Imunoreceptorový aktivační motiv na bázi tyrosinu - Immunoreceptor tyrosine-based activation motif - Wikipedia

An imunoreceptorový aktivační motiv na bázi tyrosinu (ITAM) je konzervovaná sekvence čtyř aminokyseliny který se dvakrát opakuje v cytoplazmatických ocasech Nekatalytické tyrosin-fosforylované receptory, proteiny buněčného povrchu nalezené hlavně na imunitní buňky.[1] Jeho hlavní rolí je být nedílnou součástí pro zahájení různých signalizace dráha a následně aktivace imunitních buněk, i když byly popsány různé funkce, například an osteoklast zrání.[2][3]

Struktura

Motiv obsahuje a tyrosin oddělené od a leucin nebo isoleucin dalšími dvěma aminokyseliny, s podpisem YxxL / I.[1] Dva z těchto podpisů jsou obvykle odděleny 6 až 8 aminokyselinami v cytoplazmatickém konci molekuly (YxxL / Ix(6-8)YxxL / I). Je však třeba poznamenat, že v různých zdrojích se tato konsenzuální sekvence liší, zejména v počtu aminokyselin mezi jednotlivými podpisy. Kromě ITAM, které mají strukturu popsanou výše, existuje také celá řada proteinů obsahujících ITAM podobné motivy, které mají velmi podobnou strukturu a funkci (například v Dektin-1 protein).[4][5][6]

Funkce

The Komplex receptorů T-buněk s řetězci TCR-α a TCR-β, CD3 a doplňkové molekuly ζ-řetězce ITAM jsou na koncích podjednotek CD3 zobrazeny modře.

ITAM jsou důležité pro přenos signálu, zejména v imunitních buňkách. Vyskytují se v cytoplazmatických koncích nekatalytického tyrosinufosforylovaný receptory [7] tak jako CD3 a ζ-řetězy z Receptor T buněk komplex, CD79 -alfa a -beta řetězce komplexu receptorů B buněk a jisté Fc receptory.[1][7] Tyrosinové zbytky uvnitř těchto motivů se fosforylují Kinázy rodiny Src po interakci molekul receptoru s jejich ligandy. Fosforylované ITAM slouží jako dokovací místa pro další proteiny obsahující a SH2 doména, obvykle dvě domény v tandemu, indukující signální kaskádu zprostředkovanou kinázami rodiny Syk (což jsou primární proteiny, které se vážou na fosforylované ITAM), a to buď Syk nebo ZAP-70, což většinou vede k aktivaci dané buňky. Paradoxně, v některých případech nemají ITAM a motivy podobné ITAM aktivační účinek, ale spíše inhibiční.[8][9][10] Přesné mechanismy tohoto jevu nejsou dosud objasněny.

Jiné nekatalytické tyrosin-fosforylované receptory nesou konzervativní inhibiční motiv (ITIM ), který při fosforylaci vede k inhibici signální dráhy prostřednictvím náboru fosfatáz, konkrétně SHP-1, SHP-2 a LODĚ 1. To slouží nejen k inhibici a regulaci signálních drah souvisejících se signalizací založenou na ITAM, ale také k ukončení signalizace.[11][12][13]

Genetické variace

Vzácné lidské genetické mutace jsou katalogizovány v databázích lidských genetických variací[14][15][16] což může údajně vést k vytvoření nebo vymazání ITIM a ITAM.[17]

Příklady

Níže jsou uvedeny příklady jak proteinů, které obsahují samotný ITAM, tak proteinů, které používají signalizaci založenou na ITAM pomocí asociovaných proteinů, které obsahují motiv.

CD3γ, CD3δ, CD3ε, DAP12, FcaRI, FcyRI, FcyRII, FcyRIII, Dektin-1, CLEC-1, CD28, CD72

Reference

  1. ^ A b C Abbas AK, Lichtman AH (2009), Základní imunologie: Funkce a poruchy imunitního systému (3. vyd.), Philadelphia, PA: Saunders, ISBN  978-1-4160-4688-2
  2. ^ Humphrey, Mary Beth; Daws, Michael R .; Spusta, Steve C .; Niemi, Eréne C .; Torchia, James A .; Lanier, Lewis L .; Seaman, William E .; Nakamura, Mary C. (únor 2006). „TREM2, receptor spojený s DAP12, reguluje diferenciaci a funkci osteoklastů“. Journal of Bone and Mineral Research. 21 (2): 237–245. doi:10.1359 / JBMR.051016. ISSN  0884-0431. PMID  16418779.
  3. ^ Paloneva, Juha; Mandelin, Jami; Kiialainen, Anna; Böhling, Tom; Prudlo, Johannes; Hakola, Panu; Haltia, Matti; Konttinen, Yrjö T .; Peltonen, Leena (18. 8. 2003). „Nedostatek DAP12 / TREM2 má za následek narušení diferenciace osteoklastů a osteoporotické vlastnosti“. Journal of Experimental Medicine. 198 (4): 669–675. doi:10.1084 / jem.20030027. ISSN  0022-1007.
  4. ^ Rogers, Neil C .; Slack, Emma C .; Edwards, Alexander D .; Nolte, Martijn A .; Schulz, Oliver; Schweighoffer, Edina; Williams, David L .; Gordon, Siamon; Tybulewicz, Victor L .; Brown, Gordon D .; Reis e Sousa, Caetano (duben 2005). „Indukce cytokinů závislá na Syk pomocí Dectinu-1 odhaluje novou cestu rozpoznávání vzorů pro lektiny typu C.“. Imunita. 22 (4): 507–517. doi:10.1016 / j.immuni.2005.03.004. ISSN  1074-7613. PMID  15845454.
  5. ^ Underhill, David M .; Rossnagle, Eddie; Lowell, Clifford A .; Simmons, Randi M. (01.10.2005). „Dektin-1 aktivuje tyrosinkinázu Syk v dynamické podskupině makrofágů pro reaktivní produkci kyslíku“. Krev. 106 (7): 2543–2550. doi:10.1182 / krev-2005-03-1239. ISSN  0006-4971. PMC  1895265. PMID  15956283.
  6. ^ Suzuki-Inoue, Katsue; Fuller, Gemma L. J .; García, Angel; Eble, Johannes A .; Pöhlmann, Stefan; Inoue, Osamu; Gartner, T. Kent; Hughan, Sascha C .; Pearce, Andrew C .; Laing, Gavin D .; Theakston, R. David G. (2006-01-15). „Nový mechanismus aktivace krevních destiček závislý na Syk receptorem lektinu typu CLEC-2 typu C“. Krev. 107 (2): 542–549. doi:10.1182 / krev-2005-05-1994. ISSN  0006-4971. PMID  16174766.
  7. ^ A b Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (listopad 2012). "Nekatalytické tyrosin-fosforylované receptory". Imunologické recenze. 250 (1): 258–76. doi:10.1111 / imr.12008. PMID  23046135.
  8. ^ Pasquier, Benoit; Launay, Pierre; Kanamaru, Yutaka; Moura, Ivan C .; Pfirsch, Séverine; Ruffié, Claude; Hénin, Dominique; Benhamou, Marc; Pretolani, Marina; Blank, Ulrich; Monteiro, Renato C. (leden 2005). „Identifikace FcalphaRI jako inhibičního receptoru, který reguluje zánět: dvojí role FcRgamma ITAM“. Imunita. 22 (1): 31–42. doi:10.1016 / j.immuni.2004.11.017. ISSN  1074-7613. PMID  15664157.
  9. ^ O’Neill, Shannon K .; Getahun, Andrew; Gauld, Stephen B .; Merrell, Kevin T .; Tamir, Idan; Smith, Mia J .; Dal Porto, Joseph M .; Li, Quan-Zhen; Cambier, John C. (2011-11-23). „Monofosforylace motivů CD79a a b ITAM iniciuje inhibiční signální kaskádu zprostředkovanou SHIP-1 fosfatázou potřebnou pro anergii B buněk“. Imunita. 35 (5): 746–756. doi:10.1016 / j.immuni.2011.10.011. ISSN  1074-7613. PMC  3232011. PMID  22078222.
  10. ^ Pfirsch-Maisonnas, Séverine; Aloulou, Meryem; Xu, Ting; Claver, Julien; Kanamaru, Yutaka; Tiwari, Meetu; Launay, Pierre; Monteiro, Renato C .; Blank, Ulrich (2011-04-19). „Inhibiční signální pasti ITAM aktivující receptory s fosfatázou SHP-1 za vzniku polarizovaných„ inhibičních “klastrů. Vědecká signalizace. 4 (169): ra24 – ra24. doi:10.1126 / scisignal.2001309. ISSN  1945-0877. PMID  21505186.
  11. ^ Long, Eric O. (srpen 2008). „Negativní signalizace inhibičními receptory: paradigma NK buněk“. Imunologické recenze. 224: 70–84. doi:10.1111 / j.1600-065X.2008.00660.x. ISSN  1600-065X. PMC  2587243. PMID  18759921.
  12. ^ Kane, Barry A .; Bryant, Katherine J .; McNeil, H. Patrick; Tedla, Nicodemus T. (2014). „Ukončení imunitní aktivace: základní součást zdravé imunitní odpovědi hostitele“. Journal of Innate Immunity. 6 (6): 727–738. doi:10.1159/000363449. ISSN  1662-811X. PMID  25033984.
  13. ^ Ligeti, E .; Csépányi-Kömi, R .; Hunyady, L. (duben 2012). "Fyziologické mechanismy ukončení signálu v biologických systémech". Acta Physiologica. 204 (4): 469–478. doi:10.1111 / j.1748-1716.2012.02414.x. ISSN  1748-1716. PMID  22260256.
  14. ^ Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, Kang HM, Korbel JO a kol. (Říjen 2015). „Globální reference pro lidské genetické variace“. Příroda. 526 (7571): 68–74. Bibcode:2015Natur.526 ... 68T. doi:10.1038 / příroda15393. PMC  4750478. PMID  26432245.
  15. ^ Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, Baker J, Phan L, Smigielski EM, Sirotkin K (leden 2001). „dbSNP: databáze NCBI genetických variací“. Výzkum nukleových kyselin. 29 (1): 308–11. doi:10.1093 / nar / 29.1.308. PMC  29783. PMID  11125122.
  16. ^ Cummings BB, Karczewski KJ, Kosmicki JA, Seaby EG, Watts NA, Singer-Berk M a kol. (Květen 2020). „Anotace s vědomím přepisu zlepšuje interpretaci vzácných variant“. Příroda. 581 (7809): 452–458. Bibcode:2020Natur.581..452C. doi:10.1038 / s41586-020-2329-2. PMC  7334198. PMID  32461655.
  17. ^ Ulaganathan VK (květen 2020). „TraPS-VarI: Identifikace genetických variant, které mění signální motivy založené na fosfotyrosinu“. Vědecké zprávy. 10 (1): 8453. Bibcode:2020NatSR..10.8453U. doi:10.1038 / s41598-020-65146-2. PMC  7242328. PMID  32439998.