Receptor růstového faktoru fibroblastů - Fibroblast growth factor receptor

Receptor růstového faktoru fibroblastů
Identifikátory
SymbolFGFR
InterProIPR016248
Membranome1201

The receptory růstového faktoru fibroblastů (FGFR) jsou, jak naznačuje jejich název, receptory které se vážou na členy fibroblastový růstový faktor (FGF) rodina proteinů. Některé z těchto receptorů se účastní patologických stavů. Například a bodová mutace v FGFR3 může vést k achondroplázie.

Struktura

The fibroblastový růstový faktor receptory se skládají z extracelulárních ligand doména složená ze tří imunoglobulin -jako domény, jediná transmembrána spirála doména a intracelulární doména s tyrosinkináza aktivita. Tyto receptory se vážou růstové faktory fibroblastů, členové největší rodiny ligandů růstových faktorů, zahrnující 22 členů.[1][2]

Přírodní alternativní sestřih čtyř genů receptoru pro fibroblastový růstový faktor (FGFR) vede k produkci více než 48 různých izoformy FGFR.[3] Tyto izoformy se liší svými vlastnostmi vázat ligand a kinázovými doménami, všechny však sdílejí společnou extracelulární oblast složenou ze tří imunoglobulin (Ig) podobné domény (D1-D3), a tak patří do nadrodina imunoglobulinů.[4]

Tři domény podobné imunoglobinu (Ig) - D1, D2 a D3 - představují úsek kyselé aminokyseliny („pole s kyselinou“) mezi D1 a D2.[5] Tento „kyselinový box“ se může podílet na regulaci vazby FGF na FGFR. Imunoglobulinové domény D2 a D3 jsou dostatečné pro vazbu FGF. Každý receptor může být aktivován několika FGF. V mnoha případech mohou samotné FGF také aktivovat více než jeden receptor (tj. FGF1, který váže všech sedm hlavních FGFR[6]). FGF7 však může aktivovat pouze FGFR2b,[3] a FGF18 bylo nedávno prokázáno, že aktivuje FGFR3.[7]

Gen pro pátý protein FGFR, FGFR5, byl také identifikován. Na rozdíl od FGFR 1-4 postrádá cytoplazmatickou tyrosinkinázovou doménu a jednu izoformu FGFR5y a obsahuje pouze extracelulární domény D1 a D2.[8] O FGFR je známo dimerizovat tak jako heterodimery a homodimery.

Geny

Dosud bylo identifikováno pět odlišných membránových FGFR obratlovců a všechny patří do tyrosinkináza nadčeleď (FGFR1 až FGFR4).

Jako drogový cíl

Signální dráha FGF / FGFR je zapojena do různých druhů rakoviny.[9]

Existují neselektivní inhibitory FGFR, které působí na všechny FGFR1-4 a další proteiny, a některé selektivní inhibitory FGFR pro některé / všechny FGFR1-4.[10] Mezi selektivní inhibitory FGFR patří AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 a PD173074.[10]

Reference

  1. ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). „Fibroblastové růstové faktory“. Genome Biology. 2 (3): RECENZE 3005. doi:10.1186 / gb-2001-2-3-reviews3005. PMC  138918. PMID  11276432.
  2. ^ Belov AA, Mohammadi M (červen 2013). "Molekulární mechanismy signalizace růstových faktorů fibroblastů ve fyziologii a patologii". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 5 (6): a015958. doi:10.1101 / cshperspect.a015958. PMC  3660835. PMID  23732477.
  3. ^ A b Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (září 2006). „N-glykosylace receptoru 1 fibroblastového růstového faktoru reguluje vazbu ligandu a heparan sulfátu na ko-receptor“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (37): 27178–89. doi:10,1074 / jbc.M601248200. PMID  16829530.
  4. ^ Coutts JC, Gallagher JT (prosinec 1995). "Receptory pro růstové faktory fibroblastů". Imunologie a buněčná biologie. 73 (6): 584–9. doi:10.1038 / icb.1995,92. PMID  8713482.
  5. ^ Kalinina J, Dutta K, Ilghari D, Beenken A, Goetz R, Eliseenkova AV a kol. (Leden 2012). „Alternativně sestřižená oblast kyselého boxu hraje klíčovou roli v autoinhibici receptoru FGF“. Struktura. 20 (1): 77–88. doi:10.1016 / j.str.2011.10.022. PMC  3378326. PMID  22244757.
  6. ^ Ornitz DM, Xu J, Colvin JS, McEwen DG, MacArthur CA, Coulier F a kol. (Červen 1996). "Specifičnost receptoru rodiny fibroblastových růstových faktorů". The Journal of Biological Chemistry. 271 (25): 15292–7. doi:10.1074 / jbc.271.25.15292. PMID  8663044.
  7. ^ Davidson D, Blanc A, Filion D, Wang H, Plut P, ​​Pfeffer G a kol. (Květen 2005). „Fibroblastový růstový faktor (FGF) 18 signalizuje prostřednictvím FGF receptoru 3 k podpoře chondrogeneze“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (21): 20509–15. doi:10,1074 / jbc.M410148200. PMID  15781473.
  8. ^ Sleeman M, Fraser J, McDonald M, Yuan S, White D, Grandison P a kol. (Červen 2001). "Identifikace nového receptoru růstového faktoru fibroblastů, FGFR5". Gen. 271 (2): 171–82. doi:10.1016 / S0378-1119 (01) 00518-2. PMID  11418238.
  9. ^ Porta R, Borea R, Coelho A, Khan S, Araújo A, Reclusa P a kol. (Květen 2017). „FGFR slibný cíl léčby rakoviny: molekulární biologie a nové léky“ (PDF). Kritické recenze v onkologii / hematologii. 113: 256–267. doi:10.1016 / j.critrevonc.2017.02.018. hdl:10447/238074. PMID  28427515.
  10. ^ A b Chae YK, Ranganath K, Hammerman PS, Vaklavas C, Mohindra N, Kalyan A a kol. (Únor 2017). „Inhibice dráhy receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR): současná krajina a bariéry klinické aplikace“. Cílový cíl. 8 (9): 16052–16074. doi:10.18632 / oncotarget.14109. PMC  5362545. PMID  28030802.

externí odkazy