Koregulátory jaderných receptorů - Nuclear receptor coregulators

Koregulátory jaderných receptorů[1] jsou třídou transkripční koregulátory u kterých bylo prokázáno, že se účastní jakéhokoli aspektu signalizace kterýmkoli členem jaderný receptor nadčeleď. Komplexní databázi regulátorů jaderných receptorů lze nalézt na internetové stránce Web Atlas Signalizace jaderného receptoru.

Úvod

Schopnost jaderných receptorů střídat aktivaci a represi v reakci na specifické molekulární podněty je nyní známa z velké části díky různorodé skupině buněčných faktorů, souhrnně nazývaných koregulátory a včetně koaktivátory a korepresory. Studium jaderných receptorů dluží historickým desetiletím endokrinologie a patologie a před jejich objevem existovala spousta empirických důkazů, které naznačovaly jejich existenci. Coregulators, na rozdíl od toho, byly předmětem rychlého hromadění funkčních a mechanistických dat, které je ještě třeba konsolidovat do integrovaného obrazu jejich biologických funkcí. I když tento článek odkazuje na historické pojmy „koaktivátor“ a „corepresor“, „tento rozdíl je méně jasný, než se původně myslelo, a nyní je známo, že buněčný typ, stav buněčné signalizace a identita promotoru mohou ovlivnit směr působení jakéhokoli daný regulátor.[2]

Coregulators jsou často nesprávně označovány jako kofaktory, což jsou malé nebílkovinné molekuly vyžadované enzymem pro plnou aktivitu, např. NAD +.

Koaktivátory

Viz také: koaktivátor (genetika)

Již na počátku 70. let bylo známo, že nehistonové proteiny spojené s receptory podporují funkci jaderných receptorů.[3] Na počátku 90. let někteří vyšetřovatelé, jako Keith Yamamoto, navrhli roli pro non-DNA jaderný akceptor molekuly.[4] Biochemická strategie navržená v laboratoři Myles Browna poskytla první přímý důkaz o náboru závislém na ligandu jadernými receptory pomocných molekul.[5]

Test interakce kvasinek se dvěma hybridními proteiny a proteiny vedl v laboratoři Davida Moora k identifikaci řady faktorů interagujících s receptory.[6] a RIP140 represivní protein byl objeven v laboratoři Malcolma Parkera.[7]

Nyní bylo připraveno pódium pro klonování koaktivátorů. Prvním autentickým, běžným koaktivátorem jaderných receptorů byl koaktivátor steroidních receptorů 1, nebo SRC-1 (NCOA1), nejprve klonován v laboratoři Bert O’Malley.[8] SRC-1 a dva příbuzné proteiny, GRIP-1 (NCOA2), klonován nejprve Michaelem Stallcupem,[9] a ACTR / p / CIP (NCOA3), původně identifikován v Ron Evans[10] a laboratoř Geoffa Rosenfelda,[11] společně tvoří rodinu koaktivátorů SRC / NCOA. Rodina SRC je definována přítomností v N-konec tandemových PAS a beta-HLH motivů; centrálně umístěná doména, která váže koaktivátory CBP a p300; a a C-terminál region, který zprostředkovává interakci s CARM-1 koaktivátor. Laboratoř Malcolma Parkera byla první, kdo ukázal, že opakující se strukturální rys mnoha koaktivátorů je alfa-šroubovice LXXLL motiv (souvislá sekvence 5 aminokyselin, kde L = leucin a X = jakákoli aminokyselina), nebo box jaderného receptoru, přítomný z jedné až několika kopií v mnoha koaktivátorech, což se implikuje v jejich náboru závislém na ligandu receptorem AF- 2.[12] Rodina SRC koaktivátorů má například konzervovaný shluk NR boxů umístěných v centrální oblasti každého člena rodiny.

Koaktivátory lze kategorizovat na základě jejich různých funkčních vlastností. Abychom jmenovali alespoň některé, patří mezi třídy koaktivátorů:

Jádrové kompresory

Viz také: corepressor (genetika)

Transkripční represe pomocí korepresorů je v mnoha ohledech koncepčně srovnatelná se zprostředkováním aktivace transkripce receptoru koaktivátory, ale má opačný výsledek. Nábor korepresorů, k nimž obvykle dochází v nepřítomnosti ligandu, závisí na kritické konformaci receptorové domény AF-2, jakož i na šroubovicových motivech podobných jádrovým receptorům v corepresoru. Kromě toho samotní korepresory získávají aktivity pomocných enzymů, které pomáhají vytvořit nebo udržovat represivní stav u svých cílových promotorů.

Časné experimenty s transfekcí buněk ukázaly, že diskrétní oblasti určitých receptorů, jako je receptor hormonu štítné žlázy, byly dostatečné k potlačení nebo umlčení reportérských genů, když jsou fúzovány s doménami vázajícími DNA heterologních transkripčních faktorů, což naznačuje, že specifické buněčné faktory - nebo korepresory se může vázat na tyto oblasti a umlčet receptory v buňkách.[19]

Opět s použitím kvasinkového dvouhybridního screeningu byly izolovány dva corepresory v rychlém sledu, corepressor jaderného receptoru, nebo NCoR v laboratoři Geoffa Rosenfelda,[20] a umlčování mediátoru retinoidních a štítných žlázových receptorů, nebo SMRT, Ron Evans.[21] Zarovnání těchto dvou proteinů naznačilo, že mají převážně společnou doménovou strukturu, což naznačuje paralely v jejich mechanismu působení. Skupina Mitcha Lazara prokázala, že neaktivní jaderné receptory rekrutují korepresory částečně prostřednictvím amfipatických helikálních peptidů nazývaných boxy CoRNR, které jsou podobné koaktivátoru boxy jaderných receptorů.[22]

Kromě těchto strukturních analogií mají korepresory a koaktivátory společná funkční témata. Stav acetylace nukleosomů na promotoru souvisí s rychlostí transkripce genu. Koaktivátory histon acetylázy zvyšují rychlost acetylace a otevírají nukleosom transkripčním faktorům; histonové deacetylázy získávané korepresory tuto reakci zvrátí a umlčí transkripci cílového genu.[23] Jiné histonové modifikace mají podobné nebo opačné účinky na transkripci.

Biologie koregulátorů

Fyziologická role SRC / p160s, CBP / p300 a dalších koaktivátorů byla implikována knockout studiemi genů kódujících tyto proteiny u myší. Účinky těchto delecí se pohybují od hlubokých účinků na životaschopnost charakteristických pro TRAP220, CBP a p300, až po subtilnější vývojové a metabolické fenotypy spojené s členy rodiny SRC. S využitím sekvencí z klonovaných koregulátorových genů laboratoře, jako jsou ty, které vedl Bert O’Malley (SRC-1),[24] Bob Roeder (TRAP220),[25] Geoff Rosenfeld (NCoR),[26] a Pierre Chambon (GRIP1)[27] byli schopni odstranit nebo knockoutovat tyto geny u myší. Tyto studie ukázaly, že pro fyziologické a vývojové funkce steroidů a hormonů štítné žlázy u živých zvířat jsou vyžadovány koaktivátory a že klíčové role ve vývoji určitých orgánů mají také korektory.

Regulace funkce regulátoru

Obecný model vzájemného rozhovoru mezi aferentními signálními cestami, koregulátory a jadernými receptory na promotoru, který ukazuje lokální nukleosomální kondenzaci.

Je známo spektrum posttranslačních modifikací, které regulují funkční vztahy mezi jadernými receptory, jejich komplexy koregulátorů a jejich cílovými genovými sítěmi. Cílené reverzibilní enzymatické modifikace, jako je acetylace,[28] methylace[29] fosforylace[30] a úpravy terminálu, jako je ubikvitinace[31] Bylo prokázáno, že mají různé účinky na funkci regulátoru. Coregulators lze chápat jako kontrolní rozhraní pro integraci více aferentních podnětů do vhodné buněčné odpovědi. Jedním možným scénářem je, že diferenciální fosforylace koaktivátorů může nasměrovat jejich kombinatorický nábor do různých transkripčních komplexů na odlišné promotory ve specifických buňkách.

Obecný model

Koaktivátory existují ve velkých, modulárních komplexech v buňce,[32] a je známo, že se účastní mnoha různých interakcí protein-protein. Současný model spočívá v tom, že složení těchto komplexů se může stát tekutým, směšovacím a odpovídajícím podjednotkám, aby se přizpůsobily specifické potřeby různých receptorů, ligandů nebo promotorů. Zatímco časoprostorové aspekty působení jaderných receptorů a koregulátorů zůstávají špatně definované, široký kompozitní model působení jaderných receptorů vyvolává korepresory jako kritické mediátory umlčování jaderných receptorů. Na transkripční aktivaci jadernými receptory se podílí celá řada koaktivátorů, včetně strojů pro remodelaci chromatinu SWI / SNF, SRC / p160s a TRAP / DRIP. Model využívá schopnost signálních drah spřažených s membránovým G proteinem a signalizace tyrosinových receptorů na komunikaci s funkcemi koaktivátoru a corepresoru na úrovni transkripce.[33]

Koregulátory a lidské nemoci

S dobře zdokumentovanou rolí regulátorů jaderných receptorů v různých molekulárních funkcích v buňce by nemělo být překvapením, že je důkazy implikují v celé řadě chorobných stavů, včetně rakoviny, metabolických syndromů (obezita, cukrovka) a dědičných syndromy, jako je Rubinstein-Taybiho syndrom, Angelmanov syndrom a Von Gierkeova choroba. Byl publikován komplexní přehled úlohy koregulátorů při lidských onemocněních,[34] což ukazuje, že více než 165 známých regulátorů bylo zahrnuto do lidských patologií.

Reference

  1. ^ O'Malley, B.W .; McKenna, NJ (2008). „Koaktivátory a corepressprs: co se jmenuje?“. Molekulární endokrinologie. 22 (10): 2213–2214. doi:10.1210 / me.2008-0201. PMC  2582534. PMID  18701638.
  2. ^ Spelsberg TC, Steggles AW, O'Malley BW (2008). "Složky kuřatového vejcovodu vázající na progesteron. 3. Akceptorová místa pro chromatin". J Biol Chem. 246 (13): 4188–97. PMID  5559842.
  3. ^ Yamamoto, K. R .; Alberts, B. (1975). „Interakce proteinu receptoru estradiolu s genomem: argument pro existenci nezjištěných specifických míst“. Buňka. 4 (4): 301–310. doi:10.1016/0092-8674(75)90150-6. PMID  164290. S2CID  8147649.
  4. ^ Halachmi, S .; Marden, E .; Martin, G .; MacKay, H .; Abbondanza, C. & Brown, M (1994). „Proteiny spojené s estrogenovým receptorem: možné mediátory transkripce vyvolané hormony“. Věda. 264 (5164): 1455–1458. Bibcode:1994Sci ... 264.1455H. doi:10.1126 / science.8197458. PMID  8197458.
  5. ^ Lee, J. W .; Choi, H. S .; Gyuris, J .; Brent, R. & Moore, D. D. (1995). "Dvě třídy proteinů závislé buď na přítomnosti nebo nepřítomnosti hormonu štítné žlázy pro interakci s receptorem hormonu štítné žlázy". Molekulární endokrinologie. 9 (2): 243–254. doi:10.1210 / me.9.2.243. PMID  7776974.
  6. ^ Cavailles, V .; Dauvois, S .; L'Horset, F .; Lopez, G .; Hoare, S .; Kushner, P. J. & Parker, M. G. (1995). „Jaderný faktor RIP140 moduluje transkripční aktivaci estrogenovým receptorem“. EMBO J.. 14 (15): 10009–13. doi:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00044.x. PMC  394449. PMID  7641693.
  7. ^ Onate, S. A .; Tsai, S. Y .; Tsai, M. J. & O'Malley, B. W. (1995). "Pořadí a charakterizace koaktivátoru pro nadrodinu receptorů steroidních hormonů". Věda. 270 (5240): 1354–1357. Bibcode:1995Sci ... 270.1354O. doi:10.1126 / science.270.5240.1354. PMID  7481822. S2CID  28749162.
  8. ^ Hong, H .; Kohli, K .; Trivedi, A .; Johnson, D. L. & Stallcup, M. R. (1996). „GRIP1, nový myší protein, který slouží jako transkripční koaktivátor v kvasinkách pro domény vázající hormony steroidních receptorů“. Proc. Natl. Acad. Sci. 93 (10): 4948–4952. Bibcode:1996PNAS ... 93.4948H. doi:10.1073 / pnas.93.10.4948. PMC  39385. PMID  8643509.
  9. ^ Chen H, Lin RJ, Schiltz RL, Chakravarti D, Nash A, Nagy L, Privalsky ML, Nakatani Y, Evans RM (1994). „Koaktivátor jaderného receptoru ACTR je nová histon acetyltransferáza a tvoří multimerní aktivační komplex s P / CAF a CBP / p300.“ Buňka. 90 (6634): 569–580. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80516-4. PMID  9267036. S2CID  15284825.
  10. ^ Torchia, J .; Rose, D. W .; Inostroza, J .; Kamei, Y .; Westin, S .; Glass, C. K. & Rosenfeld, M. G. (1994). „Transkripční koaktivátor p / CIP váže CBP a zprostředkovává funkci jaderného receptoru“. Příroda. 387 (6634): 677–684. doi:10.1038/42652. PMID  9192892. S2CID  4356735.
  11. ^ Heery, D. M .; Kalkhoven, E .; Hoare, S. & Parker, M. G. (1997). "Podpisový motiv v transkripčních koaktivátorech zprostředkovává vazbu na jaderné receptory". Příroda. 387 (6634): 733–736. Bibcode:1997 Natur.387..733H. doi:10.1038/42750. PMID  9192902. S2CID  4372569.
  12. ^ Nawaz, Z .; Lonard, D. M .; Smith, C. L .; Lev-Lehman, E .; Tsai, S. Y .; Tsai, M. J. & O'Malley, B. W. (1999). „Protein asociovaný s Angelmanovým syndromem, E6-AP, je koaktivátorem nadrodiny jaderných hormonálních receptorů“. Mol Cell Biol. 19 (2): 1182–9. doi:10.1128 / mcb.19.2.1182. PMC  116047. PMID  9891052.
  13. ^ Fryer, C. J. & Archer, T. K. (1998). „Remodelace chromatinu receptorem glukokortikoidů vyžaduje komplex BRG1“. Příroda. 393 (6680): 88–91. Bibcode:1998 Natur.393 ... 88F. doi:10.1038/30032. PMID  9590696. S2CID  2208522.
  14. ^ Chen, D .; Ma, H .; Hong, H .; Koh, S. S .; Huang, S. M .; Schurter, B. T .; Aswad, D. W. & Stallcup, M. R. (1999). "Regulace transkripce proteinovou methyltransferázou". Věda. 284 (5423): 2174–2177. doi:10.1126 / science.284.5423.2174. PMID  10381882.
  15. ^ Lanz, R. B .; McKenna, N. J .; Onate, S. A .; Albrecht, U .; Wong, J .; Tsai, S. Y .; Tsai, M.-J. & O'Malley, B. W. (1999). „Koaktivátor steroidních receptorů, SRA, funguje jako transkript RNA a je přítomen v komplexu SRC-1“. Buňka. 97 (1): 17–27. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80711-4. PMID  10199399. S2CID  1564115.
  16. ^ Endoh, H .; Marujama, K .; Masuhiro, Y .; Kobayashi, Y .; Goto, M .; Tai, H .; Yanagisawa, J .; Metzger, D .; Hashimoto, S. & Kato, S. (1999). „Čištění a identifikace p68 RNA helikázy působící jako transkripční koaktivátor specifický pro aktivační funkci 1 lidského estrogenového receptoru alfa“. Mol Cell Biol. 19 (8): 5363–72. doi:10.1128 / MCB.19.8.5363. PMC  84379. PMID  10409727.
  17. ^ Rachez, C .; Suldan, Z .; Ward, J .; Chang, C. P .; Burakov, D .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P. & Freedman, L. P. (1999). „Nový proteinový komplex, který interaguje s receptorem vitaminu D3 způsobem závislým na ligandu a zvyšuje transaktivaci VDR v bezbuněčném systému“. Genes Dev. 12 (5164): 1787–1800. doi:10.1101 / gad.12.12.1787. PMC  316901. PMID  9637681.
  18. ^ Baniahmad, A .; Leng, X .; Burris, T. P .; Tsai, S. Y .; Tsai, M. J. & O'Malley, B. W. (1995). „Aktivační doména tau 4 receptoru hormonu štítné žlázy je nutná pro uvolnění domnělého corepresoru nezbytného pro potlačení transkripce“. Mol. Buňka. Biol. 15 (1): 76–86. doi:10,1128 / mcb.15.1.76. PMC  231910. PMID  7799971.
  19. ^ Horlein, A. J .; Naar, A. M .; Heinzel, T .; Torchia, J .; Gloss, B .; Kurokawa, R .; Ryan, A .; Kamei, Y .; Soderstrom, M .; Glass, C. K. & Rosenfeld, M. (1995). „Na ligandu nezávislá represe receptorem hormonu štítné žlázy zprostředkovaná korepresorem jaderného receptoru“. Příroda. 377 (6548): 397–404. Bibcode:1995 Natur.377..397H. doi:10.1038 / 377397a0. PMID  7566114. S2CID  4230850.
  20. ^ Chen, J. D. a Evans, R. M. (1994). "Transkripční korepresor, který interaguje s nukleárními receptory hormonů". Příroda. 377 (6548): 454–457. Bibcode:1995 Natur.377..454C. doi:10.1038 / 377454a0. PMID  7566127. S2CID  4361329.
  21. ^ Hu, X. & Lazar, M. A. (1999). „Motiv CoRNR řídí nábor korepresorů nukleárními receptory hormonů“. Příroda. 402 (6757): 93–96. Bibcode:1999 Natur.402 ... 93H. doi:10.1038/47069. PMID  10573424. S2CID  4380362.
  22. ^ Nagy, L .; Kao, H. Y .; Chakravarti, D .; Lin, R. J .; Hassig, C. A .; Ayer, D. E.; Schreiber, S.L. & Evans, R. M. (1997). „Represe jaderného receptoru zprostředkovaná komplexem obsahujícím SMRT, mSin3A a histon-deacetylázu“. Buňka. 89 (3): 373–380. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80218-4. PMID  9150137. S2CID  14686941.
  23. ^ Xu J, Qiu Y, DeMayo FJ, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (1998). "Částečná hormonální rezistence u myší s narušením genu pro steroidní receptorový koaktivátor-1 (SRC-1)". Věda. 279 (5358): 1922–1925. Bibcode:1998Sci ... 279.1922X. doi:10.1126 / science.279.5358.1922. PMID  9506940.
  24. ^ Ito M, Yuan CX, Okano HJ, Darnell RB, Roeder RG (2000). "Zapojení složky TRAP220 komplexu koaktivátoru TRAP / SMCC do embryonálního vývoje a působení hormonů štítné žlázy". Mol Cell. 5 (4): 683–693. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80247-6. PMID  10882104.
  25. ^ Jepsen K, Hermanson O, Onami TM, Gleiberman AS, Lunyak V, McEvilly RJ, Kurokawa R, Kumar V, Liu F, Seto E, Hedrick SM, Mandel G, Glass CK, Rose DW, Rosenfeld MG (2000). „Kombinatorické role jádrového receptoru jaderného receptoru při transkripci a vývoji“. Buňka. 102 (6): 753–763. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 00064-7. PMID  11030619. S2CID  15645977.
  26. ^ Gehin M, Mark M, Dennefeld C, Dierich A, Gronemeyer H, Chambon P (2002). „Funkce TIF2 / GRIP1 v reprodukci myší je odlišná od funkcí SRC-1 a p / CIP“. Mol Cell Biol. 22 (16): 5923–5937. doi:10.1128 / MCB.22.16.5923-5937.2002. PMC  133972. PMID  12138202.
  27. ^ Chen, H .; Lin, R. J .; Xie, W .; Wilpitz, D. & Evans, R. M. (1999). „Regulace hyperacetylace histonů vyvolané hormony a aktivace genů prostřednictvím acetylace acetylázy“. Buňka. 98 (5): 675–686. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80054-9. PMID  10490106. S2CID  14697597.
  28. ^ Xu, W .; Chen, H .; Du, K .; Asahara, H .; Tini, M .; Emerson, B. M .; Montminy, M. & Evans, R. M. (2001). "Přepis transkripce zprostředkovaný metylací kofaktorů". Věda. 294 (5551): 2507–2511. Bibcode:2001Sci ... 294.2507X. doi:10.1126 / science.1065961. PMID  11701890. S2CID  35057549.
  29. ^ Rowan, B. G .; Weigel, N.L. a O'Malley, B.W. (2000). „Fosforylace koaktivátoru steroidních receptorů-1. Identifikace fosforylačních míst a fosforylace prostřednictvím mitogenem aktivované dráhy proteinkinázy“. J Biol Chem. 275 (6): 4475–4483. doi:10.1074 / jbc.275.6.4475. PMID  10660621. S2CID  46268430.
  30. ^ Lonard, D. M .; Nawaz, Z .; Smith, C. L. & O'Malley, B. W. (2000). „Proteasom 26S je vyžadován pro obrat estrogenového receptoru-alfa a koaktivátoru a pro účinnou transaktivaci estrogenového receptoru-alfa“. Mol Cell. 5 (6): 939–948. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80259-2. PMID  10911988.
  31. ^ McKenna, N. J .; Nawaz, Z .; Tsai, S. Y .; Tsai, M.-J. & O'Malley, B. W. (1998). „Zřetelné ustálené komplexy receptorů pro regulaci hormonálních hormonů existují in vivo“. Proc. Natl. Acad. Sci. 95 (20): 11697–11702. doi:10.1073 / pnas.95.20.11697. PMC  21703. PMID  9751728.
  32. ^ McKenna NJ, O'Malley BW (2002). "Kombinatorická kontrola genové exprese jadernými receptory a koregulátory". Buňka. 108 (4): 465–474. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00641-4. PMID  11909518. S2CID  18048311.
  33. ^ Lonard DM, Lanz RB, O'Malley BW (2007). "Koregulátory jaderných receptorů a lidská nemoc". Endokrinní hodnocení. 28 (5): 575–587. doi:10.1210 / er.2007-0012. PMID  17609497.

Další čtení

externí odkazy