FGF19 - FGF19
Fibroblastový růstový faktor 19 je protein že u lidí je kódován FGF19 gen.[5] Funguje jako hormon, regulační žlučová kyselina syntéza s účinky na metabolismus glukózy a lipidů. Snížená syntéza a hladiny v krvi mohou být faktorem chronické průjem žlučových kyselin a při určitých metabolických poruchách.[6][7]
Funkce
Protein kódovaný tímto genem je členem fibroblastový růstový faktor (FGF) rodina. Členové rodiny FGF mají široké mitogenní a buněčné přežití a jsou zapojeni do různých biologických procesů včetně buněčného růstu embryonálního vývoje, morfogeneze, opravy tkání, růst nádorů a invaze. Tento růstový faktor má vysokou afinitu, heparin závislý ligand pro FGFR4.[8] Exprese tohoto genu byla detekována pouze ve fetální, ale ne dospělé mozkové tkáni.[9] Ukázalo se, že pro zahájení vývoje vnitřního ucha je nutná synergická interakce kuřecího homologu a Wnt-8c.[5][10][11]
Ortologní protein u myší je FGF15, který sdílí přibližně 50% aminokyselinovou identitu a má podobné funkce. Společně jsou často označovány jako FGF15 / 19.[6][7]
FGF19 hraje důležitou roli jako hormon produkovaný v ileum v reakci na žlučová kyselina vstřebávání.[7] Žlučové kyseliny se vážou na farnesoidní X receptor (FXR), stimulující transkripci FGF19. V genu FGF19 bylo identifikováno několik prvků reakce FXR / žlučové kyseliny.[12] Bylo prokázáno, že lidské transkripty FGF19 jsou stimulovány přibližně 300krát fyziologickými koncentracemi žlučových kyselin, včetně kyselina chenodeoxycholová, kyselina glykochenodeoxycholová a kyselina obeticholová ve výkladech ileální sliznice.[13]
FGF19 reguluje nové syntéza žlučových kyselin jednající prostřednictvím FGFR4 /Klotho komplexy -β receptoru v játrech inhibovat CYP7A1.[14][15][16][17]
FGF19 má také metabolické účinky a ovlivňuje metabolismus glukózy a lipidů, pokud se používá v experimentálních myších modelech.[18][19][20]
Když byl FGF19 inhibován specifickými anti-FGF19 protilátkami u opic, byl výsledkem těžký průjem. Existovaly také důkazy o jaterní toxicitě. Bylo zjištěno zvýšení syntézy žlučových kyselin, sérových a fekálních celkových žlučových kyselin a specifických transportérů žlučových kyselin.[21]
Klinický význam
Pacienti s chronický průjem kvůli malabsorpce žlučových kyselin bylo prokázáno, že mají sníženou hladovění FGF19.[22] Chirurgická resekce ilea (jak se často vyskytuje v Crohnova nemoc ) sníží absorpci žlučových kyselin a odstraní stimul pro produkci FGF19.
v primární průjem žlučových kyselin absorpce žlučových kyselin je obvykle normální, ale vadná produkce FGF19 může způsobit nadměrnou syntézu žlučových kyselin, jak ukazuje zvýšená hladina 7a-hydroxy-4-cholesten-3-on a nadměrná ztráta stolice žlučových kyselin, indikovaná snížením SeHCAT zadržení.[22][23] To bylo potvrzeno v prospektivní studii pacientů s chronickým průjmem, kde prediktivní hodnota pro FGF19 v diagnostice primárního průjmu žlučových kyselin a odpovědi na sekvestranty žlučových kyselin bylo prokázáno.[24]
FGF19 se také nachází v játrech pacientů s cholestáza.[25] Může být syntetizován ve žlučníku a vylučován do žluči.[26] FGF19 je vyjádřen přibližně v polovině roku hepatocelulární karcinomy a byla spojena s větší velikostí, časným opakováním a špatnou prognózou.[27]
Pacienti s metabolický syndrom, nealkoholické ztučnění jater a rezistence na inzulín mají sníženou hladinu FGF19.[28][29] FGF19 se zvyšuje na normální hodnoty u obézních pacientů, kteří podstoupili žaludeční bypass Roux-en-Y a další typy bariatrické chirurgie.[30][31]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000162344 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031073 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: FGF19 fibroblast growth factor 19“.
- ^ A b Jones SA (2012). "Fyziologie FGF15 / 19". Adv. Exp. Med. Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 728: 171–82. doi:10.1007/978-1-4614-0887-1_11. ISBN 978-1-4614-0886-4. PMID 22396169.
- ^ A b C Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (2012). „Endokrinní růstové faktory fibroblastů 15/19 a 21: od svátku po hladomor“. Genes Dev. 26 (4): 312–24. doi:10.1101 / gad.184788.111. PMC 3289879. PMID 22302876.
- ^ Xie MH, Holcomb I, Deuel B, Dowd P, Huang A, Vagts A, Foster J, Liang J, Brush J, Gu Q, Hillan K, Goddard A, Gurney AL (1999). „FGF-19, nový růstový faktor fibroblastů s jedinečnou specificitou pro FGFR4“. Cytokin. 11 (10): 729–35. doi:10.1006 / cyto.1999.0485. PMID 10525310.
- ^ Nishimura T, Utsunomiya Y, Hoshikawa M, Ohuchi H, Itoh N (1999). "Struktura a exprese nového lidského FGF, FGF-19, exprimovaného v mozku plodu". Biochim. Biophys. Acta. 1444 (1): 148–51. doi:10.1016 / S0167-4781 (98) 00255-3. PMID 9931477.
- ^ Ladher RK, Anakwe KU, Gurney AL, Schoenwolf GC, Francis-West PH (2000). "Identifikace synergických signálů zahajujících vývoj vnitřního ucha". Věda. 290 (5498): 1965–7. doi:10.1126 / science.290.5498.1965. PMID 11110663.
- ^ Tamimi Y, Skarie JM, Footz T, Berry FB, Link BA, Walter MA (2006). „FGF19 je cílem regulace FOXC1 v buňkách odvozených z řasnatého těla“. Hučení. Mol. Genet. 15 (21): 3229–40. doi:10,1093 / hmg / ddl400. PMID 17000708.
- ^ Miyata M, Hata T, Yamakawa H, Kagawa T, Yoshinari K, Yamazoe Y (2012). "Zapojení více prvků do transkripční aktivace FGF19 zprostředkované FXR". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 132 (1–2): 41–7. doi:10.1016 / j.jsbmb.2012.04.008. PMID 22561792. S2CID 25039514.
- ^ Zhang JH, Nolan JD, Kennie SL, Johnston IM, Dew T, Dixon PH, Williamson C, Walters JR (2013). "Silná stimulace exprese fibroblastového růstového faktoru 19 v lidském ileu žlučovými kyselinami". Dopoledne. J. Physiol. Gastrointest. Játra Physiol. 304 (10): G940–8. doi:10.1152 / ajpgi.00398.2012. PMC 3652069. PMID 23518683.
- ^ Holt JA, Luo G, Billin AN, Bisi J, McNeill YY, Kozarsky KF, Donahee M, Wang DY, Mansfield TA, Kliewer SA, Goodwin B, Jones SA (2003). „Definice nové signální kaskády závislé na růstovém faktoru pro potlačení biosyntézy žlučových kyselin“. Genes Dev. 17 (13): 1581–91. doi:10.1101 / gad.1083503. PMC 196131. PMID 12815072.
- ^ Lin BC, Wang M, Blackmore C, Desnoyers LR (2007). „Jaterně specifické aktivity FGF19 vyžadují Klotho beta“. J. Biol. Chem. 282 (37): 27277–84. doi:10,1074 / jbc.M704244200. PMID 17627937.
- ^ Wu X, Ge H, Gupte J, Weiszmann J, Shimamoto G, Stevens J, Hawkins N, Lemon B, Shen W, Xu J, Veniant MM, Li YS, Lindberg R, Chen JL, Tian H, Li Y (2007) . „Požadavky na koreceptory pro signalizaci růstového faktoru 19 fibroblastů“. J. Biol. Chem. 282 (40): 29069–72. doi:10.1074 / jbc.C700130200. PMID 17711860.
- ^ Goetz R, Beenken A, Ibrahimi OA, Kalinina J, Olsen SK, Eliseenkova AV, Xu C, Neubert TA, Zhang F, Linhardt RJ, Yu X, White KE, Inagaki T, Kliewer SA, Yamamoto M, Kurosu H, Ogawa Y , Kuro-o M, Lanske B, Razzaque MS, Mohammadi M (2007). „Molekulární pohledy na klotho-závislý, endokrinní způsob působení fibroblastového růstového faktoru 19 členů podrodiny“. Mol. Buňka. Biol. 27 (9): 3417–28. doi:10.1128 / MCB.02249-06. PMC 1899957. PMID 17339340.
- ^ Tomlinson E, Fu L, John L, Hultgren B, Huang X, Renz M, Stephan JP, Tsai SP, Powell-Braxton L, francouzština D, Stewart TA (2002). „Transgenní myši exprimující lidský fibroblastový růstový faktor-19 vykazují zvýšenou rychlost metabolismu a sníženou adipozitu“. Endokrinologie. 143 (5): 1741–7. doi:10.1210 / en.143.5.1741. PMID 11956156.
- ^ Fu L, John LM, Adams SH, Yu XX, Tomlinson E, Renz M, Williams PM, Soriano R, Corpuz R, Moffat B, Vandlen R, Simmons L, Foster J, Stephan JP, Tsai SP, Stewart TA (2004) . „Fibroblastový růstový faktor 19 zvyšuje rychlost metabolismu a zvrací dietní a leptinem deficitní diabetes“. Endokrinologie. 145 (6): 2594–603. doi:10.1210 / cs.2003-1671. PMID 14976145.
- ^ Kir S, Beddow SA, Samuel VT, Miller P, Previs SF, Suino-Powell K, Xu HE, Shulman GI, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (2011). „FGF19 jako postprandiální, na inzulínu nezávislý aktivátor jaterních proteinů a syntézy glykogenu“. Věda. 331 (6024): 1621–4. doi:10.1126 / science.1198363. PMC 3076083. PMID 21436455.
- ^ Pai R, French D, Ma N, Hotzel K, Plise E, Salphati L, Setchell KD, Ware J, Lauriault V, Schutt L, Hartley D, Dambach D (2012). „Protilátkami zprostředkovaná inhibice fibroblastového růstového faktoru 19 vede ke zvýšené syntéze žlučových kyselin a ileální malabsorpci žlučových kyselin u opic Cynomolgus“. Toxicol. Sci. 126 (2): 446–456. doi:10.1093 / toxsci / kfs011. PMID 22268002.
- ^ A b Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW (2009). „Nový mechanismus pro průjem žlučových kyselin: vadná zpětnovazebná inhibice biosyntézy žlučových kyselin“. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 7 (11): 1189–94. doi:10.1016 / j.cgh.2009.04.024. PMID 19426836.
- ^ Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA (2009). „Chronický průjem způsobený nadměrnou syntézou žlučových kyselin a ne vadným ileálním transportem: nový syndrom defektního uvolňování fibroblastového růstového faktoru 19“. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 7 (11): 1151–4. doi:10.1016 / j.cgh.2009.07.026. PMC 2850200. PMID 19665580.
- ^ Pattni SS, Brydon WG, Dew T, Johnston IM, Nolan JD, Srinivas M, Basumani P, Bardhan KD, Walters JR (2013). „Fibroblastový růstový faktor 19 u pacientů s průjmem žlučových kyselin: prospektivní srovnání stanovení FGF19 v séru a retence SeHCAT“. Potrava. Pharmacol. Ther. 38 (8): 967–76. doi:10.1111 / apt.12466. PMID 23981126. S2CID 6386339.
- ^ Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL (2009). "Vysoká exprese žlučové soli - homeostatický hormon fibroblastový růstový faktor 19 v játrech pacientů s extrahepatální cholestázou". Hepatologie. 49 (4): 1228–35. doi:10.1002 / hep.22771. PMID 19185005. S2CID 5306097.
- ^ Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen PL, Schaap FG (2012). „Lidský žlučník vylučuje fibroblastový růstový faktor 19 do žluči: směrem k definování role fibroblastového růstového faktoru 19 v enterobiliárním traktu“. Hepatologie. 55 (2): 575–83. doi:10.1002 / hep.24702. PMID 21953282. S2CID 25030572.
- ^ Hyeon J, Ahn S, Lee JJ, Song DH, Park CK (2013). „Exprese fibroblastového růstového faktoru 19 je spojena s recidivou a špatnou prognózou hepatocelulárního karcinomu“. Kopat. Dis. Sci. 58 (7): 1916–22. doi:10.1007 / s10620-013-2609-x. PMID 23456506. S2CID 11804579.
- ^ Stejskal D, Karpísek M, Hanulová Z, Stejskal P (2008). "Fibroblastový růstový faktor-19: vývoj, analytická charakterizace a klinické hodnocení nového testu ELISA". Scand. J. Clin. Laboratoř. Investovat. 68 (6): 501–7. doi:10.1080/00365510701854967. PMID 18609104. S2CID 80519.
- ^ Schreuder TC, Marsman HA, Lenicek M, van Werven JR, Nederveen AJ, Jansen PL, Schaap FG (2010). „Jaterní odpověď na FGF19 je narušena u pacientů s nealkoholickým onemocněním tuků v játrech a inzulínovou rezistencí.“ Dopoledne. J. Physiol. Gastrointest. Játra Physiol. 298 (3): G440–5. doi:10.1152 / ajpgi.00322.2009. PMID 20093562.
- ^ Pournaras DJ, Glicksman C, Vincent RP, Kuganolipava S, Alaghband-Zadeh J, Mahon D, Bekker JH, Ghatei MA, Bloom SR, Walters JR, Welbourn R, le Roux CW (2012). „Role žluči po žaludečním bypassu Roux-en-Y při podpoře hubnutí a zlepšení kontroly glykemie“. Endokrinologie. 153 (8): 3613–9. doi:10.1210 / cs.2011-2145. PMC 3404349. PMID 22673227.
- ^ Ryan, PM; Hayward, NE; Sless, RT; Garwood, P; Rahmani, J (23. dubna 2020). „Vliv bariatrické chirurgie na cirkulující FGF-19: Systematický přehled a metaanalýza“. Recenze obezity. 21 (8): e13038. doi:10.1111 / obr.13038. PMID 32329176. S2CID 216110704.
Další čtení
- Nicholes K, Guillet S, Tomlinson E, Hillan K, Wright B, Frantz GD, Pham TA, Dillard-Telm L, Tsai SP, Stephan JP, Stinson J, Stewart T, francouzský DM (2002). „Myší model hepatocelulárního karcinomu: ektopická exprese fibroblastového růstového faktoru 19 v kosterním svalu transgenních myší“. Dopoledne. J. Pathol. 160 (6): 2295–307. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 61177-7. PMC 1850847. PMID 12057932.
- Katoh M, Katoh M (2003). „Evoluční ochrana lokusu CCND1-ORAOV1-FGF19-FGF4 od zebrafish k člověku“. Int. J. Mol. Med. 12 (1): 45–50. doi:10,3892 / ijmm.12.1.45. PMID 12792807.
- Harmer NJ, Pellegrini L, Chirgadze D, Fernandez-Recio J, Blundell TL (2004). „Krystalová struktura fibroblastového růstového faktoru (FGF) 19 odhaluje nové rysy rodiny FGF a nabízí strukturální základ pro svou neobvyklou afinitu k receptorům.“ (PDF). Biochemie. 43 (3): 629–40. doi:10.1021 / bi035320k. PMID 14730967.