Transkripční koregulátor - Transcription coregulator - Wikipedia

Slovník transkripčních faktorů
  • genová exprese - proces, při kterém informace z a gen se používá při syntéze funkčního genového produktu, jako je a protein
  • transkripce - proces výroby messenger RNA (mRNA) z a DNA šablona od RNA polymeráza
  • transkripční faktor - protein, který se váže na DNA a reguluje expresi genů podporou nebo potlačením transkripce
  • transkripční regulace – ovládání rychlost genové transkripce, například tím, že pomáhá nebo brání vazbě RNA polymerázy na DNA
  • upregulace, aktivacenebo povýšení – zvýšit rychlost genové transkripce
  • downregulace, represenebo potlačení – pokles rychlost genové transkripce
  • koaktivátor - protein (nebo malá molekula), který pracuje s transkripčními faktory na zvýšit rychlost genové transkripce
  • corepressor - protein (nebo malá molekula), který pracuje s transkripčními faktory na pokles rychlost genové transkripce
  • prvek odpovědi - specifická sekvence DNA, na kterou se váže transkripční faktor

v molekulární biologie a genetika, transkripční koregulátory jsou bílkoviny které interagují s transkripční faktory aktivovat nebo potlačit transkripce specifických genů.[1] Transkripční koregulátory, které aktivují genovou transkripci, se označují jako koaktivátory zatímco ti, kteří potlačují, jsou známí jako korepresory. Mechanismus působení transkripčních koregulátorů je upravit chromatin strukturu a tím vytvořit přidružené DNA více či méně přístupné přepisu. U lidí je známo několik desítek až několika set koregulátorů, v závislosti na míře spolehlivosti, s níž lze provést charakterizaci proteinu jako regulátoru.[2] Jedna třída transkripčních koregulátorů modifikuje strukturu chromatinu kovalentní modifikace z histony. Vteřina ATP závislá třída modifikuje konformaci chromatinu.[3]

Histon acetyltransferázy

Jaderná DNA je obvykle pevně zabalena kolem histonů, což činí DNA nepřístupnou pro obecný transkripční aparát, a proto tato těsná asociace zabraňuje transkripci DNA. Při fyziologickém pH je fosfátová složka páteře DNA deprotonovaný který dává DNA čistý záporný náboj. Histony jsou bohaté na lysin zbytky, které při fyziologickém pH jsou protonoval a proto kladně nabitý. The elektrostatický přitažlivost mezi těmito protilehlými náboji je do značné míry zodpovědná za těsnou vazbu DNA na histony.

Mnoho koaktivátorových proteinů má vnitřní povahu histon acetyltransferáza (HAT) katalytická aktivita nebo získávání dalších proteinů s touto aktivitou do promotéři. Tyto proteiny HAT jsou schopné acetylát aminová skupina v postranním řetězci histonových lysinových zbytků, díky nimž je lysin mnohem méně bazický, není protonovaný při fyziologickém pH, a proto neutralizuje pozitivní náboje v histonových proteinech. Tato neutralizace náboje oslabuje vazbu DNA na histony, což způsobuje uvolnění DNA z histonových proteinů, a tím významně zvyšuje rychlost transkripce této DNA.

Mnoho korepresorů může rekrutovat histon deacetyláza (HDAC) enzymy organizátorům. Tyto enzymy katalyzují hydrolýzu acetylovaných zbytků lysinu a obnovují pozitivní náboj na histonové proteiny, a tudíž na vazbu mezi histonem a DNA. PELP-1 může působit jako transkripční corepressor pro transkripční faktory v jaderný receptor rodina jako glukokortikoidové receptory.[4]

Koaktivátory jaderných receptorů

Jaderné receptory se vážou na koaktivátory způsobem závislým na ligandu. Společným rysem koaktivátorů jaderných receptorů je, že obsahují jeden nebo více vazebných motivů LXXLL (souvislá sekvence 5 aminokyselin, kde L = leucin a X = jakákoli aminokyselina) označované jako krabičky NR (jaderný receptor). Ukázalo se, že vazebné motivy LXXLL se rentgenovou krystalografií vážou na drážku na povrchu vazebné domény ligandu jaderných receptorů.[5] Mezi příklady patří:

Corepresory jaderných receptorů

Corepressorové proteiny se také vážou na povrch domény vázající ligand jaderných receptorů, ale prostřednictvím motivu LXXXIXXX (I / L) aminokyselin (kde L = leucin, I = isoleucin a X = jakákoli aminokyselina).[7] Kromě toho se kompresory přednostně vážou na apo (bez ligandu) formu jaderného receptoru (nebo případně receptor vázaný na antagonisty).

  • CtBP 602618 SIN3A (přidružuje se k histonovým deacetylázám třídy II)
  • LCoR (ligand-dependentní corepressor)
  • CO-represor jaderného receptoru (NCOR)
    • NCOR1 (NCOR1 )
    • NCOR2 (NCOR2 ) / SMRT (Silencing Mediator (co-represor) for Retinoid and Thyroid-hormon receptors) (přidružuje se k histon-deacetyláze-3[4])
  • Rb (protein retinoblastomu) RB1 (spojuje se s histon-deacetylázou-1 a -2)
  • RCOR (REST corepressor)
  • Sin3
  • TIF1 (transkripční zprostředkující faktor 1)

Aktivátor / represory s dvojí funkcí

Faktory remodelace závislé na ATP

Viz také

Reference

  1. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (2000). "Výměna koregulátoru v transkripčních funkcích jaderných receptorů". Genes Dev. 14 (2): 121–41. doi:10.1101 / gad.14.2.121. PMID  10652267.
  2. ^ Schaefer U, Schmeier S, Bajic VB (leden 2011). „TcoF-DB: dračí databáze pro lidské transkripční kofaktory a proteiny interagující s transkripčním faktorem“. Nucleic Acids Res. 39 (Problém s databází): D106-10. doi:10.1093 / nar / gkq945. PMC  3013796. PMID  20965969.
  3. ^ Kingston RE, Narlikar GJ (1999). "ATP závislá remodelace a acetylace jako regulátory tekutosti chromatinu". Genes Dev. 13 (18): 2339–52. doi:10.1101 / gad.13.18.2339. PMID  10500090.
  4. ^ A b Choi YB, Ko JK, Shin J (2004). "Transkripční corepressor, PELP1, rekrutuje HDAC2 a maskuje histony pomocí dvou samostatných domén". J Biol Chem. 279 (49): 50930–41. doi:10,1074 / jbc.M406831200. PMID  15456770.
  5. ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). "Strukturní základ rozpoznávání estrogenového receptoru / koaktivátoru a antagonismus této interakce tamoxifenem". Buňka. 95 (7): 927–37. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1. PMID  9875847.
  6. ^ Vadlamudi RK, Wang RA, Mazumdar A, Kim Y, Shin J, Sahin A, Kumar R (2001). "Molekulární klonování a charakterizace PELP1, nového lidského regulátoru estrogenového receptoru alfa". J Biol Chem. 276 (41): 38272–9. doi:10,1074 / jbc.M103783200. PMID  11481323.
  7. ^ Xu HE, Stanley TB, Montana VG, Lambert MH, Shearer BG, Cobb JE, McKee DD, Galardi CM, Plunket KD, Nolte RT, Parks DJ, Moore JT, Kliewer SA, Willson TM, Uponmel JB (2002). „Strukturální základ pro nábor jaderných kopresorů zprostředkovaných antagonisty pomocí PPARalfa“. Příroda. 415 (6873): 813–7. doi:10.1038 / 415813a. PMID  11845213.

externí odkazy