Thiazolidindion - Thiazolidinedione - Wikipedia

Funkční skupina

The thiazolidindiony /θaɪ.əˌzoʊlɪdiːnˈdaɪ.oʊn/, zkráceně jako TZD, také známý jako glitazony po prototyp léku ciglitazon,[1] jsou třídou heterocyklické sloučeniny skládající se z pětičlenného C3NS prsten. Tento termín obvykle označuje skupinu drog používaných při léčbě diabetes mellitus typu 2 které byly zavedeny koncem 90. let.

Mechanismus účinku

Thiazolidindiony nebo TZD působí aktivací PPAR (receptory aktivované proliferátorem peroxisomu), skupina jaderné receptory, specifické pro PPARy (PPAR-gama, PPARG). Jsou tedy podmnožinou agonistů PPARG Agonisté PPAR. Endogenní ligandy pro tyto receptory jsou zdarma mastné kyseliny (FFA) a eikosanoidy. Po aktivaci se receptor váže na DNA v komplexu s retinoid X receptor (RXR), další jaderný receptor, roste transkripce z řady konkrétních geny a snížení transkripce ostatních. Hlavním účinkem exprese a potlačení specifických genů je zvýšení ukládání mastných kyselin v adipocytech, čímž se snižuje množství mastných kyselin přítomných v oběhu[Citace je zapotřebí ]. Výsledkem je, že buňky jsou více závislé na oxidaci sacharidy, konkrétněji glukóza za účelem získání energie pro další buněčné procesy[Citace je zapotřebí ].

Transaktivace PPARy

Za většinu antidiabetických účinků je zodpovědná transaktivace závislá na thiazolidindionovém ligandu.

Aktivovaný PPAR / RXR heterodimer váže se na proliferátor peroxisomu prvky hormonální odpovědi upstream od cílových genů v komplexu s řadou koaktivátory jako koaktivátor jaderných receptorů 1 a CREB vazebný protein, To způsobí regulaci genů nahoru (úplný seznam viz PPARy ):

TZD také zvyšují syntézu určitých proteinů zapojených do metabolismu tuků a glukózy, což snižuje hladinu určitých typů lipidů a cirkulujících volných mastných kyselin. TZD obecně snižují triglyceridy a zvyšují cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL-C) a cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL-C). Ačkoli zvýšení LDL-C může být více zaměřeno na větší částice LDL, které mohou být méně aterogenní, klinický význam toho není v současnosti znám. Rosiglitazon, určitý glitazon, byl nicméně pozastaven z povoleného užívání lékařskými orgány v Evropě, protože to bylo spojeno se zvýšeným rizikem infarktu a mozkové mrtvice.[4]

PPARy transreprese

Transreprese závislá na thiazolidindionovém ligandu zprostředkovává většinu protizánětlivých účinků.

Zdá se, že vazba PPARy na koaktivátory snižuje hladiny koaktivátorů dostupných pro vazbu na prozánětlivé transkripční faktory, jako je NF-kB; to způsobuje snížení transkripce řady prozánětlivých genů, včetně různých interleukinů a faktorů nekrózy nádorů.[Citace je zapotřebí ]

Členové třídy

Chemická struktura thiazolidindionu a rhodaninu

Chemicky jsou členy této třídy deriváty mateřské sloučeniny thiazolidindionu a zahrnují:

  • Pioglitazon (Actos), Francie a Německo pozastavily prodej poté, co studie naznačila, že tento lék může zvýšit riziko rakoviny močového měchýře.[5]
  • Rosiglitazon (Avandia), který byl podroben omezením prodeje v USA a stažen z evropského trhu kvůli některým studiím naznačujícím zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Po přehodnocení nových údajů v roce 2013 FDA zrušila omezení.
  • Lobeglitazon (Duvie), schváleno pro použití v Koreji

Mezi experimentální, neúspěšné a neobchodované agenty patří:

Nahrazení jednoho atomu kyslíku v thiazolidindionu atomem síry dává a rhodanin.

Použití

Jediné schválené použití thiazolidindionů je v diabetes mellitus typ 2. Podle 2014 Cochrane systematické přezkoumání ze čtyř randomizované kontrolované studie PPARy-agonisté mohou být účinní v další prevenci tahy u těch, kteří již měli mrtvici nebo a přechodný ischemický záchvat (TIA) a může se stabilizovat aterosklerotické plaky v krční tepny.[6]

Výzkum

Experimentální vyšetřování TZD byla prováděna od roku 2005 v roce 2006 syndrom polycystických vaječníků (PCOS), nealkoholická steatohepatitida (NASH),[7][8] psoriáza,[9] autismus,[10] ovariální hyperstimulační syndrom (inhibicí VEGF v granulózní buňky ),[11] lišejník planopilaris a další podmínky.[12]

Několik forem lipodystrofie způsobit inzulínovou rezistenci, která příznivě reagovala na thiazolidindiony. Existují určité náznaky, že thiazolidindiony poskytují určitý stupeň ochrany před počátečními fázemi karcinom prsu rozvoj.[Citace je zapotřebí ]

V roce 2008 se objevovaly důkazy, že vitamin E. s thiazolidindiony je účinný při léčbě nealkoholická steatohepatitida vzhledem k jejich kombinovaným antioxidačním a inzulinovým senzibilizujícím účinkům produkují histologická zlepšení v steatóza vážnost.[13]

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Stažení troglitazon vedlo k obavám o další thiazolidindiony, které rovněž zvyšují výskyt hepatitida a potenciální selhání jater, přibližně 1 z 20 000 individuálních výskytů s troglitazonem. Z tohoto důvodu FDA doporučuje dvou až tříměsíční kontroly jaterní enzymy pro první rok thiazolidindionové terapie ke kontrole této vzácné, ale potenciálně katastrofické komplikace. K dnešnímu dni, 2008, novější thiazolidindiony, rosiglitazon a pioglitazon byli bez tohoto problému.[Citace je zapotřebí ]

Hlavním vedlejším účinkem všech thiazolidindionů je zadržování vody vedoucí k otok, obecně problém u méně než 5% jedinců, ale pro některé velký problém a potenciálně s výrazným zadržováním vody vedoucím k dekompenzaci potenciálně dříve nerozpoznaného srdeční selhání. Proto by thiazolidindiony měly být předepisovány s opatrností a s upozorněním pacienta na možnost zadržování vody / zvýšení tělesné hmotnosti, zejména u pacientů se sníženou komorovou funkcí (NYHA srdeční selhání stupně III nebo IV).[Citace je zapotřebí ]

Ačkoli starší studie naznačují, že může existovat zvýšené riziko ischemická choroba srdeční a infarkty rosiglitazonem,[14] pioglitazon léčba naopak prokázala významnou ochranu před mikro- i makrovaskulárními kardiovaskulárními příhodami a plaketa postup.[15][16][17] Tyto studie vedly k období konzultací s Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (2007 - 2013), které spolu s rozsáhlou medializací vedlo k podstatnému snížení užívání rosiglitazonu. V listopadu 2013 FDA oznámila, že odstraní omezení používání rosiglitazonu u pacientů s onemocněním koronárních tepen.[18] Nová doporučení byla do značné míry založena na úvaze, že předchozí metaanalýzy vedoucí k původním omezením nebyly navrženy k hodnocení srdečních výsledků, a proto nebyly jednotně shromažďovány ani posuzovány. Naproti tomu jedna z největších studií (studie RECORD), která byla speciálně navržena k hodnocení srdečních výsledků, nezjistila žádné zvýšené riziko infarkt myokardu s použitím rosiglitazonu, a to i po nezávislém přehodnocení pro kontrolu FDA.[19]

2013 metaanalýza dospěl k závěru, že používání pioglitazon je spojena s mírně vyšším rizikem rakovina močového měchýře ve srovnání s běžnou populací. Autoři stejné analýzy doporučili, aby se u lidí s jinými rizikovými faktory pro rakovinu močového měchýře uvažovalo o jiných látkách snižujících hladinu cukru v krvi Kouření cigaret, rodinná anamnéza nebo vystavení určitým formám chemoterapie.[20]

Thiazolidindiony se snižují kostní minerální hustota a zvýšit riziko zlomenin u žen, pravděpodobně v důsledku zkreslení diferenciace stromální buňky kostní dřeně pryč od osteoblast diferenciace a směrem adipocyt formace.[21]

Thiazolidindiony zvyšují expresi enzym konvertující angiotensin 2 (ACE2). Předpokládá se, že to zvyšuje pravděpodobnost vážné infekce virem SARS-CoV-2 virus, který způsobuje COVID-19.[22]

Reference

  1. ^ Hulin B, McCarthy PA, Gibbs EM (1996). „Rodina antidiabetických látek glitazonu“. Současný farmaceutický design. 2: 85–102.
  2. ^ Waki, H; Yamauchi, T; Kadowaki, T (2010). "Regulace diferenciace a hypertrofie adipocytů a sítě adipokinů pomocí PPARgamma". Nihon Rinsho. 68 (2): 210–6. PMID  20158086.
  3. ^ Panigrahy, Dipak; Singer, Samuel; Shen, Lucy Q .; Butterfield, Catherine E .; Freedman, Deborah A .; Chen, Emy J .; Moses, Marsha A .; Kilroy, Susan; Duensing, Stefan; Fletcher, Christopher; Fletcher, Jonathan A .; Hlatky, Lynn; Hahnfeldt, Philip; Folkman, Judah; Kaipainen, Arja (2002). „PPARy ligandy inhibují růst primárního nádoru a metastázy inhibicí angiogeneze“. Journal of Clinical Investigation. 110 (7): 923–32. doi:10,1172 / JCI15634. PMC  151148. PMID  12370270.
  4. ^ „Lék na cukrovku Avandia pozastaven“. nhs.uk. 24. září 2010.
  5. ^ http://www.huliq.com/3257/diabetes-drug-actos-sales-suspended-france-and-germany[úplná citace nutná ]
  6. ^ Liu, Jia; Wang, Lu-Ning (říjen 2015). „Gama agonisté receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu pro prevenci rekurentní cévní mozkové příhody a jiných vaskulárních příhod u pacientů s cévní mozkovou příhodou nebo přechodným ischemickým záchvatem“. Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD010693. doi:10.1002 / 14651858.CD010693.pub3. PMID  26511368.
  7. ^ Belfort, Renata; Harrison, Stephen A .; Brown, Kenneth; Darland, Celia; Finch, Joan; Hardies, Jean; Balas, Bogdan; Gastaldelli, Amalia; Tio, Fermin; Pulcini, Joseph; Berria, Rachele; Ma, Jennie Z .; Dwivedi, Sunil; Havranek, Russell; Fincke, Chris; Defronzo, Ralph; Bannayan, George A .; Schenker, Steven; Cusi, Kenneth (2006). „Placebem kontrolovaná studie s pioglitazonem u subjektů s nealkoholickou steatohepatitidou“. New England Journal of Medicine. 355 (22): 2297–307. doi:10.1056 / NEJMoa060326. PMID  17135584.
  8. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00227110 pro „Role pioglitazonu v léčbě nealkoholické steatohepatitidy (NASH)“ na ClinicalTrials.gov
  9. ^ Krentz, A. J .; Friedmann, P. S. (2006). „Diabetes typu 2, psoriáza a thiazolidindiony“. International Journal of Clinical Practice. 60 (3): 362–3. doi:10.1111 / j.1368-5031.2005.00765.x. PMID  16494655. S2CID  34287396.
  10. ^ Boris, Marvin; Kaiser, Claudia C; Goldblatt, Allan; Elice, Michael W; Edelson, Stephen M; Adams, James B; Feinstein, Douglas L (2007). „Účinek léčby pioglitazonem na příznaky chování u autistických dětí“. Journal of Neuroinflammation. 4: 3. doi:10.1186/1742-2094-4-3. PMC  1781426. PMID  17207275.
  11. ^ Shah, Divya K .; Menon, K.M.J .; Cabrera, Lourdes M .; Vahratian, Anjel; Kavoussi, Shahryar K .; Lebovic, Dan I. (2010). „Thiazolidindiony snižují produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) lidskými luteinizovanými granulózovými buňkami in vitro“. Plodnost a sterilita. 93 (6): 2042–7. doi:10.1016 / j.fertnstert.2009.02.059. PMC  2847675. PMID  19342033.
  12. ^ Klinické studie pro rosiglitazon - od ClinicalTrials.gov, služba USA Národní institut zdraví[je nutné ověření ]
  13. ^ Chitturi, Shivakumar (listopad 2008). „Možnosti léčby nealkoholických mastných onemocnění jater“. Terapeutické pokroky v gastroenterologii. 1 (3): 173–189. doi:10.1177 / 1756283X08096951. ISSN  1756-283X. PMC  3002502. PMID  21180527.
  14. ^ „Avandia bude nést varování před silnějším srdečním selháním - Forbes.com“. Archivovány od originál dne 21. října 2007. Citováno 15. srpna 2007.
  15. ^ Charbonnel, B .; Dormandy, J .; Erdmann, E .; Massi-Benedetti, M .; Skene, A .; Proaktivní studie, skupina (2004). „Prospektivní klinická studie s pioglitazonem u makrovaskulárních příhod (PROaktivní): Může pioglitazon snížit kardiovaskulární příhody u diabetu? Návrh studie a základní charakteristiky 5 238 pacientů“. Péče o cukrovku. 27 (7): 1647–53. doi:10.2337 / diacare.27.7.1647. PMID  15220241.
  16. ^ Mannucci, E .; Monami, M .; Lamanna, C .; Gensini, G. F .; Marchionni, N. (2008). "Pioglitazon a kardiovaskulární riziko. Komplexní metaanalýza randomizovaných klinických studií". Cukrovka, obezita a metabolismus. 10 (12): 1221–38. doi:10.1111 / j.1463-1326.2008.00892.x. PMID  18505403. S2CID  36703728.
  17. ^ Nissen, Steven E .; Nicholls, Stephen J .; Wolski, Kathy; Nesto, Richard; Kupfer, Stuart; Perez, Alfonso; Jure, Horacio; De Larochellière, Robert; Staniloae, Cezar S .; Mavromatis, Kreton; Viděl, Jacqueline; Hu, Bo; Lincoff, A. Michael; Tuzcu, E. Murat; Periscope Investigators, pro (2008). „Srovnání pioglitazonu a glimepiridu na progresi koronární aterosklerózy u pacientů s diabetem 2. typu“. JAMA. 299 (13): 1561–73. doi:10.1001 / jama.299.13.1561. PMID  18378631.
  18. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm[úplná citace nutná ]
  19. ^ Mahaffey, Kenneth W .; Hafley, Gail; Dickerson, Sheila; Burns, Shana; Tourt-Uhlig, Sandra; White, Jennifer; Newby, L. Kristin; Komajda, Michel; McMurray, John; Bigelow, Robert; Domů, Philip D .; Lopes, Renato D. (2013). „Výsledky přehodnocení kardiovaskulárních výsledků ve studii RECORD“. American Heart Journal. 166 (2): 240–249.e1. doi:10.1016 / j.ahj.2013.05.004. PMID  23895806.
  20. ^ Ferwana M, Firwana B, Hasan R, Al-Mallah MH, Kim S, Montori VM, Murad MH (září 2013). „Pioglitazon a riziko rakoviny močového měchýře: metaanalýza kontrolovaných studií“. Diabetes Medicine. 30 (9): 1026–32. doi:10.1111 / dme.12144. PMID  23350856. S2CID  24856013.
  21. ^ Mannucci E, Dicembrini I (květen – srpen 2015). "Léky na cukrovku typu 2: role v regulaci kostního metabolismu". Klinické případy Miner Bone Metab. 12 (2): 130–134. doi:10.11138 / ccmbm / 2015.12.2.130. PMC  4625768. PMID  26604937.
  22. ^ Feng L, Karakiulakis G, Roth M (11. března 2020). „Jsou pacienti s hypertenzí a diabetes mellitus vystaveni zvýšenému riziku infekce COVID-19?“. Lancetový respirační lék. 8 (4): e21. doi:10.1016 / S2213-2600 (20) 30116-8. PMC  7118626. PMID  32171062.