IκB kináza - IκB kinase

IkappaB kináza
Identifikátory
EC číslo2.7.11.10
Číslo CAS159606-08-3
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

The IκB kináza (IKK) je enzym komplex, který se podílí na šíření buněčné odpovědi na zánět.[1]

IκB kinázový enzymový komplex je součástí upstream NF-kB signální transdukce kaskáda. The IκBα (inhibitor nukleárního faktoru kappa B) protein inaktivuje NF-kB transkripční faktor maskováním jaderné lokalizační signály (NLS) NF-kB proteinů a udržovat je v cytoplazmě v neaktivním stavu.[2][3][4] Konkrétně IKK fosforyláty inhibiční IκBα protein.[5] Tato fosforylace vede k disociaci IκBα od NF-κB. NF-kB, který je nyní volný, migruje do jádra a aktivuje expresi alespoň 150 genů; některé z nich jsou antiapoptotické.

Katalyzovaná reakce

v enzymologie, IκB kináza (ES 2.7.11.10 ) je enzym že katalyzuje the chemická reakce:

ATP + IκB protein ADP + IκB fosfoprotein

Tedy dva substráty tohoto enzymu jsou ATP a IκB protein, zatímco jeho dva produkty jsou ADP a IκB fosfoprotein.

Tento enzym patří do rodiny transferázy, konkrétně ty, které přenášejí fosfátovou skupinu na postranní řetězec kyslík atom serin nebo threonin zbytky v bílkoviny (protein-serin / threonin kinázy ). The systematické jméno z této třídy enzymů je ATP: [protein IκB] fosfotransferáza.

Struktura

Komplex IκB kinázy se skládá ze tří podjednotek, z nichž každá je kódována samostatným genem:

Α- a β-podjednotky jsou společně katalyticky aktivní, zatímco y-podjednotka plní regulační funkci.

IKK-α a IKK-β kináza podjednotky mají homologní strukturu a jsou složeny z kinázové domény leucinový zip a spirála-smyčka-spirála dimerizační domény a karboxyterminální doména vázající NEMO (NBD).[6] Mutační studie odhalily identitu aminokyselinové sekvence NBD jako leucin-aspartát-tryptofan-serin-tryptofan-leucin, kódované zbytky 737-742 a 738-743 IKK-a, respektive IKK-p.[7] Regulační podjednotka IKK-y neboli NEMO se skládá ze dvou svinutá cívka domény, doména dimerizace zipu leucinů a zinkový prst -vázací doména.[6] Specificky se NH2-konec NEMO váže na NBD sekvence na IKK-a a IKK-p, takže zbytek NEMO je přístupný pro interakci s regulačními proteiny.[7]

konzervovaná všudypřítomná kináza helix-loop-helix
Identifikátory
SymbolCHUK
Alt. symbolyIKK-alfa, IKK1, TCF16
Gen NCBI1147
HGNC1974
OMIM600664
RefSeqNM_001278
UniProtO15111
Další údaje
EC číslo2.7.11.10
MístoChr. 10 q24-q25
inhibitor zesilovače genu pro polypeptid světla kappa v B-buňkách, kináza beta
Identifikátory
SymbolIKBKB
Alt. symbolyIKK-beta, IKK2
Gen NCBI3551
HGNC5960
OMIM603258
RefSeqNM_001556
UniProtO14920
Další údaje
EC číslo2.7.11.10
MístoChr. 8 p11.2
inhibitor zesilovače genu pro polypeptid lehkého polypeptidu kappa v B-buňkách, kináza gama
Identifikátory
SymbolIKBKG
Alt. symbolyIKK-gamma, NEMO, IP2, IP1
Gen NCBI8517
HGNC5961
OMIM300248
RefSeqNM_003639
UniProtQ9Y6K9
Další údaje
MístoChr. X q28

Funkce

Aktivita IκB kinázy je nezbytná pro aktivaci členů rodiny transkripčních faktorů nukleárního faktoru kB (NF-kB), které hrají zásadní roli v imunoregulaci lymfocytů.[6][8] Aktivace kanonické nebo klasické dráhy NF-kB začíná v reakci na stimulaci různými prozánětlivými podněty, včetně lipopolysacharid (LPS) exprimovaný na povrchu patogenů nebo uvolňování prozánětlivých látek cytokiny jako faktor nekrózy nádorů (TNF) nebo interleukin-1 (IL-1). Po stimulaci imunitních buněk vede signální transdukční kaskáda k aktivaci komplexu IKK, což je událost charakterizovaná vazbou NEMO na homologní kinázové podjednotky IKK-a a IKK-p. Komplex IKK fosforyluje serin zbytky (S32 a S36) v aminoterminální doméně inhibitoru NF-kB (IκBα) po aktivaci, což následně vede k jeho ubikvitinace a následná degradace proteazom.[5] Degradace IκBα uvolňuje prototypový dimer p50-p65 pro translokaci do jádra, kde se váže na místa κB a řídí transkripční aktivitu závislou na NF-kB.[8] Cílové geny NF-kB lze odlišit podle jejich různých funkčních rolí v imunoregulaci lymfocytů a zahrnují pozitivní regulátory buněčného cyklu, antiapoptotické faktory a faktory přežití a prozánětlivé geny. Souhrnně aktivace těchto imunoregulačních faktorů podporuje proliferaci, diferenciaci, růst a přežití lymfocytů.[9]

Nařízení

Aktivace komplexu IKK závisí na fosforylaci serinových zbytků v kinázové doméně IKK-β, ačkoli fosforylace IKK-a probíhá současně v endogenních systémech. Nábor IKK kináz regulačními doménami NEMO vede k fosforylaci dvou serinových zbytků v aktivační smyčka IKK-β, pohyb aktivační smyčky od katalytické kapsy, což umožňuje přístup k peptidovým substrátům ATP a IκBα. Komplex IKK je dále schopen podstoupit trans-autofosforylaci, kde aktivovaná podjednotka IKK-p kinázy fosforyluje svou sousední podjednotku IKK-a, stejně jako další neaktivní komplexy IKK, což vede k vysoké úrovni aktivity IκB kinázy. Po IKK zprostředkované fosforylaci IκBα a následném snížení nadbytku IκB procházejí aktivované podjednotky kinázy IKK rozsáhlými karboxyterminály autofosforylace, dosažení stavu nízké aktivity, který je dále náchylný k úplné deaktivaci do fosfatázy jakmile se zánětlivá signalizace proti proudu sníží.[5]

Deregulace a nemoci

Ačkoli je funkčně adaptivní v reakci na zánětlivé podněty, byla v různých chorobných stavech využívána deregulace signalizace NF-kB.[5][6][7][8][9][10] Byla pozorována zvýšená aktivita NF-kB v důsledku konstitutivní IKK zprostředkované fosforylace IκBα. ateroskleróza, astma, revmatoidní artritida, zánětlivá onemocnění střev, a roztroušená skleróza.[8][10] Konstitutivní aktivita NF-kB konkrétně podporuje kontinuální zánětlivou signalizaci na molekulární úrovni, která se fenotypicky převádí na chronický zánět. Schopnost NF-kB současně potlačovat apoptózu a podporovat kontinuální růst a proliferaci lymfocytů vysvětluje její intimní souvislost s mnoha typy rakoviny.[8][9]

Klinický význam

Tento enzym se účastní 15 drah souvisejících s metabolismus: Signalizace MapK, apoptóza, Signalizace receptoru podobného mýtnému, Receptor T-buněk signalizace, Receptor B-buněk signalizace, inzulínová signalizace, adipokin signalizace, Diabetes mellitus 2. typu, signalizace epiteliálních buněk v helicobacter pylori, rakovina slinivky, rakovina prostaty, chronická myeloidní leukémie, Akutní myeloidní leukémie, a malobuněčný karcinom plic.

Inhibice IκB kinázy (IKK) a IKK souvisejících kináz, IKBKE (IKKε) a Kináza vázající TANK 1 (TBK1), byla zkoumána jako terapeutická možnost pro léčbu zánětlivých onemocnění a rakoviny.[11] Inhibitor IKK-β SAR113945 s malou molekulou vyvinutý společností Sanofi-Aventis byl hodnocen u pacientů s osteoartritidou kolene.[11][12]

Reference

  1. ^ Häcker H, Karin M (říjen 2006). "Regulace a funkce IKK a kináz souvisejících s IKK". Sci. STKE. 2006 (357): re13. doi:10.1126 / stke.3572006re13. PMID  17047224. S2CID  19617181.
  2. ^ Jacobs MD, Harrison SC (1998). "Struktura komplexu IkappaBalpha / NF-kappaB". Buňka. 95 (6): 749–58. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81698-0. PMID  9865693. S2CID  7003353.
  3. ^ Régnier CH, Song HY, Gao X, Goeddel DV, Cao Z, Rothe M (1997). "Identifikace a charakterizace kinázy IkappaB". Buňka. 90 (2): 373–83. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80344-X. PMID  9244310. S2CID  16217708.
  4. ^ Mercurio F, Zhu H, Murray BW, Shevchenko A, Bennett BL, Li J, Young DB, Barbosa M, Mann M, Manning A, Rao A (1997). „IKK-1 a IKK-2: cytokiny aktivované IkappaB kinázy nezbytné pro aktivaci NF-kappaB“. Věda. 278 (5339): 860–6. doi:10.1126 / science.278.5339.860. PMID  9346484.
  5. ^ A b C d Karin M (1999). „Jak se aktivuje NF-kappaB: role komplexu IkappaB kinázy (IKK)“. Onkogen. 18 (49): 6867–74. doi:10.1038 / sj.onc.1203219. PMID  10602462.
  6. ^ A b C d Ghosh S, Hayden M (listopad 2008). "Nové regulátory NF-κB při zánětu". Nat. Rev. Immunol. 8 (11): 837–48. doi:10.1038 / nri2423. PMID  18927578. S2CID  31421212.
  7. ^ A b C May MJ, D'acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (září 2000). „Selektivní inhibice aktivace NF-kB peptidem, který blokuje interakci NEMO s komplexem kinázy IκB“. Věda. 289 (5484): 1550–54. doi:10.1126 / science.289.5484.1550. PMID  10968790.
  8. ^ A b C d E Strickland I, Ghosh S (listopad 2006). „Použití buněčně propustných NBD peptidů k ​​potlačení zánětu“. Ann Rheum Dis. 65 (Suppl 3): iii75 – iii82. doi:10.1136 / ard.2006.058438. PMC  1798375. PMID  17038479.
  9. ^ A b C Jost PJ, Ruland J (duben 2007). „Aberantní NF-kB signalizace v lymfomu: mechanismy, důsledky a terapeutické důsledky“. Krev. 109 (7): 2700–7. doi:10.1182 / krev-2006-07-025809. PMID  17119127.
  10. ^ A b Tak PP, Firestein GS (leden 2001). „NF-κB: klíčová role při zánětlivých onemocněních“. J. Clin. Investovat. 107 (1): 7–11. doi:10.1172 / JCI11830. PMC  198552. PMID  11134171.
  11. ^ A b Llona-Minguez S, Baiget J, Mackay SP (2013). "Inhibitory IκB kinázy (IKK) a kinázy související s IKK s malými molekulami". Pharm. Pat. Anální. 2 (4): 481–498. doi:10,4155 / ppa.13.31. PMID  24237125.
  12. ^ „Publikované klinické studie SAR113945“.

Další čtení

  • Zandi E, Rothwarf DM, Delhase M, Hayakawa M, Karin M (1997). „IkappaB kinázový komplex (IKK) obsahuje dvě kinázové podjednotky, IKKalpha a IKKbeta, nezbytné pro fosforylaci IkappaB a aktivaci NF-kappaB.“ Buňka. 91 (2): 243–52. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80406-7. PMID  9346241. S2CID  6399108.
  • Viatour P, Merville MP, Bours V, Chariot A (2005). „Fosforylace NF-kappaB a IkappaB proteinů: důsledky pro rakovinu a zánět“. Trends Biochem. Sci. 30 (1): 43–52. doi:10.1016 / j.tibs.2004.11.009. PMID  15653325.

externí odkazy