FGF21 - FGF21 - Wikipedia
Fibroblastový růstový faktor 21 je protein že u savců je kódován FGF21 gen.[5][6] The protein kódovaný tímto genem je členem fibroblastový růstový faktor (FGF) rodina a konkrétně člen endokrinní podrodiny, která zahrnuje FGF23 a FGF15 / 19. FGF21 je primární endogenní agonista z FGF21 receptor, který se skládá z ko-receptory FGF receptor 1 a β-Klotho.[7]
Členové rodiny FGF mají široké mitogenní a buněčné přežití a jsou zapojeni do různých biologických procesů včetně embryonální vývoj, růst buněk, morfogeneze, opravy tkání, růst nádorů a invaze.[6] FGF působí prostřednictvím rodiny čtyř receptorů FGF. Vazba je komplikovaná a vyžaduje jak interakci molekuly FGF s receptorem FGF, tak vazbu na heparin prostřednictvím vazebné domény heparinu. Endokrinní FGF postrádají vazebnou doménu heparinu, a proto mohou být uvolňovány do oběhu.
FGF21 je hepatokin - tj. A hormon vylučuje játra - to reguluje jednoduchý cukr příjem a preference sladkých potravin prostřednictvím signalizace prostřednictvím receptorů FGF21 v EU paraventrikulární jádro z hypotalamus a koreluje s redukovaným dopamin neurotransmise v rámci nucleus accumbens.[8][9][10]
A jedno-nukleotidový polymorfismus genu FGF21 - varianta FGF21 rs838133 (frekvence 44,7%) - byl identifikován jako genetický mechanismus odpovědný za sladký zub fenotyp chování, vlastnost spojená s chutí na sladké a vysokou spotřebou cukru u lidí i myší.[11][12][13]
Nařízení
FGF21 je specificky indukován mitochondriální 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA syntáza 2 (HMGCS2) aktivita. Oxidovaná forma ketonových tělísek (acetoacetát) v kultivovaném médiu také indukovala FGF21, pravděpodobně prostřednictvím sirtuin 1 (SIRT1) -závislý mechanismus.[14] Bylo také prokázáno, že aktivita HMGCS2 je zvýšena deacetylací lysinů 310, 447 a 473 prostřednictvím SIRT3 v mitochondriích.[15]
Zatímco FGF21 je exprimován v mnoha tkáních, včetně jater, hnědá tuková tkáň, bílá tuková tkáň (WAT) a slinivka břišní, cirkulující hladiny FGF21 jsou odvozeny konkrétně z jater u myší.[16] V játrech je exprese FGF21 regulována PPARα[17] a hladiny podstatně stoupají při hladovění i při spotřebě ketogenní diety.
Receptor jater X. (LXR) potlačuje FGF21 u lidí prostřednictvím prvku odpovědi LXR umístěného od -37 do -22 bp na lidském promotoru FGF21.[18]
Funkce
FGF21 stimuluje glukóza absorpce adipocyty ale ne v jiných typech buněk.[19] Tento efekt je aditivní k aktivitě inzulín. Léčba adipocytů FGF21 je spojena s fosforylace z FRS2, protein spojující receptory FGF s Cesta kinázy Ras / MAP. Vstřikování FGF21 ob / ob myši má za následek zvýšení Glut1 v tukové tkáň. FGF21 také chrání zvířata před dietou obezita při nadměrné expresi transgenní myší a snižuje hladinu glukózy v krvi a triglycerid úrovně při podání do diabetik hlodavci.[19] Léčba zvířat FGF21 vede ke zvýšenému výdeji energie, využití tuků a vylučování lipidů.[20]
β-Klotho (KLB ) funguje jako kofaktor nezbytný pro aktivitu FGF21.[21]
U krav byla plazma FGF21 téměř nedetekovatelná v pozdním březosti (LP), vrcholila po porodu a poté se stabilizovala na nižší, chronicky zvýšené koncentrace během časné laktace (EL). Plazmatický FGF21 byl podobně zvýšen při absenci porodu, když byl stav energetického deficitu vyvolán krmitem omezujícím dojící dojnice, což implikuje energetickou nedostatečnost jako příčinu chronicky zvýšeného FGF21 v EL. Játra byla hlavním zdrojem plazmatického FGF21 v časné laktaci s malým nebo žádným příspěvkem WAT, kosterní sval a mléčná žláza. Smysluplná exprese coreceptoru FGF21 β-Klotho byla omezena na játra a WAT v průzkumu 15 tkání, které zahrnovaly mléčnou žlázu. Exprese β-Klotho a jeho podskupiny interagujících FGF receptorů byla mírně ovlivněna přechodem z LP na EL v játrech, ale ne ve WAT.[22]
Klinický význam
Sérové hladiny FGF-21 byly významně zvýšeny u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM), což může naznačovat roli v patogenezi T2DM.[23] Zvýšené hladiny také korelují s obsahem tuku v játrech u nealkoholických tukových onemocnění jater[24] a pozitivně koreluje s BMI u lidí, což naznačuje obezitu jako stav rezistentní na FGF21.[25]
A jedno-nukleotidový polymorfismus (SNP) genu FGF21 - varianta FGF21 rs838133 (frekvence 44,7%) - byla identifikována jako genetický mechanismus odpovědný za chuť na sladké fenotyp chování, vlastnost spojená s chutí na sladké a vysokou spotřebou cukru u lidí i myší.[11][12][13]
Studie na zvířatech
Myši bez FGF21 se nedaří plně vyvolat PGC-1α výraz v reakci na prodloužený půst a mají zhoršenou glukoneogeneze a ketogeneze.[26]
FGF21 stimuluje fosforylaci substrátu 2 a receptoru fibroblastového růstového faktoru ERK1 / 2 v játrech. Akutní léčba FGF21 vyvolala jaterní expresi klíčových regulátorů glukoneogeneze, metabolismu lipidů a ketogeneze včetně glukóza-6-fosfatázy, fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, 3-hydroxybutyrátdehydrogenázy typu 1 a karnitinpalmitoyltransferázy 1α. Injekce FGF21 byla navíc spojena se sníženou cirkulací inzulín a hladiny volných mastných kyselin. Ošetření FGF21 vyvolalo expresi mRNA a proteinu PGC-la, ale u myší nebyla exprese PGC-la nezbytná pro účinek FGF21 na metabolismus glukózy.[27]
U myší je FGF21 silně indukován v játrech prodlouženým hladováním přes PPAR-alfa a zase indukuje transkripční koaktivátor PGC-1α a stimuluje jaterní glukoneogenezi, oxidaci mastných kyselin a ketogenezi. FGF21 také blokuje somatický růst a senzibilizuje myši na hibernační stav strnulosti, hraje klíčovou roli při vyvolávání a koordinaci reakce adaptivního hladovění. Exprese FGF21 je také indukována v bílé tukové tkáni pomocí PPAR-gama, což může naznačovat, že také reguluje metabolismus v syceném stavu.[28] FGF21 je indukován u hlodavců i lidí konzumujících stravu s nízkým obsahem bílkovin.[29][30] Exprese FGF21 je také indukována dietami se sníženými hladinami esenciálních aminokyselin ve stravě methionin[31][32] nebo se sníženou hladinou aminokyselin s rozvětveným řetězcem.[33]
Aktivace AMPK a SIRT1 pomocí FGF21 v adipocytech zvýšily mitochondriální oxidační kapacitu, jak bylo prokázáno zvýšením spotřeby kyslíku, aktivitou citrát syntázy a indukcí klíčových metabolických genů. Účinky FGF21 na mitochondriální funkci vyžadují serin / threonin kinázu 11 (STK11 / LKB1), která aktivuje AMPK. Inhibice aktivit AMPK, SIRT1 a PGC-1α zeslabila účinky FGF21 na spotřebu kyslíku a genovou expresi, což naznačuje, že FGF21 reguluje mitochondriální aktivitu a zvyšuje oxidační kapacitu prostřednictvím mechanismu závislého na LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α v adipocytech, což má za následek zvýšenou fosforylaci AMPK, zvýšené hladiny NAD + v buňkách a aktivaci SIRT1 a deacetylaci cílů SIRT1 PGC-1α a histon 3.[34]
Akutní nárůst FGF21 v reakci na konzumaci alkoholu inhibuje další pití. Chronicky může vzestup exprese FGF21 v játrech chránit před poškozením jater.[7]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105550 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030827 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Nishimura T, Nakatake Y, Konishi M, Itoh N (červen 2000). "Identifikace nového FGF, FGF-21, přednostně exprimovaného v játrech". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1492 (1): 203–6. doi:10.1016 / S0167-4781 (00) 00067-1. PMID 10858549.
- ^ A b „Entrez Gene: FGF21 fibroblast growth factor 21“.
- ^ A b BonDurant LD, Potthoff MJ (květen 2018). „Fibroblastový růstový faktor 21: univerzální regulátor metabolické homeostázy“. Annu Rev Nutr. 38: 173–196. doi:10.1146 / Annurev-Nutri-071816-064800. PMC 6964258. PMID 29727594.
- ^ von Holstein-Rathlou S, BonDurant LD, Peltekian L, Naber MC, Yin TC, Claflin KE, Urizar AI, Madsen AN, Ratner C, Holst B, Karstoft K, Vandenbeuch A, Anderson CB, Cassell MD, Thompson AP, Solomon TP , Rahmouni K, Kinnamon SC, Pieper AA, Gillum MP, Potthoff MJ (únor 2016). „FGF21 zprostředkovává endokrinní kontrolu jednoduchého příjmu cukru a preferencí sladké chuti játry“. Buněčný metabolismus. 23 (2): 335–43. doi:10.1016 / j.cmet.2015.12.003. PMC 4756759. PMID 26724858.
- ^ Talukdar S, Owen BM, Song P, Hernandez G, Zhang Y, Zhou Y, Scott WT, Paratala B, Turner T, Smith A, Bernardo B, Müller CP, Tang H, Mangelsdorf DJ, Goodwin B, Kliewer SA (únor 2016 ). „FGF21 reguluje preference sladkého a alkoholu“. Buněčný metabolismus. 23 (2): 344–9. doi:10.1016 / j.cmet.2015.12.008. PMC 4749404. PMID 26724861.
- ^ Søberg S, Sandholt CH, Jespersen NZ, Toft U, Madsen AL, von Holstein-Rathlou S, Grevengoed TJ, Christensen KB, Bredie WL, Potthoff MJ, Solomon TP, Scheele C, Linneberg A, Jørgensen T, Pedersen O, Hansen T , Gillum MP, Grarup N (květen 2017). „FGF21 je hormon indukovaný cukrem spojený se sladkým příjmem a preferencemi u lidí“. Buněčný metabolismus. 25 (5): 1045–1053.e6. doi:10.1016 / j.cmet.2017.04.009. PMID 28467924.
- ^ A b Frayling TM, Beaumont RN, Jones SE, Yaghootkar H, Tuke MA, Ruth KS, Casanova F, West B, Locke J, Sharp S, Ji Y, Thompson W, Harrison J, Etheridge AS, Gallins PJ, Jima D, Wright F , Zhou Y, Innocenti F, Lindgren CM, Grarup N, Murray A, Freathy RM, Weedon MN, Tyrrell J, Wood AR (duben 2018). „Běžná alela ve FGF21 spojená s příjmem cukru je spojena s tvarem těla, nižším procentem celkového tělesného tuku a vyšším krevním tlakem“. Zprávy buněk. 23 (2): 327–336. doi:10.1016 / j.celrep.2018.03.070. PMC 5912948. PMID 29641994. Shrnutí ležel – Neurovědy News (14. dubna 2018).
- ^ A b Greenhill C (červenec 2017). „Játra: FGF21 - příčina„ sladkého zubu “?“. Recenze přírody. Endokrinologie. 13 (7): 378. doi:10.1038 / nrendo.2017.62. PMID 28497814. S2CID 3906326.
- ^ A b Geach T (březen 2016). „Neuroendokrinologie: FGF21 ovlivňuje„ sladký zub “u myší“. Recenze přírody. Endokrinologie. 12 (3): 123. doi:10.1038 / nrendo.2016.8. PMID 26822924. S2CID 8239766.
- ^ Vilà-Brau A, De Sousa-Coelho AL, Mayordomo C, Haro D, Marrero PF (červen 2011). "Lidský HMGCS2 reguluje oxidaci mitochondriálních mastných kyselin a expresi FGF21 v buněčné linii HepG2". The Journal of Biological Chemistry. 286 (23): 20423–30. doi:10,1074 / jbc.M111.235044. PMC 3121469. PMID 21502324.
- ^ Shimazu T, Hirschey MD, Hua L, Dittenhafer-Reed KE, Schwer B, Lombard DB, Li Y, Bunkenborg J, Alt FW, Denu JM, Jacobson MP, Verdin E (prosinec 2010). „SIRT3 deacetyláty mitochondriální 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA syntázy 2 a reguluje produkci ketolátek“. Buněčný metabolismus. 12 (6): 654–61. doi:10.1016 / j.cmet.2010.11.003. PMC 3310379. PMID 21109197.
- ^ Markan KR, Naber MC, Ameka MK, Anderegg MD, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Mohammadi M, Potthoff MJ (prosinec 2014). „Cirkulující FGF21 pochází z jater a zvyšuje absorpci glukózy během doplňování a překrmování.“. Cukrovka. 63 (12): 4057–63. doi:10.2337 / db14-0595. PMC 4238010. PMID 25008183.
- ^ Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). „Regulace metabolismu ketonů a role PPARα“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (12): E2093. doi:10,3390 / ijms17122093. PMC 5187893. PMID 27983603.
- ^ Uebanso T, Taketani Y, Yamamoto H, Amo K, Tanaka S, Arai H, Takei Y, Masuda M, Yamanaka-Okumura H, Takeda E (červenec 2012). „Receptor jater X negativně reguluje fibroblastový růstový faktor 21 v tukových játrech indukovaný stravou obohacenou o cholesterol“. The Journal of Nutritional Biochemistry. 23 (7): 785–90. doi:10.1016 / j.jnutbio.2011.03.023. PMID 21889884.
- ^ A b Kharitonenkov A, Shiyanova TL, Koester A, Ford AM, Micanovic R, Galbreath EJ, Sandusky GE, Hammond LJ, Moyers JS, Owens RA, Gromada J, Brozinick JT, Hawkins ED, Wroblewski VJ, Li DS, Mehrbod F, Jaskunas SR , Shanafelt AB (červen 2005). „FGF-21 jako nový metabolický regulátor“. The Journal of Clinical Investigation. 115 (6): 1627–35. doi:10,1172 / JCI23606. PMC 1088017. PMID 15902306.
- ^ Coskun T, Bina HA, Schneider MA, Dunbar JD, Hu CC, Chen Y, Moller DE, Kharitonenkov A (prosinec 2008). „Fibroblastový růstový faktor 21 koriguje obezitu u myší“. Endokrinologie. 149 (12): 6018–27. doi:10.1210 / cs.2008-0816. PMID 18687777.
- ^ Ogawa Y, Kurosu H, Yamamoto M, Nandi A, Rosenblatt KP, Goetz R, Eliseenkova AV, Mohammadi M, Kuro-o M (květen 2007). „BetaKlotho je vyžadován pro metabolickou aktivitu fibroblastového růstového faktoru 21“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (18): 7432–7. Bibcode:2007PNAS..104,7432O. doi:10.1073 / pnas.0701600104. PMC 1855074. PMID 17452648.
- ^ Schoenberg KM, Giesy SL, Harvatine KJ, Waldron MR, Cheng C, Kharitonenkov A, Boisclair YR (prosinec 2011). „Plazmatický FGF21 je zvýšen intenzivní lipidovou mobilizací laktace“. Endokrinologie. 152 (12): 4652–61. doi:10.1210 / cs.2011-1425. PMID 21990311.
- ^ Cheng X, Zhu B, Jiang F, Fan H (2011). "Sérové hladiny FGF-21 u pacientů s diabetem typu 2". Endokrinní výzkum. 36 (4): 142–8. doi:10.3109/07435800.2011.558550. PMID 21973233. S2CID 24454698.
- ^ Yan H, Xia M, Chang X, Xu Q, Bian H, Zeng M, Rao S, Yao X, Tu Y, Jia W, Gao X (2011). „Hladiny cirkulujícího fibroblastového růstového faktoru 21 jsou úzce spojeny s obsahem jaterních tuků: průřezová studie“. PLOS ONE. 6 (9): e24895. Bibcode:2011PLoSO ... 624895Y. doi:10,1371 / journal.pone.0024895. PMC 3174975. PMID 21949781.
- ^ Kralisch S, Fasshauer M (červenec 2011). „Fibroblastový růstový faktor 21: účinky na metabolismus sacharidů a lipidů ve zdraví a v nemoci“. Aktuální názor na klinickou výživu a metabolickou péči. 14 (4): 354–9. doi:10.1097 / MCO.0b013e328346a326. PMID 21505329. S2CID 45095074.
- ^ Potthoff MJ, Inagaki T, Satapati S, Ding X, He T, Goetz R, Mohammadi M, Finck BN, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Burgess SC (červen 2009). „FGF21 indukuje PGC-1alfa a reguluje metabolismus sacharidů a mastných kyselin během reakce adaptivního hladovění“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (26): 10853–8. Bibcode:2009PNAS..10610853P. doi:10.1073 / pnas.0904187106. PMC 2705613. PMID 19541642.
- ^ Fisher FM, Estall JL, Adams AC, Antonellis PJ, Bina HA, Flier JS, Kharitonenkov A, Spiegelman BM, Maratos-Flier E (srpen 2011). „Integrovaná regulace jaterního metabolismu fibroblastovým růstovým faktorem 21 (FGF21) in vivo“. Endokrinologie. 152 (8): 2996–3004. doi:10.1210 / cs.2011-0281. PMC 3138239. PMID 21712364.
- ^ Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (leden 2010). „Fibroblastový růstový faktor 21: od farmakologie k fyziologii“. American Journal of Clinical Nutrition. 91 (1): 254S – 257S. doi:10.3945 / ajcn.2009.28449B. PMC 2793111. PMID 19906798.
- ^ Laeger T, Henagan TM, Albarado DC, Redman LM, Bray GA, Noland RC, Münzberg H, Hutson SM, Gettys TW, Schwartz MW, Morrison CD (září 2014). „FGF21 je endokrinní signál omezení proteinu“. The Journal of Clinical Investigation. 124 (9): 3913–22. doi:10,1172 / JCI74915. PMC 4153701. PMID 25133427.
- ^ Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, Neuman JC, Kasza I, Schmidt BA, Cava E, Spelta F, Tosti V, Syed FA, Baar EL, Veronese N, Cottrell SE, Fenske RJ, Bertozzi B, Brar HK, Pietka T, Bullock AD, Figenshau RS, Andriole GL, Merrins MJ, Alexander CM, Kimple ME, Lamming DW (červenec 2016). „Snížená spotřeba aminokyselin s rozvětveným řetězcem zlepšuje metabolické zdraví“. Zprávy buněk. 16 (2): 520–530. doi:10.1016 / j.celrep.2016.05.092. PMC 4947548. PMID 27346343.
- ^ Lees EK, Król E, Grant L, Shearer K, Wyse C, Moncur E, Bykowska AS, Mody N, Gettys TW, Delibegovic M (říjen 2014). „Omezení methioninem obnovuje u dospělých myší mladší metabolický fenotyp se změnami ve fibroblastovém růstovém faktoru 21“. Stárnoucí buňka. 13 (5): 817–27. doi:10.1111 / acel.12238. PMC 4331744. PMID 24935677.
- ^ Yu D, Yang SE, Miller BR, Wisinski JA, Sherman DS, Brinkman JA, Tomasiewicz JL, Cummings NE, Kimple ME, Cryns VL, Lamming DW (leden 2018). „Krátkodobá deprivace methioninu zlepšuje metabolické zdraví prostřednictvím sexuálně dimorfních mechanismů nezávislých na mTORC1“. FASEB Journal. 32 (6): 3471–3482. doi:10.1096 / fj.201701211R. PMC 5956241. PMID 29401631.
- ^ Cummings NE, Williams EM, Kasza I, Konon EN, Schaid MD, Schmidt BA, Poudel C, Sherman DS, Yu D, Arriola Apelo SI, Cottrell SE, Geiger G, Barnes ME, Wisinski JA, Fenske RJ, Matkowskyj KA, Kimple ME, Alexander CM, Merrins MJ, Lamming DW (únor 2018). „Obnova metabolického zdraví snížením spotřeby aminokyselin s rozvětveným řetězcem“. The Journal of Physiology. 596 (4): 623–645. doi:10.1113 / JP275075. PMC 5813603. PMID 29266268.
- ^ Chau MD, Gao J, Yang Q, Wu Z, Gromada J (červenec 2010). „Fibroblastový růstový faktor 21 reguluje energetický metabolismus aktivací dráhy AMPK-SIRT1-PGC-1alfa“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (28): 12553–8. Bibcode:2010PNAS..10712553C. doi:10.1073 / pnas.1006962107. PMC 2906565. PMID 20616029.
Další čtení
- Chen WW, Li L, Yang GY, Li K, Qi XY, Zhu W, Tang Y, Liu H, Boden G (leden 2008). „Cirkulující hladiny FGF-21 u normálních subjektů a u nově diagnostikovaných pacientů s diabetes mellitus 2. typu“. Experimentální a klinická endokrinologie a cukrovka. 116 (1): 65–8. doi:10.1055 / s-2007-985148. PMID 17926232.
- Kharitonenkov A, Wroblewski VJ, Koester A, Chen YF, Clutinger CK, Tigno XT, Hansen BC, Shanafelt AB, Etgen GJ (únor 2007). „Metabolický stav diabetických opic je regulován fibroblastovým růstovým faktorem-21“. Endokrinologie. 148 (2): 774–81. doi:10.1210 / en.2006-1168. PMID 17068132.
- Zhang Z, Henzel WJ (říjen 2004). „Predikce signálního peptidu na základě analýzy experimentálně ověřených štěpných míst“. Věda o bílkovinách. 13 (10): 2819–24. doi:10.1110 / ps.04682504. PMC 2286551. PMID 15340161.
- Popovici C, Conchonaud F, Birnbaum D, Roubin R (září 2004). „Funkční fylogeneze souvisí s LET-756 s fibroblastovým růstovým faktorem 9“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (38): 40146–52. doi:10,1074 / jbc.M405795200. PMID 15199049.
- Youm YH, Horvath TL, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Dixit VD (leden 2016). "Hormon prolongevity FGF21 chrání před imunitní stárnutím tím, že zpomaluje věkovou závislost brzlíku". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (4): 1026–31. Bibcode:2016PNAS..113.1026Y. doi:10.1073 / pnas.1514511113. PMC 4743827. PMID 26755598.
externí odkazy
- fibroblast + růst + faktor + 21 v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- "FGF21". Informace s hypertextovými odkazy na proteiny. ihop-net.org. Citováno 12. srpna 2008.
- "FGF21". Genové karty. Weizmann Institute of Science. Citováno 12. srpna 2008.
- Máte chuť na sladké? Vinu na játra Phys.org, 2017
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.