Receptor B-buněk - B-cell receptor

Receptor B buněk (BCR) je transmembránový protein na povrchu a B buňka. Receptor B buněk zahrnuje obojí CD79 a imunoglobulin. The plazmatická membrána B buňky je označeno zeleně fosfolipidy. Receptor B buněk se rozprostírá jak vně buňky (nad plazmatickou membránou), tak uvnitř buňky (pod membránou).

The Receptor B buněk (BCR) je transmembránový protein na povrchu a B buňka. Receptory B buněk se skládají z imunoglobulin molekuly které tvoří typ 1 transmembránový receptorový protein, a jsou obvykle umístěny na vnější povrch z nich lymfocytů buňky.[1] Prostřednictvím biochemické signalizace a fyzickým získáváním antigeny z imunitní synapse, BCR řídí aktivaci B buňky.[2] B buňky jsou schopny sbírat a popadat antigeny zapojením biochemických modulů pro shlukování receptorů, šíření buněk, generování tažných sil a transport receptorů, což nakonec vyvrcholí endocytózou a prezentací antigenu.[1] Mechanická aktivita B buněk se drží vzorce negativních a pozitivních zpětných vazeb, které regulují množství odstraněného antigenu přímou manipulací s dynamikou vazeb BCR-antigen.[3] Zejména seskupování a šíření zvyšuje vztah antigenu s BCR, což dokazuje citlivost a amplifikaci.[4] Na druhou stranu tažné síly odpojí antigen od BCR, čímž se testuje kvalita vazby antigenu.

Vazba receptoru skupina se skládá z membránově vázaného protilátka který, stejně jako všechny protilátky, má unikátní a náhodně určeno antigen -závazné místo. BCR pro antigen je významný senzor, který je vyžadován pro aktivaci, přežití a vývoj B buněk. A B buňka je aktivován při svém prvním setkání s antigenem, který se váže na jeho receptor (jeho „příbuzný antigen“), buňka proliferuje a diferencuje za vzniku populace vylučující protilátky plazmatické B buňky a paměťové B buňky.[1][4] Receptor B buněk (BCR) má po interakci s antigenem dvě zásadní funkce. Jednou funkcí je signální transdukce zahrnující změny v oligomerizaci receptoru.[1] Druhou funkcí je zprostředkování internalizace pro následné zpracování antigenu a prezentaci peptidů pomocným T buňkám.

Vývoj a struktura receptoru B buněk

Prvním kontrolním bodem ve vývoji B buňky je produkce funkčního pre-BCR, který se skládá ze dvou náhradních lehkých řetězců a dvou imunoglobulinových těžkých řetězců, které jsou normálně spojeny s Ig-α a Ig-β signální molekuly.[1][5] Každá B buňka vyrobená v kostní dřeň, je vysoce specifický pro antigen.[1][3] BCR lze nalézt v řadě identických kopií membránových proteinů, které jsou vystaveny na buněčném povrchu.[1][3][6]

Obecná struktura B-buňka receptor zahrnuje a vázané na membránu imunoglobulin molekula a oblast přenosu signálu. Disulfidové můstky spojit izotyp imunoglobulinu a oblast přenosu signálu.

Receptor B buněk se skládá ze dvou částí:

  1. Membránově vázaná molekula imunoglobulinu jednoho izotypu (IgD, IgM, IgA, IgG nebo IgE). S výjimkou přítomnosti integrální membrána doména, jsou identické s monomerní verzí jejich vylučovaných forem.
  2. Část transdukce signálu: A heterodimer volala Ig-α /Ig-β (CD79 ), svázané dohromady disulfidové můstky. Každý člen dimeru překlenuje plazmatickou membránu a má a cytoplazmatický ocas nesoucí imunoreceptorový aktivační motiv na bázi tyrosinu (ITAM).[6][7]

Analytičtěji se komplex BCR skládá z vazba antigenu podjednotka známá jako membránový imunoglobulin (mIg), který se skládá ze dvou lehkých řetězců imunoglobulinu (IgL) a dvou těžkých řetězců imunoglobulinu (IgH), jakož i ze dvou heterodimerových podjednotek Ig-α a Ig-β. K tomu, aby mIgM molekuly k transportu na povrch buňky, musí existovat kombinace Ig-α a Ig-β s molekulami mIgM. Pre-B buňky, které negenerují žádnou molekulu Ig, normálně přenášejí Ig-α i Ig-β na buněčný povrch.[1][7]

Heterodimery Může existovat v B buňkách buď jako asociace nebo kombinace s jinými proteiny specifickými pro B buňky nebo samostatně, čímž nahradí molekulu mIgM. V BCR je část, která rozpoznává antigeny, složena ze tří odlišných genetických oblastí, označovaných jako V, D a J.[1][4][8] Všechny tyto oblasti jsou rekombinovány a spojeny na genetické úrovni v kombinatorickém procesu, který je pro imunitní systém výjimečný. Existuje celá řada genů, které kódují každou z těchto oblastí v genomu a lze je spojit různými způsoby, aby se vytvořila široká škála molekul receptoru.[1][4][7][8] Produkce této odrůdy je zásadní, protože tělo se může setkat s mnohem více antigeny než dostupnými geny. Prostřednictvím tohoto procesu tělo najde způsob výroby více různých kombinací molekul receptoru rozpoznávajících antigen. Přeskupení těžkého řetězce BCR vyžaduje počáteční kroky ve vývoji B buňky. Krátký J.H (spojení) a DH (diverzitní) oblasti se nejdříve rekombinují v časných pro-B buňkách v procesu, který je závislý na enzymech RAG2 a RAG1.[8][9] Po rekombinaci oblastí D a J je buňka nyní označována jako buňka „pozdního pro-B“ a krátká oblast DJ může být nyní rekombinována s delším segmentem VH gen.[7][8]

BCR mají výrazná vazebná místa, která se spoléhají na komplementaritu povrchu epitop a povrch receptoru, který se často vyskytuje nekovalentními silami. Zralé B-buňky mohou přežít v periferním oběhu pouze po omezenou dobu, pokud není žádný specifický antigen. Je to proto, že když buňky během této doby nesplní žádný antigen, projdou apoptózou.[6] Je pozoruhodné, že v periferním oběhu je apoptóza důležitá pro udržení optimální cirkulace B-lymfocytů.[8][9] Ve struktuře je BCR pro antigeny téměř totožný se sekretovanými protilátkami.[1][5] V EU však existuje výrazná strukturální odlišnost C-terminál oblast těžkých řetězců, protože se skládá z krátkého hydrofobního úseku, který se šíří přes lipidovou dvojvrstvu membrány.

Signální dráhy receptoru B buněk

Schematické znázornění signálních drah receptoru B buněk. Agregace BCR se rychle aktivuje Kinázy rodiny Src, počítaje v to Blk, LYN, a FYN a SYK a BTK tyrosinkinázy. Proces jako takový katalyzuje tvorbu „signalosomu“, který se skládá z výše uvedených tyrosin kináz, BCR a adaptační proteiny, například, BLNK a CD19, stejně jako signální molekuly, jako je P13K, PLCy2, a VAV.[10]

Existuje několik signálních drah, kterými může B buněčný receptor procházet. Fyziologie B buněk je úzce spjata s funkcí jejich receptoru B buněk. Signální dráha BCR je zahájena, když se podjednotky mIg BCR vážou na specifický antigen. Počáteční spuštění receptoru B buněk je podobné pro všechny receptory B buněk nekatalytický tyrosin-fosforylovaný receptor rodina.[11] Vazebná událost umožňuje fosforylaci imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAM) v přidružených podjednotkách Igα / Igβ heterodimerů tyrosinkinázami z Src rodina, včetně Blk, Lyn, a Fyn Bylo navrženo několik modelů, jak vazba BCR-antigenu indukuje fosforylaci, včetně konformační změny receptoru a agregace více receptorů po vazbě antigenu.[12] Tyrosinkináza Syk váže se na a je aktivován fosforylovanými ITAM a následně fosforyluje protein lešení BLNK na více webech. Po fosforylaci se downstream signální molekuly získávají do BLNK, což vede k jejich aktivaci a přenosu signálu do vnitřku.[13]

  1. Cesta transkripčního faktoru IKK / NF-κB: CD79 a další proteiny, mikrosignalosomy, se aktivují PLC-γ po rozpoznání antigenu BCR a před tím, než se přidruží k c-SMAC. Pak se štěpí PIP2 do IP3 a DAG (diacylglycerol ). IP3 funguje jako druhý posel dramaticky zvýšit iontový vápník uvnitř cytosol (prostřednictvím vydání z endoplazmatické retikulum nebo příliv z extracelulárního prostředí přes iontové kanály ). To vede k případné aktivaci PKCβ z vápníku a DAG. PKCβ fosforyluje (přímo nebo nepřímo) NF-kB signální komplexní protein CARMA1 (samotný komplex obsahující CARMA1, BCL10, a MALT1 ). Výsledkem je nábor a svolání IKK (IkB kináza ), TAK1, několika ubikvititačními enzymy také asociovanými s komplexem CARMA1 / BCL10 / MALT1. Samotný MALT1 je kaspáza podobný protein, který štěpí A20, inhibiční protein signalizace NF-kB (který působí deubikvitylací ubikitylačních substrátů NF-kB, které mají inhibiční účinek). TAK1 fosforyluje trimér IKK poté, co byl také přijat do signálního komplexu svými přidruženými ubikvitylačními enzymy. IKK pak fosforyluje IkB (inhibitor a vázaný na NF-kB), který indukuje jeho destrukci značením pro proteolytickou degradaci a uvolňuje cytosolický NF-kB. NF-kB pak migruje do jádra a váže se na DNA na specifických prvcích odezvy, což způsobuje nábor transkripčních molekul a zahájení procesu transkripce.
  2. Vazba ligandu na BCR také vede k fosforylaci proteinu BCAP. To vede k vazbě a aktivaci několika proteinů s doménami SH2 vázajícími fosfotyrosin. Jedním z těchto proteinů je PI3K. Aktivace PI3K vede k fosforylaci PIP2 za vzniku PIP3. Proteiny s doménami PH (Pleckstrinova homologie) se mohou vázat na nově vytvořený PIP3 a aktivovat se. Patří mezi ně proteiny rodiny FoxO, které stimulují progresi buněčného cyklu, a protein kináza D, která zvyšuje metabolismus glukózy. Dalším důležitým proteinem s doménou PH je Bam32. Toto rekrutuje a aktivuje malé GTPasy, jako jsou Rac1 a Cdc42. Ty jsou zase zodpovědné za cytoskeletální změny spojené s aktivací BCR úpravou polymerace aktinu.

Receptor B buněk v malignitě

Ukázalo se, že receptor B buněk se účastní patogeneze různých lymfoidních rakovin odvozených z B buněk. I když je možné, že stimulace vázáním antigenu přispívá k proliferaci maligních B buněk,[14] rostoucí důkaz implikuje na antigenu nezávislou samo-asociaci BCR jako klíčový rys v rostoucím počtu neoplazií B buněk[15][16][17][18] Signalizace receptoru B-buněk je v současné době terapeutickým cílem v různých lymfoidních novotvarech.[19]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Owen, J .; Punt, J .; Stranford, S; Jones, P .; Kuby, J. (2013). Kuby Immunology (sedmé vydání). New York: W.H. Freeman a společnost. 102–104. ISBN  978-1429219198.
  2. ^ Saito, Batista; Saito, Takashi; Facundo, D. (2010). Imunologická synapse (aktuální témata v mikrobiologii a imunologii, 340). Berlín: Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. ISBN  978-3642038570.
  3. ^ A b C Merlo, Lauren M.F .; Mandik-Nayak, Laura (2013). Rakovinová imunoterapie: Kapitola 3 - Adaptivní imunita: B buňky a protilátky. London: Academic Press; 2. vydání. s. 25–40. ISBN  978-0-12-394296-8.
  4. ^ A b C d Dal Porto, JM; Gauld, SB (2014). Merrell KT, Mills D, Pugh-Bernard AE. "Signalizace receptoru antigenu B buněk 101". Mol Immunol. 41: 599–613. doi:10.1016 / j.molimm.2004.04.008. PMID  15219998.
  5. ^ A b Brenzski, Randall J .; Monroe, John G. (2010). „Kapitola 2: Receptor B-buněk“. V Sigalov, Alexander B. (ed.). Signalizace víceřetězcového imunitního receptoru: Od časoprostorové organizace k lidské nemoci (pokroky v experimentální medicíně a biologii). Springer; Měkká vazba dotisk vázané knihy 1. vydání. Vydání 2008 (23. listopadu 2010). s. 12–21. ISBN  978-1441918871.
  6. ^ A b C Janeway, CA ml .; Travers, P .; Walport, M. (2015). Imunobiologie: Imunitní systém ve zdraví a nemocech. New York: Garland Science (5. vydání). ISBN  978-0815341017.
  7. ^ A b C d Pier, Gerland B .; Lyczak, Jeffrey B .; Wetzler, Lee M. (2005). Imunologie, infekce a imunita. Washington D.C .: ASM Press. 234–247. ISBN  978-1555812461.
  8. ^ A b C d E Hoehn, Kenneth B .; Fowler, Anna; Lunter, Gerton; Pybus, Oliver G. (2016). „Rozmanitost a molekulární vývoj receptorů B-buněk během infekce“. Mol Biol Evol. 33: 1147–57. doi:10.1093 / molbev / msw015. PMC  4839220. PMID  26802217.
  9. ^ A b Alberts, Bruce (2014). Molekulární biologie buňky. Garland Science; 6. vydání. ISBN  978-0815344322.
  10. ^ Wan, Leo D .; Clark, Marcus R. (2003). "Signalizace antigenu receptoru B-buněk ve vývoji lymfocytů". Imunologie. 110: 411–20. doi:10.1111 / j.1365-2567.2003.01756.x. PMC  1783068. PMID  14632637.
  11. ^ Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (listopad 2012). "Nekatalytické tyrosin-fosforylované receptory". Imunologické recenze. 250 (1): 258–276. doi:10.1111 / imr.12008. PMID  23046135.
  12. ^ Treanor B (2012). "B-buněčný receptor: z klidového stavu do aktivace". Imunologie. 136 (1): 21–27. doi:10.1111 / j.1365-2567.2012.03564.x. PMC  3372753. PMID  22269039.
  13. ^ Janewayova imunobiologie (8. vydání). Věnec věnec. 2011. s. 258–260. ISBN  0815342438.
  14. ^ Daneshek W, Schwartz RS (1959). „Leukémie a autoimunizace - některé možné vztahy“ (PDF). Krev. 14: 1151–8. PMID  13813891.
  15. ^ Corcos D (1990). „Onkogenní potenciál receptoru antigenu B-buněk a jeho význam pro nemoci těžkého řetězce a jiné neoplazie B-buněk: nový model“. Výzkum v imunologii. 141 (6): 543–53. doi:10.1016 / 0923-2494 (90) 90022-Q. PMID  2284498.
  16. ^ Corcos D, Dunda O, Butor C, Cesbron JY, Lorès P, Bucchini D, Jami J (říjen 1995). „Vývoj pre-B-buněk v nepřítomnosti lambda 5 u transgenních myší exprimujících protein choroby těžkého řetězce“. Aktuální biologie. 5 (10): 1140–8. doi:10.1016 / S0960-9822 (95) 00230-2. PMID  8548286.
  17. ^ Davis RE, Ngo VN, Lenz G, Tolar P, Young RM, Romesser PB a kol. (Leden 2010). "Chronická aktivní signalizace B-buněčných receptorů u difuzního velkého B-buněčného lymfomu". Příroda. 463 (7277): 88–92. Bibcode:2010Natur.463 ... 88D. doi:10.1038 / nature08638. PMC  2845535. PMID  20054396.
  18. ^ Dühren-von Minden M, Übelhart R, Schneider D, Wossning T, Bach MP, Buchner M, Hofmann D, Surova E, Follo M, Köhler F, Wardemann H, Zirlik K, Veelken H, Jumaa H (září 2012). „Chronická lymfocytární leukémie je řízena buněčnou autonomní signalizací nezávislou na antigenu“. Příroda. 489 (7415): 309–12. Bibcode:2012Natur.489..309M. doi:10.1038 / příroda11309. PMID  22885698.
  19. ^ Woyach JA, Johnson AJ, Byrd JC (srpen 2012). „Signální dráha receptoru B-buněk jako terapeutický cíl v CLL“. Krev. 120 (6): 1175–84. doi:10.1182 / krev-2012-02-362624. PMC  3418714. PMID  22715122.

externí odkazy