Heparin vázající růstový faktor podobný EGF - Heparin-binding EGF-like growth factor

HBEGF
Protein HBEGF PDB 1xdt.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHBEGF, DTR, DTS, DTSF, HEGFL, růstový faktor podobný EGF vázající se na EGF
Externí IDOMIM: 126150 MGI: 96070 HomoloGene: 1466 Genové karty: HBEGF
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomic location for HBEGF
Genomic location for HBEGF
Kapela5q31.3Start140,332,843 bp[1]
Konec140,346,603 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE HBEGF 203821 at fs.png

PBB GE HBEGF 38037 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1839

15200

Ensembl

ENSG00000113070

ENSMUSG00000024486

UniProt

Q99075

Q06186

RefSeq (mRNA)

NM_001945

NM_010415

RefSeq (protein)

NP_001936

NP_034545

Místo (UCSC)Chr 5: 140,33 - 140,35 MbChr 18: 36,5 - 36,52 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Heparin vázající růstový faktor podobný EGF (HB-EGF) je členem Rodina EGF bílkovin, které jsou u lidí kódovány HBEGF gen.

Růstový faktor podobný HB-EGF je syntetizován jako membránově ukotven mitogenní a chemotaktický glykoprotein. Epidermální růstový faktor produkovaný monocyty a makrofágy kvůli afinitě k heparin se nazývá HB-EGF. Bylo prokázáno, že hraje roli v hojení ran, srdeční hypertrofie, a vývoj srdce a funkce.[5] Nejprve identifikovaný v kondicionovaném médiu lidských buněk podobných makrofágům, HB-EGF je glykoprotein s 87 aminokyselinami, který vykazuje vysoce regulovanou genovou expresi.[6] Výsledkem vylučování ektodomény je rozpustná zralá forma HB-EGF, která ovlivňuje mitogenicitu a chemotaktické faktory pro buňky hladkého svalstva a fibroblasty. Transmembránová forma HB-EGF je jedinečným receptorem pro záškrt toxin a funkce v juxtacrinové signalizaci v buňkách. Obě formy HB-EGF se podílejí na normálních fyziologických procesech a na patologických procesech včetně progrese nádoru a metastáz, orgánů hyperplazie a aterosklerotické onemocnění.[7] HB-EGF se může vázat na dvě místa na buněčných površích: heparansulfát proteoglykany a interakce mezi buňkami ovlivňující receptor EGF.[8]

Interakce

Bylo prokázáno, že růstový faktor podobný EGF vázající se na heparin komunikovat s NRD1,[9] Zinkový prst a protein obsahující BTB doménu 16[10][11] a BAG1.[12]

Biologické aktivity HB-EGF s těmito geny ovlivňují progresi buněčného cyklu, regulaci molekulárních chaperonů, přežití buněk, buněčné funkce, adhezi a zprostředkování buněčné migrace. Gen NRD1 kóduje protein nardilysin, modulátor HB-EGF.[13] Zinekový prst a protein 16 obsahující doménu BTB a regulátor molekulové chaperonu rodiny BAG fungují jako kochaperonové proteiny v procesech zahrnujících HB-EGF.

Role v rakovině

Nedávné studie naznačují významné zvýšení exprese genu HB-EGF u řady lidských rakovin, jakož i buněčných linií odvozených z rakoviny. Důkazy naznačují, že HB-EGF hraje významnou roli ve vývoji maligních fenotypů přispívajících k metastatickému a invazivnímu chování nádorů.[14] Proliferativní a chemotaktické účinky HB-EGF jsou výsledkem cílového vlivu na konkrétní buňky, včetně fibroblastů, buněk hladkého svalstva a keratinocytů. Pro řadu buněčných typů, jako jsou nádorové buňky prsu a vaječníků, jsou lidské epiteliální buňky a keratinocyty HB-EGF silným mitogenem, což vede k prokázané upregulaci HB-EGF v takových vzorcích.[15] Jak in vivo, tak in vitro studie tvorby nádoru v buněčných liniích odvozených z rakoviny ukazují, že exprese HB-EGF je nezbytná pro vývoj nádoru. Výsledkem jsou studie provádějící použití specifických inhibitorů HB-EGF a monoklonální protilátky proti HB-EGF ukazují potenciál pro vývoj nových terapií pro léčbu rakoviny zaměřením na expresi HB-EGF.[16]

Role ve vývoji srdce a vaskulatuře

Vazba HB-EGF a aktivace receptorů EGF hraje kritickou roli během vývoje tkáně srdeční chlopně a udržování normální funkce srdce u dospělých. Během vývoje tkáně chlopně je interakce HB-EGF s receptory EGF a heparansulfát proteoglykany nezbytná pro prevenci malformace chlopní v důsledku zvětšení.[17] V oblastech vaskulárního systému s narušeným tokem se projevuje upregulace HB-EGF s podporou vaskulárních lézí, aterogeneze a hyperplazie intimální tkáně v cévách. Remodelace narušení toku cévních tkání v důsledku exprese HB-EGF přispívá k onemocnění aortální chlopně, onemocnění periferních cév a stenóze potrubí.[18]

Role v hojení ran

HB-EGF je převládajícím růstovým faktorem při epitelizaci potřebné pro hojení kožních ran. Mitogenní a migrační účinky HB-EGF na keratinocyty a fibroblasty podporují dermální opravu a angiogeneze je nezbytný pro hojení ran a je hlavní složkou tekutin v ráně.[19] HB-EGF zobrazuje specificitu cílových buněk během raných stádií hojení ran uvolňovaných makrofágy, monocyty a keratinokty. Vazba povrchu HB-EGF na heparansulfát proteoglykany zvyšuje schopnosti podporovat mitogen zvyšující rychlost hojení kožních ran, zkracuje dobu hojení lidského kožního štěpu a podporuje rychlé hojení vředů, popálenin a epidermálních dělených tlouštěk.[20]

Role v jiných fyziologických procesech

HB-EGF je považován za důležitou složku pro modulaci buněčné aktivity v různých biologických interakcích. Nalezeno široce distribuované v mozkových neuronech a neurogliích, HB-EGF indukovaný hypoxií mozku nebo ischemií následně stimuluje neurogenezi.[6] Interakce mezi děložním HB-EGF a receptory epidermálního růstového faktoru blastocysty ovlivňují embryo-děložní interakce a implantaci.[21] Studie ukazují, že HB-EGF chrání střevní kmenové buňky a střevní epiteliální buňky nekrotizující enterokolitida, onemocnění postihující předčasně narozené děti. V souvislosti s rozpadem funkce střevní bariéry může být nekrotizující enterokolitida zprostředkována účinky HB-EGF na střevní sliznici.[22] HB-EGF exprimovaný během kontrakce kosterního svalstva usnadňuje periferní odstranění glukózy, toleranci glukózy a absorpci. Upregulace HB-EGF cvičením může vysvětlit molekulární základ pro snížení metabolických poruch, jako je obezita a cukrovka typu 2 s pravidelným cvičením.[23]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000113070 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024486 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Nanba D, Higashiyama S (únor 2004). „Duální intracelulární signalizace proteolytickým štěpením membránově ukotveného heparin vázajícího růstového faktoru podobného EGF“. Cytokinový růstový faktor Rev. 15 (1): 13–9. doi:10.1016 / j.cytogfr.2003.10.002. PMID  14746810.
  6. ^ A b Jin K, Mao XO, Sun Y, Xie L, Jin L, Nishi E, Klagsbrun M, Greenberg DA (červenec 2002). „Epidermální růstový faktor vázající se na heparin: růstový faktor podobný hypoxii: exprese indukovaná hypoxií in vitro a stimulace neurogeneze in vitro a in vivo“. J. Neurosci. 22 (13): 5365–73. doi:10.1523 / JNEUROSCI.22-13-05365.2002. PMC  6758221. PMID  12097488.
  7. ^ Raab G, Klagsbrun M (prosinec 1997). "Heparin vázající růstový faktor podobný EGF". Biochim. Biophys. Acta. 1333 (3): F179–99. doi:10.1016 / S0304-419X (97) 00024-3. PMID  9426203.
  8. ^ Das SK, Wang XN, Paria BC, Damm D, Abraham JA, Klagsbrun M, Andrews GK, Dey SK (květen 1994). „Gen růstového faktoru podobný EGF vázající se na heparin je dočasně indukován v myší děloze blastocystou pouze v místě jeho apozice: možný ligand pro interakci s receptorem EGF blastocysty při implantaci“. Rozvoj. 120 (5): 1071–83. PMID  8026321.
  9. ^ Nishi E, Prat A, Hospital V, Elenius K, Klagsbrun M (červenec 2001). „N-arginin dibázická konvertáza je specifický receptor pro růstový faktor podobný EGF vázající se na heparin, který zprostředkovává migraci buněk“. EMBO J.. 20 (13): 3342–50. doi:10.1093 / emboj / 20.13.3342. PMC  125525. PMID  11432822.
  10. ^ Nanba D, Mammoto A, Hashimoto K, Higashiyama S (listopad 2003). „Proteolytické uvolňování karboxyterminálního fragmentu proHB-EGF způsobuje nukleární export PLZF“. J. Cell Biol. 163 (3): 489–502. doi:10.1083 / jcb.200303017. PMC  2173632. PMID  14597771.
  11. ^ Nanba D, Toki F, Higashiyama S (červenec 2004). "Role nabitých aminokyselinových zbytků v cytoplazmatické doméně proHB-EGF". Biochem. Biophys. Res. Commun. 320 (2): 376–82. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.05.176. PMID  15219838.
  12. ^ Lin J, Hutchinson L, Gaston SM, Raab G, Freeman MR (srpen 2001). „BAG-1 je nový cytoplazmatický vazebný partner membránové formy heparin vázajícího růstového faktoru podobného EGF: jedinečná role proHB-EGF v regulaci přežití buněk“. J. Biol. Chem. 276 (32): 30127–32. doi:10,1074 / jbc.M010237200. PMID  11340068.
  13. ^ Nemocnice V, Prat A (říjen 2004). „Nardilysin, základní zbytky specifické metalopeptidázy, která zprostředkovává buněčnou migraci a proliferaci“. Proteinový peptid. Lett. 11 (5): 501–8. doi:10.2174/0929866043406508. PMID  15544571.
  14. ^ Miyamoto S, Yagi H, Yotsumoto F, Kawarabayashi T, Mekada E (květen 2006). „Heparin vázající epidermální růstový faktor podobný růstový faktor jako nová cílová molekula pro terapii rakoviny“. Cancer Sci. 97 (5): 341–7. doi:10.1111 / j.1349-7006.2006.00188.x. PMID  16630129. S2CID  32160328.
  15. ^ Nolan TM, Di Girolamo N, Coroneo MT, Wakefield D (leden 2004). „Proliferativní účinky heparinu vázajícího epidermálního růstového faktoru podobného růstového faktoru na pterygiové epiteliální buňky a fibroblasty“. Investovat. Oftalmol. Vis. Sci. 45 (1): 110–3. doi:10.1167 / iovs.03-0046. PMID  14691161.
  16. ^ Miyazono K (leden 2012). „Ektodoména vylučování HB-EGF: potenciální cíl pro léčbu rakoviny“. J. Biochem. 151 (1): 1–3. doi:10.1093 / jb / mvr120. PMID  21976708.
  17. ^ Iwamoto R, Mekada E (2006). „Signalizace ErbB a HB-EGF ve vývoji a funkci srdce“. Struktura buněk. Funct. 31 (1): 1–14. doi:10.1247 / csf.31.1. PMID  16508205.
  18. ^ Zhang H, Sunnarborg SW, McNaughton KK, Johns TG, Lee DC, Faber JE (květen 2008). „Signalizace růstového faktoru podobného epidermálnímu růstovému faktoru vázajícího se na heparin v remodelaci arteriálního toku indukovanou tokem“. Circ. Res. 102 (10): 1275–85. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.108.171728. PMC  2752633. PMID  18436796.
  19. ^ Shirakata Y, Kimura R, Nanba D, Iwamoto R, Tokumaru S, Morimoto C, Yokota K, Nakamura M, Sayama K, Mekada E, Higashiyama S, Hashimoto K (červen 2005). „Heparin vázající růstový faktor podobný EGF urychluje migraci keratinocytů a hojení kožních ran“. J. Cell Sci. 118 (Pt 11): 2363–70. doi:10.1242 / jcs.02346. PMID  15923649.
  20. ^ Marikovsky M, Breuing K, Liu PY, Eriksson E, Higashiyama S, Farber P, Abraham J, Klagsbrun M (květen 1993). „Vzhled heparin vázajícího růstového faktoru podobného EGF v tekutině rány jako reakce na zranění“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 (9): 3889–93. doi:10.1073 / pnas.90.9.3889. PMC  46411. PMID  8483908.
  21. ^ Leach RE, Khalifa R, Armant DR, Brudney A, Das SK, Dey SK, Fazleabas AT (září 2001). „Heparin vázající modulaci růstového faktoru podobného EGF antiprogestinem a CG u paviána (Papio anubis)“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 86 (9): 4520–8. doi:10.1210 / jc.86.9.4520. PMID  11549702.
  22. ^ Chen CL, Yu X, James IO, Zhang HY, Yang J, Radulescu A, Zhou Y, Besner GE (březen 2012). „Heparin vázající růstový faktor podobný EGF chrání střevní kmenové buňky před poškozením u potkaního modelu nekrotizující enterokolitidy“. Laboratoř. Investovat. 92 (3): 331–44. doi:10.1038 / labinvest.2011.167. PMC  3289750. PMID  22157721.
  23. ^ Fukatsu Y, Noguchi T, Hosooka T, Ogura T, Kotani K, Abe T, Shibakusa T, Inoue K, Sakai M, Tobimatsu K, Inagaki K, Yoshioka T, Matsuo M, Nakae J, Matsuki Y, Hiramatsu R, Kaku K , Okamura H, Fushiki T, Kasuga M (červen 2009). „Nadměrná exprese svalového heparinu vázajícího se na epidermální růstový faktor podobný růstovému faktoru zvyšuje periferní vylučování glukózy a citlivost na inzulín“. Endokrinologie. 150 (6): 2683–91. doi:10.1210 / cs.2008-1647. PMID  19264873.

Další čtení

externí odkazy