Receptor T-buněk - T-cell receptor

Řetězec CD3 zeta a řada FCER1G
TCRComplex.png
The Komplex receptorů T-buněk s řetězci TCR-α a TCR-β, CD3 a ζ-řetězec (CD247 ) doplňkové molekuly.
Identifikátory
SymbolTCR_zetazeta
PfamPF11628
InterProIPR021663
OPM nadčeleď166
OPM protein2hac
Membranome26
Prezentace antigenu stimuluje T buňky, aby se staly buď „cytotoxickými“ buňkami CD8 + nebo „pomocnými“ buňkami CD4 +.
Lokalita alfa receptoru T-buněk
Identifikátory
SymbolTRA
Alt. symbolyTCRA, TRA @
Gen NCBI6955
HGNC12027
OMIM186880
Další údaje
MístoChr. 14 q11.2
Lokalita beta receptoru T-buněk
Identifikátory
SymbolTRB
Alt. symbolyTCRB, TRB @
Gen NCBI6957
HGNC12155
OMIM186930
Další údaje
MístoChr. 7 q34
Lokalita delta receptoru T-buněk
Identifikátory
SymbolTRD
Alt. symbolyTCRD, TRD @, TCRDV1
Gen NCBI6964
HGNC12252
Další údaje
MístoChr. 14 q11.2
Gama lokus receptoru T-buněk
Identifikátory
SymbolTRG
Alt. symbolyTCRG, TRG @
Gen NCBI6965
HGNC12271
Další údaje
MístoChr. 7 p14

The Receptor T-buněk (TCR) je proteinový komplex nalezeno na povrchu T buňky nebo T lymfocyty,[1] který je zodpovědný za rozpoznávání fragmentů antigen jako peptidy navázané na hlavní komplex histokompatibility (MHC) molekuly. Vazba mezi TCR a peptidy antigenu je relativně nízká afinita a je degenerovat: to znamená, že mnoho TCR rozpoznává stejný peptid antigenu a mnoho antigenních peptidů rozpoznává stejný TCR.[2]

TCR se skládá ze dvou různých proteinových řetězců (to znamená, že je hetero dimer ). U lidí se v 95% T buněk TCR skládá z alfa (α) řetězce a beta (β) řetězce (kódovaného TRA a TRB, v uvedeném pořadí), zatímco v 5% T buněk TCR sestává z gama a delta (γ / δ) řetězce (kódované pomocí TRG a TRD ). Tento poměr se mění během ontogeneze a v nemocných státech (např leukémie ). Rovněž se liší mezi druhy. Ortology ze 4. loci byly zmapovány u různých druhů.[3][4] Každý lokus může produkovat různé polypeptidy s konstantními a variabilními oblastmi.[3]

Když se TCR stýká s antigenním peptidem a MHC (peptid / MHC), T lymfocyt se aktivuje prostřednictvím signální transdukce, tj. řada biochemických událostí zprostředkovaných přidruženými enzymy, koreceptory, specializovanými molekulami adaptéru a aktivovanými nebo uvolněnými transkripční faktory. Na základě počátečního mechanismu spouštění receptorů patří TCR do rodiny Nekatalytické tyrosin-fosforylované receptory (NTR).[5]

Dějiny

V roce 1982 laureát Nobelovy ceny James P. Allison poprvé objevil receptor T-buněk.[6] Pak, Tak Wah Mak[7] a Mark M. Davis[8] identifikovali cDNA klony kódující lidský a myší TCR v roce 1984. Tyto nálezy umožnily odhalit entitu a strukturu nepolapitelného TCR, známého dříve jako „svatý grál imunologie“. To vědcům z celého světa umožnilo provádět studie na TCR, což vedlo k důležitým studiím v oblastech VOZÍK, imunoterapie proti rakovině a inhibice kontrolního bodu.

Strukturální charakteristiky

TCR je disulfidem vázaný membránou ukotvený heterodimerní protein, který se obvykle skládá z vysoce variabilních řetězců alfa (α) a beta (β) exprimovaných jako součást komplexu s invariantem CD3 řetězové molekuly. T buňky exprimující tento receptor se označují jako α: β (nebo αβ) T buňky, i když menšina T buněk exprimuje alternativní receptor, tvořený proměnnými gama (γ) a delta (δ) řetězci, označovanými jako γδ T buňky.[9]

Každý řetězec se skládá ze dvou extracelulárních domén: variabilní (V) oblast a konstantní (C) oblast, obě Imunoglobulinová nadčeleď (IgSF) doména tvořící antiparalelní β-listy. Konstantní oblast je proximálně k buněčné membráně, následovaná transmembránovou oblastí a krátkým cytoplazmatickým ocasem, zatímco variabilní oblast se váže na komplex peptid / MHC.

Variabilní doména jak TCR α-řetězce, tak β-řetězce má každý tři hypervariabilní nebo regiony určující doplňkovost (CDR). Existuje také další oblast hypervariability na β-řetězci (HV4), která normálně nepřichází do styku s antigenem, a proto se nepovažuje za CDR.

Zbytky v těchto variabilních doménách jsou umístěny ve dvou oblastech TCR, na rozhraní α- a β-řetězců a v β-řetězci rámcový region předpokládá se, že je v blízkosti komplexu přenosu signálu CD3.[10] CDR3 je hlavní CDR odpovědný za rozpoznávání zpracovaný antigen, i když se také ukázalo, že CDR1 alfa řetězce interaguje s N-terminál část antigenního peptidu, zatímco CDR1 p-řetězce interaguje s C-terminál část peptidu.

Předpokládá se, že CDR2 rozpoznává MHC. Předpokládá se, že CDR4 p-řetězce se nepodílí na rozpoznávání antigenu, ale bylo prokázáno, že s ním interaguje superantigeny.

Konstantní doména TCR se skládá z krátkých spojovacích sekvencí, ve kterých cysteinový zbytek tvoří disulfidové vazby, které tvoří spojení mezi dvěma řetězci.

TCR je členem nadrodina imunoglobulinů, velká skupina proteinů zapojených do vazby, rozpoznávání a adheze; rodina je pojmenována po protilátky (nazývané také imunoglobuliny). TCR je podobná polovině protilátky sestávající z jediného těžkého a jediného lehkého řetězce, kromě toho, že těžký řetězec je bez své krystalizovatelné frakce (Fc). Dvě podjednotky TCR jsou zkroucené dohromady. Zatímco protilátka využívá svou Fc oblast k vazbě na Fc receptory na leukocytech, TCR je již ukotven na buněčnou membránu. Není však schopen zprostředkovat samotnou signální transdukci kvůli svému krátkému cytoplazmatickému ocasu, takže TCR stále vyžaduje CD3 a zeta k provedení signální transdukce na svém místě, stejně jako protilátky vyžadují navázání na FcR k zahájení signální transdukce. Tímto způsobem je interakce MHC-TCR-CD3 pro T buňky funkčně podobná interakci antigen (Ag) -imunoglobulin (Ig) -FcR pro myeloidní leukocyty a interakce Ag-Ig-CD79 pro B buňky.

Generování rozmanitosti TCR

Generování rozmanitosti TCR je podobné generaci pro protilátky a Receptory antigenu B-buněk. Vzniká hlavně z genetická rekombinace segmentů kódovaných DNA v jednotlivých somatických T buňkách somatická rekombinace V (D) J použitím RAG1 a RAG2 rekombinázy. Na rozdíl od imunoglobuliny geny TCR však nepodstupují somatickou hypermutaci a T buňky neexprimují aktivací vyvolaná cytidindeamináza (POMOC). Proces rekombinace, který vytváří rozmanitost BCR (protilátky ) a TCR je jedinečný pro lymfocyty (T a B buňky) během raných fází jejich vývoje v primárních lymfoidních orgánech (brzlík pro T buňky, kostní dřeň pro B buňky).

Každý rekombinovaný TCR je jedinečný antigen specificita určená strukturou místo vázající antigen tvořené α a β řetězci v případě αβ T buněk nebo γ a δ řetězci v případě γδ T buněk.[11]

  • TCR alfa řetězec generuje VJ rekombinace, zatímco řetězec beta je generován VDJ rekombinací (obě zahrnují náhodné spojení genových segmentů pro generování kompletního TCR řetězce).
  • Podobně generace TCR gama řetězec zahrnuje VJ rekombinaci, zatímco generování TCR delta řetěz dochází rekombinací VDJ.

Průsečík těchto specifických oblastí (V a J pro alfa nebo gama řetězec; V, D a J pro beta nebo delta řetězec) odpovídá oblasti CDR3, která je důležitá pro rozpoznávání peptidem / MHC (viz výše).

Jedná se o jedinečnou kombinaci segmentů v této oblasti spolu s palindromický a náhodné přidání nukleotidů (respektive označované jako „P-“ a „N-“), což odpovídá ještě větší rozmanitosti specificity receptoru T-buněk pro zpracované antigenní peptidy.

Později během vývoje, individuální Smyčky CDR TCR lze znovu upravit na periferii mimo brzlík reaktivací rekombináz pomocí procesu označovaného Revize TCR (editace) a změnit jeho antigenní specificitu.

Komplex TCR

V plazmatické membráně se řetězce receptoru TCR α a β spojují se šesti dalšími adaptačními proteiny za vzniku oktamerního komplexu. Komplex obsahuje jak α, tak β řetězce, tvořící vazebné místo pro ligand, a signalizační moduly CD3 5, CD3y, CD3ε a CD3ζ ve stechiometrii TCR α β - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ. Nabité zbytky v transmembránové doméně každé podjednotky vytvářejí polární interakce umožňující správné a stabilní sestavení komplexu.[12] The cytoplazmatický konec TCR je extrémně krátký, proto proteiny adaptéru CD3 obsahují signální motivy potřebné pro šíření signálu ze spuštěného TCR do buňky. Signálními motivy zapojenými do signalizace TCR jsou tyrosinové zbytky v cytoplazmatickém konci těchto proteinů adaptéru, které mohou být fosforylovány v případě vazby TCR-pMHC. Tyrosinové zbytky spočívají ve specifické aminokyselinové sekvenci signatury Yxx (L / I) x6-8Yxx (L / I), kde Y, L, I označují tyrosinové, leucinové a isoleucinové zbytky, x označuje jakékoli aminokyseliny, dolní index 6-8 označuje sekvenci o délce 6 až 8 aminokyselin. Tento motiv je velmi běžný u aktivátorových receptorů nekatalytický tyrosin-fosforylovaný receptor (NTR) rodina a je označována jako imunoreceptorový aktivační motiv na bázi tyrosinu (ITAM).[5] Každá CD3δ, CD3γ a CD3ε obsahuje jeden ITAM, zatímco CD3ζ obsahuje tři ITAM. Celkově komplex TCR obsahuje 10 ITAM.[12] Fosforylované ITAM fungují jako vazebné místo pro SH2 domény dodatečně přijímaných proteinů.

Antigenová diskriminace

Receptor T-buněk komplexovaný s MHC I a II

Každá T ​​buňka exprimuje klonální TCR, které rozpoznávají specifický peptid nanesený na a MHC molekula (pMHC), buď na MHC třídy II na povrchu buňky prezentující antigen nebo MHC třída I na jakýkoli jiný typ buňky.[13] Jedinečnou vlastností T buněk je jejich schopnost rozlišovat mezi peptidy odvozenými od zdravých endogenních buněk a peptidy z cizích nebo abnormálních (např. Infikovaných nebo rakovinných) buněk v těle.[14] Buňky prezentující antigen nerozlišují mezi vlastními a cizími peptidy a typicky exprimují velký počet pMHC odvozených od sebe na svém buněčném povrchu a pouze několik kopií jakéhokoli cizího pMHC. Ukázalo se například, že buňky infikované HIV mají pouze 8–46 HIV specifických pMHC vedle 100 000 celkového pMHC na buňku.[15][16]

Protože T buňky procházejí pozitivní selekcí v brzlíku, existuje nezanedbatelná afinita mezi vlastním pMHC a TCR, nicméně signalizace receptoru T-buněk by neměla být aktivována vlastním pMHC tak, aby T buňky ignorovaly endogenní, zdravé buňky. Pokud však tyto stejné buňky obsahují i ​​nepatrná množství pMHC pocházejících z patogenu, musí se T buňky aktivovat a zahájit imunitní odpovědi. Schopnost T buněk ignorovat zdravé buňky, ale reagovat, když tyto stejné buňky exprimují malý počet cizích pMHC, je známá jako diskriminace antigenu.[17][18]

K tomu mají T buňky velmi vysoký stupeň specificity antigenu, a to navzdory skutečnosti, že afinita k ligandu peptid / MHC je ve srovnání s jinými typy receptorů poměrně nízká.[19] Afinita, daná jako disociační konstanta (K.d), mezi TCR a pMHC byla stanovena pomocí povrchová plazmonová rezonance (SPR) v rozmezí 1-100 μM, s rychlostí asociace (kna) 1000 - 10 000 M−1 s−1 a rychlost disociace (kvypnuto) 0,01 - 0,1 s−1.[20] Ve srovnání mají cytokiny afinitu KD = 10 - 600 pM k jejich receptoru.[21] Ukázalo se, že dokonce i jediná změna aminokyseliny v předkládaném peptidu, která ovlivňuje afinitu pMHC k TCR, snižuje odpověď T buněk a nelze ji kompenzovat vyšší koncentrací pMHC.[22] Byla pozorována negativní korelace mezi rychlostí disociace komplexu pMHC-TCR a silou reakce T buněk.[23] To znamená, že pMHC, které se vážou na TCR po delší dobu, iniciují silnější aktivaci T buňky. Kromě toho jsou T buňky velmi citlivé. Interakce s jediným pMHC stačí ke spuštění aktivace.[24] Rovněž rozhodnutí, zda je reakce T buněk na antigen provedena rychle. T buňky rychle skenují pMHC na buňce prezentující antigen, aby zvýšily změnu hledání konkrétního pMHC. V průměru se T buňky setkávají s 20 APC za hodinu.[25]

Byly navrženy různé modely molekulárních mechanismů, které jsou základem tohoto vysoce specifického a vysoce citlivého procesu diskriminace antigenu. Pracovní model jednoduše naznačuje, že reakce TCR je úměrná počtu pMHC vázaných na receptor. Vzhledem k tomuto modelu lze kratší životnost peptidu kompenzovat vyšší koncentrací, takže maximální odezva T buněk zůstává stejná. To však nelze vidět v experimentech a model byl široce odmítnut.[23]Nejpřijatelnějším názorem je, že TCR se zabývá kinetickou korekturou. The kinetická korektura model navrhuje, aby signál nebyl produkován přímo po vazbě, ale řada mezikroků zajišťuje časové zpoždění mezi vazbou a výstupem signálu. Takovými přechodnými kroky „korektury“ může být několikanásobná fosforylace tyrosinu. Tyto kroky vyžadují energii, a proto k nim nedochází spontánně, pouze když je receptor navázán na svůj ligand. Tímto způsobem mohou iniciovat signál pouze ligandy s vysokou afinitou, které se vážou na TCR po dostatečně dlouhou dobu. Všechny mezikroky jsou reverzibilní, takže po disociaci ligandu se receptor vrátí do původního nefosforylovaného stavu, než se nový ligand váže.[26]Tento model předpovídá, že maximální odpověď T buněk klesá pro pMHC s kratší životností. Experimenty tento model potvrdily.[23]Základní model kinetické korektury má však kompromis mezi citlivostí a specificitou. Zvýšení počtu kroků korektury zvyšuje specificitu, ale snižuje citlivost receptoru. Model proto nestačí k vysvětlení vysoké citlivosti a specificity pozorovaných TCR. (Altan Bonnet2005) Bylo navrženo několik modelů, které rozšiřují model kinetické korektury, ale důkazy pro tyto modely jsou stále kontroverzní.[14][27][28]

Citlivost na antigen je vyšší u T-buněk se zkušenostmi s antigenem než u naivních T-buněk. Naivní T buňky procházejí procesem zrání funkční avidity bez změny afinity. Je založen na skutečnosti, že efektorové a paměťové (s antigenem zkušené) T buňky jsou méně závislé na kostimulačních signálech a vyšší koncentraci antigenu než naivní T buňky.[29]

Signalizační cesta

Základní funkcí komplexu TCR je identifikovat specifický vázaný antigen odvozený od potenciálně škodlivého patogenu a vyvolat zřetelnou a kritickou odpověď. Současně musí ignorovat jakýkoli vlastní antigen a tolerovat neškodné antigeny, jako jsou potravinové antigeny. Mechanismus signální transdukce, kterým T buňka vyvolává tuto odpověď při kontaktu s jedinečným antigenem, se nazývá aktivace T-buněk. Po navázání na pMHC iniciuje TCR signální kaskádu zahrnující aktivaci transkripčního faktoru a cytoskeletální remodelaci vedoucí k aktivaci T buněk. Aktivní T buňky vylučují cytokiny, podléhají rychlé proliferaci, mají cytotoxickou aktivitu a diferencují se na efektorové a paměťové buňky. Když je spuštěn TCR, T buňky vytvoří imunologickou synapsi, která jim umožní zůstat v kontaktu s buňkou prezentující antigen po dobu několika hodin.[30]Na populační úrovni závisí aktivace T buněk na síle stimulace TCR, na křivka závislosti odpovědi na dávce ligandu k produkci cytokinů je sigmoidní. Aktivace T buněk na úrovni jedné buňky však může být charakterizována digitální odezvou podobnou odezvě, což znamená, že T buňka je plně aktivována, pokud je stimul vyšší než daná prahová hodnota, jinak T buňka zůstane v neaktivovaném stavu. Neexistuje žádný přechodný stav aktivace. Robustní křivka závislosti odpovědi na dávce sigmoidu na úrovni populace vyplývá z jednotlivých T buněk, které mají mírně odlišné prahové hodnoty.[22]

T buňky potřebují tři signály, aby se plně aktivovaly. Signál 1 poskytuje receptor T-buněk, když rozpoznává specifický antigen na molekule MHC. Signál 2 pochází z kostimulační receptory jako CD28, prezentované na povrchu jiných imunitních buněk. Vyjadřuje se pouze v případě, že vrozený imunitní systém detekoval infekci, jedná se o „signál indikující nebezpečí“. Tento dvousignální systém zajišťuje, že T buňky reagují pouze na škodlivé patogeny, a nikoli na vlastní antigeny. Další třetí signál poskytuje cytokiny, které regulují diferenciaci T buněk na různé podskupiny efektorových T buněk.[30]Do složitého biochemického procesu (tzv transmembránová signalizace ) kterým dochází k aktivaci T-buněk. Níže je podrobně popsána signalizační kaskáda.

Aktivace receptoru

Počáteční spuštění sleduje mechanismus společný pro všechny Rodina NTR receptorů členů. Jakmile se TCR váže na specifický pMHC, tyrosinové zbytky [aktivačního motivu na bázi tyrosinu [Immunoreceptor] (ITAM) v jeho CD3 adaptorové proteiny jsou fosforylované. Zbytky slouží jako dokovací místa pro následné signální molekuly, které mohou šířit signál.[31][32]Fosforylaci ITAM zprostředkovává Scr kináza Lck. Lck je ukotven k plazmatické membráně spojením s ko-receptor CD4 nebo CD8, v závislosti na podtypu T buněk. CD4 je exprimován na pomocné T buňky a regulační T buňky, a je specifický pro MHC třídy II. CD8, na druhé straně, specifické pro MHC třída I, je vyjádřen dne cytotoxické T buňky Vazba koreceptoru na MHC přivádí Lck do těsné blízkosti CD3 ITAM. Ukázalo se, že 40% Lck je aktivních ještě předtím, než se TCR váže na pMHC, a proto má schopnost neustále fosforylovat TCR.[33] Tonic TCR signalizace je vyloučena přítomností fosfatáza CD45 který odstraňuje fosforylaci z tyrosinových zbytků a inhibuje iniciaci signálu. Po navázání je rovnováha aktivity kinázy s aktivitou fosfatázy narušena, což vede k přebytku fosforylace a zahájení signálu. O tom, jak je takového rušení dosaženo vazbou TCR, se stále debatuje. Mechanismy zahrnující konformační změnu TCR, agregaci TCR a kinetická segregace byly navrženy.[31]Tyrosinkináza Fyn může být zapojen do fosforylace ITAM, ale není to nezbytné pro signalizaci TCR.[34][35]

Proximální TCR signalizace

Fosforylované ITAM v cytoplazmatických koncích CD3 přijímají protein tyrosinkinázu Zap70 které se mohou vázat na fosforylované tyrosinové zbytky s jeho SH2 doména. Tím se Zap70 dostává do těsné blízkosti Lck, což vede k jeho fosforylaci a aktivaci Lck.[36] Lck fosforyluje řadu různých proteinů v dráze TCR.[37]Po aktivaci je Zap70 schopen fosforylovat více tyrosinových zbytků transmembránového proteinu LAT. LAT je a protein lešení spojené s membránou. Samotný nemá žádnou katalytickou aktivitu, ale poskytuje vazebná místa pro signální molekuly prostřednictvím fosforylovaných tyrosinových zbytků. LAT se asociuje s jiným proteinem lešení SLP-76 přes Grap2 adaptorový protein, který poskytuje další vazebná místa. Společně LAT a Slp-76 poskytují platformu pro nábor mnoha navazujících signálních molekul. Přivedením těchto signálních molekul do těsné blízkosti je pak mohou aktivovat kinázy Lck, Zap70 a další. Komplex LAT / Slp76 proto působí jako vysoce kooperativní signalosom.[36]

Molekuly, které vážou komplex LAT / Slp76, zahrnují: Fosfolipáza C. γ1 (PLCγ1), SOS přes a Grb2 adaptér, Itk, Vav, Nck1 a Fyb.[36]

Transdukce signálu do jádra

PLCγ je velmi důležitý enzym v cestě, jak se generuje druhý posel molekuly. Je aktivován tyrosinkinázou Itk, která je navázána na buněčnou membránu vazbou na Fosfatidylinositol (3,4,5) -trifosfát (PIP3). PIP3 se vyrábí působením Fosfoinositid 3-kináza (PI-3K), který fosforyluje Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát (PIP2) k výrobě PIP3. Není známo, že PI-3K je aktivován samotným receptorem T buněk, ale existují důkazy, že CD28, kostimulační receptor poskytující druhý signál, je schopen aktivovat PI-3K. Interakce mezi PLCγ, Itk a PI-3K by mohla být bodem v dráze, kde jsou integrovány první a druhý signál. Pouze pokud jsou přítomny oba signály, je aktivována PLCγ.[30]Jakmile je PLCγ aktivován fosforylací, hydrolyzuje PIP2 na dva sekundární posel molekuly, jmenovitě vázané na membránu diacyl glycerol (DAG) a rozpustný inositol 1,4,5-trisfosfát (IP3).[38]

Tyto druhé messengerové molekuly zesilují signál TCR a distribuují předchozí lokalizovanou aktivaci do celé buňky a aktivují proteinové kaskády, které nakonec vedou k aktivaci transkripční faktory. Transkripční faktory zapojené do signální dráhy T buněk jsou NFAT, NF-kB a AP1, a heterodimer bílkovin Fos a Červen. K aktivaci transkripce jsou potřeba všechny tři transkripční faktory interleukin-2 Gen (IL2).[30]

NFAT

NFAT aktivace závisí na signalizace vápníku. IP3 produkovaný PLC-γ již není vázán na membránu a v buňce rychle difunduje. Vazba IP3 na receptory kalciového kanálu na endoplazmatické retikulum (ER) indukuje uvolňování vápníku (Ca2+) do cytosolu. Výsledný nízký Ca2+ koncentrace v ER způsobuje STIM1 shlukování na ER membráně, což zase vede k aktivaci buněčné membrány CRAC kanály, které umožňují dalšímu vápníku proudit do cytosolu z extracelulárního prostoru. Proto hladiny Ca2+ jsou silně zvýšeny v T buňce. Tento cytosolický vápník se váže klimodulin vyvolání konformační změny proteinu tak, že se pak může vázat a aktivovat kalcineurin. Kalcineurin zase defosforyluje NFAT. V deaktivovaném stavu nemůže NFAT vstoupit do jádro jako jeho sekvence nukleární lokalizace (NLS) nemohou být jadernými transportéry rozpoznány kvůli fosforylaci GSK-3. Při defosforylaci kalcineurinem je možná translokace NFAT do jádra.[30]Navíc existují důkazy, že PI-3K prostřednictvím signálních molekul rekrutuje protein kinázu AKT na buněčnou membránu. AKT je schopen deaktivovat GSK3 a tím inhibovat fosforylaci NFAT, což by mohlo přispět k aktivaci NFAT.[36]

NF-kB

NF-kB aktivace je zahájena DAG, druhým produktem hydrolyzace PLCγ vázaného na membránu PIP2. DAG se váže a rekrutuje Protein kináza C. θ (PKCθ) na membránu, kde může aktivovat membránově vázaný protein lešení CARMA1. CARMA1 poté prochází konformační změnou, která mu umožňuje oligomerizaci a vazbu proteinů adaptéru BCL10, CARD doména a MALT1. Tento multisubunitový komplex váže Ubikvitin ligáza TRAF6. Ubikvitinace TRAF6 slouží jako lešení pro nábor NEMO, IκB kináza (IKK) a TAK1.[30] TAK 1 fosforyluje IKK, což zase fosforyluje inhibitor NF-kB I-κB, což vede k ubikvitinaci a následné degradaci I-κB. I-κB blokuje NLS NF-κB, čímž brání jeho translokaci do jádra. Jakmile je I-kB degradován, nemůže se vázat na NF-kB a NLS NF-kB se stane dostupným pro jadernou translokaci.[30]

AP1

Aktivace AP1 zahrnuje tři Signální dráhy MAPK. Tyto dráhy používají k přenosu signálu fosforylační kaskádu tří po sobě následujících působících proteinových kináz. Tři dráhy MAPK v T buňkách zahrnují kinázy různých specificit patřících ke každé z MAP3K, MAP2K, MAPK rodiny. Počáteční aktivaci provádí GTPáza Ras nebo Rac které fosforylují MAP3K.[30]Kaskáda zahrnující enzymy Raf, MEK1, ERK vede k fosforylaci Jun, konformační změna umožňuje Jun vázat se na Fos a tím vznik AP-1. AP-1 pak působí jako transkripční faktor. Raf je aktivován prostřednictvím druhého posla DAG, SOS a Ras. DAG rekrutuje mimo jiné proteiny protein uvolňující guanyl nukleotid uvolňující RAS (RasGRP ), a guaninový nukleotidový výměnný faktor (GEF), na membránu. RasGRP aktivuje malý GTPase Ras výměnou Guanosin difosfát (GDP) vázán na Ras proti Guanosin trifosfát (GTP). Ras může být také aktivován guaninovým nukleotidovým výměnným faktorem SOS, který se váže na LAT signalosom. Ras poté zahájí kaskádu MAPK.[36]Druhá MAPK kaskáda s MEKK1, JNKK, JNK indukuje proteinovou expresi června. Další kaskáda, zahrnující také MEKK1 jako MAPK3, ale poté aktivující MKK3 /6 a str indukuje transkripci Fos. Aktivace MEKK1, navíc k aktivaci Ras, zahrnuje Slp-76 rekrutování GEF Vav do LAT signalosom, který pak aktivuje GTPase Rac. Rac a Ras aktivují MEKK1 a tím zahájí kaskádu MAPK.[36]

Viz také

Reference

  1. ^ Kindt TJ, Goldsby RA, Osborne BA, Kuby J (2007). Kuby imunologie. Macmillana. str. 223–. ISBN  978-1-4292-0211-4. Citováno 28. listopadu 2010.
  2. ^ Sewell AK (září 2012). „Proč musí být T buňky křížově reaktivní?“. Recenze přírody. Imunologie. 12 (9): 669–77. doi:10.1038 / nri3279. PMC  7097784. PMID  22918468.
  3. ^ A b Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF a kol. (Září 2001). "Srovnávací genomika lokusů lidských a myších T buněčných receptorů". Imunita. 15 (3): 337–49. doi:10.1016 / s1074-7613 (01) 00200-x. PMID  11567625.
  4. ^ Deakin JE, Parra ZE, Graves JA, Miller RD (2006). „Fyzické mapování lokusů receptorů T buněk (TRA @, TRB @, TRD @ a TRG @) v vačice (Monodelphis domestica)“. Cytogenetický a genomový výzkum. 112 (3–4): 342 tis. doi:10.1159/000089901. PMID  16484802.
  5. ^ A b Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (listopad 2012). "Nekatalytické tyrosin-fosforylované receptory". Imunologické recenze. 250 (1): 258–76. doi:10.1111 / imr.12008. PMID  23046135. S2CID  1549902.
  6. ^ Allison, JP; McIntyre, BW; Bloch, D (listopad 1982). "Nádorově specifický antigen myšího T-lymfomu definovaný monoklonální protilátkou". Journal of Immunology. 129 (5): 2293–300. PMID  6181166.
  7. ^ Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8. března 1984). „Klon cDNA specifický pro lidské T buňky kóduje protein, který má rozsáhlou homologii s imunoglobulinovými řetězci“. Příroda. 308 (5955): 145–9. Bibcode:1984Natur.308..145Y. doi:10.1038 / 308145a0. PMID  6336315. S2CID  4229210.
  8. ^ Hedrick SM, Cohen DI, Nielsen EA, Davis MM (8. března 1984). "Izolace cDNA klonů kódujících proteiny specifické pro T lymfocyty spojené s membránou". Příroda. 308 (5955): 149–53. Bibcode:1984Natur.308..149H. doi:10.1038 / 308149a0. PMID  6199676. S2CID  4273688.
  9. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M a kol. (2001). Imunobiologie: Imunitní systém ve zdraví a nemocech. 5. vydání. Glosář: Garland Science.
  10. ^ Kieke MC, Shusta EV, Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Kranz DM (květen 1999). "Výběr funkčních mutantů T buněčných receptorů z knihovny povrchových displejů kvasinek". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (10): 5651–6. Bibcode:1999PNAS ... 96,5651K. doi:10.1073 / pnas.96.10.5651. PMC  21915. PMID  10318939.
  11. ^ Janeway CA, Travers P, Walport M a kol. (2001). Imunobiologie: Imunitní systém ve zdraví a nemocech (5. vydání). Kapitola 4, Generace receptorů antigenu lymfocytů: Věnec věnec.CS1 maint: umístění (odkaz)
  12. ^ A b Zavolejte ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (prosinec 2002). „Organizační princip při tvorbě komplexu T-buněčný receptor-CD3“. Buňka. 111 (7): 967–79. doi:10.1016 / s0092-8674 (02) 01194-7. PMC  3420808. PMID  12507424.
  13. ^ Smith-Garvin JE, Koretzky GA, Jordan MS (2009). "Aktivace T buněk". Výroční přehled imunologie. 27: 591–619. doi:10.1146 / annurev.immunol.021908.132706. PMC  2740335. PMID  19132916.
  14. ^ A b Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (únor 2008). „Kvantitativní výzvy v porozumění diskriminaci ligandu alfabetickými T buňkami“. Molekulární imunologie. 45 (3): 619–31. doi:10.1016 / j.molimm.2007.03.028. PMC  2131735. PMID  17825415.
  15. ^ Yang H, Buisson S, Bossi G, Wallace Z, Hancock G, So C a kol. (Listopad 2016). „Eliminace latentně infikovaných buněk HIV u subjektů potlačených antiretrovirovou terapií pomocí konstruovaných imunomobilizujících T-buněčných receptorů“. Molekulární terapie. 24 (11): 1913–1925. doi:10.1038 / mt.2016.114. PMC  5154472. PMID  27401039.
  16. ^ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). „Cesty zpracování antigenu“. Výroční přehled imunologie. 31: 443–73. doi:10,1146 / annurev-imunol-032712-095910. PMC  4026165. PMID  23298205.
  17. ^ Evavold BD, Allen PM (květen 1991). "Separace produkce IL-4 od proliferace Th buněk změněným ligandem receptoru T buněk". Věda. 252 (5010): 1308–10. Bibcode:1991Sci ... 252.1308E. doi:10.1126 / science.1833816. PMID  1833816.
  18. ^ Kersh GJ, Allen PM (říjen 1996). „Strukturální základ pro rozpoznávání změněných peptidových ligandů T buňkami: jediný receptor T buněk dokáže produktivně rozpoznat velké kontinuum příbuzných ligandů“. The Journal of Experimental Medicine. 184 (4): 1259–68. doi:10.1084 / jem.184.4.1259. PMC  2192852. PMID  8879197.
  19. ^ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM (listopad 2006). „Studie vysoce afinitních TCR odhaluje dualitu v rozpoznávání antigenu T buňkami: specificita a degenerace“. Journal of Immunology. 177 (10): 6911–9. doi:10,4049 / jimmunol.177.10.6911. PMID  17082606.
  20. ^ Cole DK, Pumphrey NJ, Boulter JM, Sami M, Bell JI, Gostick E a kol. (Květen 2007). „Lidská TCR-vazebná afinita se řídí omezením MHC třídy“. Journal of Immunology. 178 (9): 5727–34. doi:10,4049 / jimmunol. 179,9,5727. PMID  17442956.
  21. ^ Whitty A, Raskin N, Olson DL, Borysenko CW, Ambrose CM, Benjamin CD, Burkly LC (říjen 1998). "Interakční afinita mezi složkami cytokinových receptorů na povrchu buněk". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (22): 13165–70. Bibcode:1998PNAS ... 9513165W. doi:10.1073 / pnas.95.22.13165. PMC  23746. PMID  9789059.
  22. ^ A b Altan-Bonnet G, Germain RN (listopad 2005). „Modelování diskriminace antigenu T buněk na základě zpětnovazební kontroly digitálních odpovědí ERK“. PLOS Biology. 3 (11): e356. doi:10.1371 / journal.pbio.0030356. PMC  1262625. PMID  16231973.
  23. ^ A b C Dushek O, Aleksic M, Wheeler RJ, Zhang H, Cordoba SP, Peng YC a kol. (Červen 2011). „Účinnost antigenu a maximální účinnost odhalují mechanismus účinné aktivace T buněk“. Vědecká signalizace. 4 (176): ra39. doi:10.1126 / scisignal.2001430. PMC  4143974. PMID  21653229.
  24. ^ Huang J, Brameshuber M, Zeng X, Xie J, Li QJ, Chien YH a kol. (Listopad 2013). „Jediný peptidový hlavní histokompatibilní komplexní ligand spouští digitální sekreci cytokinů v CD4 (+) T buňkách“. Imunita. 39 (5): 846–57. doi:10.1016 / j.immuni.2013.08.036. PMC  3846396. PMID  24120362.
  25. ^ Miller MJ, Hejazi AS, Wei SH, MD Cahalan, Parker I (leden 2004). „Skenování repertoáru T buněk je podporováno dynamickým chováním dendritických buněk a náhodnou pohyblivostí T buněk v lymfatické uzlině“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (4): 998–1003. Bibcode:2004PNAS..101..998M. doi:10.1073 / pnas.0306407101. PMC  327133. PMID  14722354.
  26. ^ McKeithan TW (květen 1995). „Kinetická korektura v transdukci signálu receptoru T-buněk“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (11): 5042–6. Bibcode:1995PNAS ... 92,5042M. doi:10.1073 / pnas.92.11.5042. PMC  41844. PMID  7761445.
  27. ^ Dushek O, van der Merwe PA (duben 2014). „Indukovaný rebinding model diskriminace antigenu“. Trendy v imunologii. 35 (4): 153–8. doi:10.1016 / j.it.2014.02.002. PMC  3989030. PMID  24636916.
  28. ^ Lever M, Maini PK, van der Merwe PA, Dushek O (září 2014). "Fenotypové modely aktivace T buněk". Recenze přírody. Imunologie. 14 (9): 619–29. doi:10.1038 / nri3728. PMID  25145757. S2CID  14274400.
  29. ^ von Essen MR, Kongsbak M, Geisler C (2012). "Mechanismy dozrávání funkční avidity v T buňkách". Klinická a vývojová imunologie. 2012: 163453. doi:10.1155/2012/163453. PMC  3351025. PMID  22611418.
  30. ^ A b C d E F G h Murphy, Kenneth M .; Weaver, Casey (22. března 2016). Janewayova imunobiologie (Deváté vydání.). ISBN  978-0815345510.
  31. ^ A b van der Merwe PA, Dushek O (2011). "Mechanismy spouštění receptorů T buněk". Recenze přírody Imunologie. 11 (1): 47–55. doi:10.1038 / nri2887. PMID  21127503. S2CID  22423010.
  32. ^ Abram CL, Lowell CA (březen 2007). "Rozšiřující se role signálních drah založených na ITAM v imunitních buňkách". Věda STKE. 2007 (377): re2. doi:10.1126 / stke.3772007re2. PMID  17356173. S2CID  44314604.
  33. ^ Nika K, Soldani C, Salek M, Paster W, Gray A, Etzensperger R a kol. (Červen 2010). „Konstitutivně aktivní Lck kináza v T buňkách řídí signální transdukci receptoru antigenu“. Imunita. 32 (6): 766–77. doi:10.1016 / j.immuni.2010.05.011. PMC  2996607. PMID  20541955.
  34. ^ Tang Q, Subudhi SK, Henriksen KJ, Long CG, Vives F, Bluestone JA (květen 2002). „Kináza rodiny Src Fyn zprostředkovává signály indukované antagonisty TCR“. Journal of Immunology. 168 (9): 4480–7. doi:10,4049 / jimmunol.168.9.4480. PMID  11970992.
  35. ^ Salmond RJ, Filby A, Qureshi I, Caserta S, Zamoyska R (březen 2009). „Proximální signalizace receptoru T-buněk prostřednictvím kináz rodiny Src, Lck a Fyn, ovlivňuje aktivaci, diferenciaci a toleranci T-buněk.“ Imunologické recenze. 228 (1): 9–22. doi:10.1111 / j.1600-065X.2008.00745.x. PMID  19290918. S2CID  46343285.
  36. ^ A b C d E F Huse M (květen 2009). "Signální síť T-buněčný receptor". Journal of Cell Science. 122 (Pt 9): 1269–73. doi:10.1242 / jcs.042762. PMID  19386893.
  37. ^ „UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN)“. Uniprot. Citováno 7. května 2020.
  38. ^ Essen LO, Perisic O, Katan M, Wu Y, Roberts MF, Williams RL (únor 1997). „Strukturní mapování katalytického mechanismu pro fosfolipázu C specifickou pro savčí fosfoinositid“. Biochemie. 36 (7): 1704–18. doi:10.1021 / bi962512p. PMID  9048554.

externí odkazy