Hem oxygenáza - Heme oxygenase

hem oxygenáza
Identifikátory
EC číslo1.14.99.3
Číslo CAS9059-22-7
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Hem oxygenáza
PDB 1twr EBI.jpg
Krystalové struktury železných a železných forem bez verdohému v komplexu s lidskou hemoxygenázou-1: katalytické důsledky pro štěpení hemu
Identifikátory
SymbolHeme_oxygenáza
PfamPF01126
Pfam klanCL0230
InterProIPR016053
STRÁNKAPDOC00512
SCOP21qq8 / Rozsah / SUPFAM
Membranome532

Hem oxygenáza nebo hem oxygenáza (HO) je enzym že katalyzuje degradace heme. To produkuje biliverdin, železný žehlička, a kysličník uhelnatý.[1][2] HO byl poprvé popsán koncem šedesátých let, kdy Raimo Tenhunen prokázal enzymatickou reakci na katabolismus hemu.[3] HO je hlavním zdrojem endogenní produkce oxidu uhelnatého (CO). Ve skutečnosti jsou sledovány malé dávky CO kvůli terapeutickým výhodám.[4]

Hem oxygenáza

Hem oxygenáza je členem obsahující hem protein tepelného šoku (HSP) rodina označená jako HSP32. HO-1 je 32kDa enzym obsahuje 288 aminokyselinové zbytky.[5] HO se nachází v endoplazmatické retikulum, ačkoli to bylo také hlášeno v EU mitochondrie, buněčné jádro, a plazmatická membrána.[6]

HO katalyzuje degradaci hemu na biliverdin /bilirubin, železné železo a oxid uhelnatý. I když je přítomný v celém těle, HO má významnou aktivitu v slezina při degradaci hemoglobin v době červená krvinka recyklace (0,8% zásoby erytrocytů za den), což představuje ~ 80% endogenní produkce CO odvozené od hemu. Zbývajících 20% produkce CO odvozené od hem je z velké části přičítáno jaternímu katabolismu hemoproteiny (myoglobin, cytochromy, kataláza, peroxidázy, rozpustná guanylátcykláza, syntáza oxidu dusnatého ) a neúčinné erytropoéza v kostní dřeň.[7] HO enzymy jsou degradovány prostřednictvím ubikvitinace.[8] U lidí tři izoformy hemoxygenázy je známo.

Hem oxygenáza 1

Hemová oxygenáza 1 (HO-1) je stresem indukovaná izoforma přítomná v těle s nejvyššími koncentracemi ve slezině, játrech a ledvinách.[9] HO-1 je 32kDa enzym obsahující 288 aminokyselinové zbytky který je kódován HMOX1 gen. Studie zjistila, že hladiny HO-1 v plicní tkáni přímo souvisejí s infekcí Tuberkulóza nebo oblasti bez infekce a knockoutované myši byly shledány vnímavými, což ukazuje podstatnou roli tohoto enzymu.[10]

Hem oxygenáza 2

Hem oxygenáza 2 (HO-2) je konstitutivní izoforma, která je exprimována za homeostatických podmínek ve varlatech, endoteliálních buňkách a mozku.[11] HO-2 je kódován HMOX2 gen. HO-2 má 36 kDa a sdílí 47% podobnost s aminokyselinovou sekvencí HO-1.

Hem oxygenáza 3

Třetí hemoxygenáza (HO-3) je považována za katalyticky neaktivní a předpokládá se, že funguje při detekci nebo vazbě hemu. HO-3 je 33 kDa s největší přítomností v játrech, prostatě a ledvinách.[9]

Mikrobiální hemoxygenáza

Hemová oxygenáza je konzervována napříč fylogenetickými královstvími.[12] The Evropský bioinformatický institut Databáze taxonomie InterPro naznačuje, že existuje 4 347 druhů bakterií, 552 druhů hub a 6 druhů archea, které exprimují enzymy podobné HO-1. Mikrobiální HO homology použijte jinou zkratku, například HMX1 v Saccharomyces cerevisiae,[13] Hmu O in Corynebacterium diphtheriae,[14] a Chu S. Escherichia coli.[15] Kritická role prokaryotický HO systems má usnadnit získávání nutričního železa z a eukaryotický hostitel.[16] Některé prokaryotické enzymy podobné HO jsou neaktivní nebo neuvolňují CO. Některé kmeny Escherichia coli exprimují izoformu Chu W neprodukující CO, zatímco u jiných mikrobů se uvádí, že produkují enzymy podobné HO formaldehyd.[17][18]

The lidský mikrobiom přispívá k endogenní kysličník uhelnatý produkce u lidí.[19]

Reakce

Hemová oxygenáza štěpí hemový kruh na alfa-methanovém můstku za vzniku buď biliverdinu, nebo pokud je hem stále připojen k globin, verdoglobin. Biliverdin je následně převeden na bilirubin podle biliverdin reduktáza. Reakce zahrnuje tři kroky, kterými mohou být:[20]

Heme b3+ + O.
2 + NADPH + H+
→ α-meso-hydroxyhem3+ + NADP+
+ H
2Ó
α-meso-hydroxyhem3+ + H+
+ O.
2 → verdoheme4+ + CO + H2O
verdoheme4+ + 7/2 NADPH + O
2+ 3/2 H+
 → biliverdin + Fe2+ + 7/2 NADP+
+ H
2Ó

Součet těchto reakcí je:

Heme b3+ + 3O
2 + 9/2 NADPH + 7/2 H+
 → biliverdin + Fe2+ + CO + 9/2 NADP+
+ 3H
2Ó

Pokud je železo zpočátku ve stavu +2, reakce by mohla být:

Heme b2+ + 3O2 + 4 NADPH + 4 H+ → biliverdin + Fe2+ + CO + 4 NADP+ + 3H2Ó
Degradace hemu tvoří tři odlišné chromogeny, jak je vidět v hojivém cyklu modřiny

K této reakci může dojít prakticky v každé buňce; klasickým příkladem je vznik a kontuze, který se liší chromogeny jak se postupně hojí: (červený) hem na (zelený) biliverdin na (žlutý) bilirubin. Pokud jde o molekulární mechanismy, enzym usnadňuje intramolekulární hydroxylaci jednoho meso uhlíkového centra v hemu.[21]

Induktory

HO-1 je indukován bezpočtem molekul včetně těžké kovy, statiny, paclitaxel, rapamycin, probucol, oxid dusnatý, sildenafil, kysličník uhelnatý, molekuly uvolňující oxid uhelnatý, a porfyriny.[22]

Fytochemické induktory HO zahrnují: kurkumin, resveratrol, piceatannol, fenetylester kyseliny kávové, dimethylfumarát, estery kyseliny fumarové, flavonoidy, chalcones, ginkgo biloba, anthrocyaniny, phlorotannins, karnosol, kyselina rosolová a mnoho dalších přírodní produkty.[22][23]

Mezi endogenní induktory patří i) lipidy jako lipoxin a kyselina epoxyeikosatrienová; a ii) peptidy jako adrenomedullin a apolipoprotein; a iii) hemin.[22]

NRF2 induktory s následnou indukcí HO-1 zahrnují: genistein, 3-hydroxykumarin, kyselina oleanolová, isoliquiritigenin, PEITC, dialyl trisulfid, oltipraz, benfotiamin, auranofin, acetaminofen, nimesulid, parakvat, ethoxychin, částice výfukových plynů z nafty, oxid křemičitý, nanotrubice, 15 ‐ deoxy ‐ Δ12,14 prostaglandin J2, kyselina nitroolejová, peroxid vodíku, a sukcinylaceton.[24]

Role ve fyziologii

Exprese hem oxygenázy je indukována oxidačním stresem a na zvířecích modelech se tato exprese zdá být ochranná. Oxid uhelnatý uvolněný z reakcí hemoxygenázy může nezávisle ovlivnit vaskulární tonus nebo ovlivnit funkci syntázy oxidu dusnatého.[Citace je zapotřebí ]

Endogenní oxid uhelnatý

Viz také: Molekuly uvolňující oxid uhelnatý

První detekce CO u lidí byla v roce 1949.[25] Sjöstrand určil, že CO pochází z uhlíku alfa-methenu z heme,[26] nastavení stupně pro molární poměr mezi hemin je třeba stanovit degradaci a produkci CO.[27] HO je hlavním zdrojem endogenní produkce CO, ačkoli v posledních letech byly identifikovány další menší přispěvatelé. CO se tvoří v lidském těle rychlostí 16,4 µmol / hod., ~ 86% pochází z hemu prostřednictvím hemové oxygenázy a ~ 14% z jiných než hemových zdrojů, včetně: fotooxidace, peroxidace lipidů a xenobiotik.[19] Průměrný karboxyhemoglobin (CO-Hb) hladina u nekuřáka je mezi 0,2% a 0,85% CO-Hb (zatímco kuřák může mít mezi 4% a 10% CO-Hb),[28] ačkoli geografické umístění, povolání, zdraví a chování přispívají k proměnným. Mezi nimi se předpokládá, že mikrobiální HO systém v zažívacím traktu přispívá k systémovým koncentracím CO-Hb.[29]

Reference

  1. ^ Kikuchi G, Yoshida T, Noguchi M (2005). "Hem oxygenáza a degradace hemu". Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 (1): 558–567. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.08.020. PMID  16115609.
  2. ^ Ryter SW, Alam J, Choi AM (2006). „Hem oxygenáza-1 / oxid uhelnatý: od základní vědy po terapeutické aplikace“. Fyziologické recenze. 86 (2): 583–650. doi:10.1152 / physrev.00011.2005. PMID  16601269.
  3. ^ Tenhunen R, Marver HS, Schmid R (1969). "Mikrozomální hemoxygenáza. Charakterizace enzymu". The Journal of Biological Chemistry. 244 (23): 6388–6394. PMID  4390967.
  4. ^ Motterlini R, Otterbein LE (2010). "Terapeutický potenciál oxidu uhelnatého". Recenze přírody. Objev drog. 9 (9): 728–743. doi:10.1038 / nrd3228. PMID  20811383.
  5. ^ Barton SG, Rampton DS, Winrow VR, Domizio P, Feakins RM (2003). „Exprese proteinu tepelného šoku 32 (hemoxygenáza-1) v normálním a zaníceném lidském žaludku a tlustém střevě: imunohistochemická studie“. Stres buněk a chaperony. 8 (4): 329–334. doi:10.1379 / 1466-1268 (2003) 008 <0329: eohsph> 2.0.co; 2. PMC  514904. PMID  15115285.
  6. ^ Hopper CP, Meinel L, Steiger C, Otterbein LE (2018). „Where is the Clinical Breakthound of Heme Oxygenase-1 / Carbon Monoxide Therapeutics?“. Současný farmaceutický design. 24 (20): 2264–2282. doi:10.2174/1381612824666180723161811. PMID  30039755.
  7. ^ Breman HJ, Wong RJ, Stevenson DK (2001). „Kapitola 15: Zdroje, jímky a měření oxidu uhelnatého“. Ve Wang R (ed.). Oxid uhelnatý a kardiovaskulární funkce (2. vyd.). CRC Press. ISBN  978-0-8493-1041-6.
  8. ^ Lin, P (2008). „Ubiquitin-proteazomový systém zprostředkovává degradaci hemoxygenázy-1 cestou degradace asociovanou s endoplazmatickým retikulem“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1783 (10): 1826–1834. doi:10.1016 / j.bbamcr.2008.05.008. PMID  18544348.
  9. ^ A b Elbirt K, Bonkovsky H (1999). "Hem Oxygenase: Nedávné pokroky v porozumění její regulaci a roli". Sborník Asociace amerických lékařů. 111 (5): 438–447. doi:10.1111 / paa.1999.111.5.438.
  10. ^ https://medicalxpress.com/news/2018-11-enzyme-immune-cells-essential-role.html
  11. ^ Muñoz-Sánchez J, Chánez-Cárdenas ME (2014). „Recenze hemeoxygenázy-2: zaměření na buněčnou ochranu a reakci kyslíku“. Oxidační medicína a buněčná dlouhověkost. 2014 (1): 604981. doi:10.1155/2014/604981. PMC  4127239. PMID  25136403.
  12. ^ Li C, Stocker R (2013). "Hem oxygenáza a železo: od bakterií k lidem". Redoxní zpráva. 14 (3): 95–101. doi:10.1179 / 135100009X392584. PMID  19490750.
  13. ^ Protchenko O, Shakoury-Elizeh M, Keane P, Storey J, Androphy R, Philpott CC (2008). „Role PUG1 v indukovatelném porfyrinu a transportu hemu v Saccharomyces cerevisiae“. Eukaryotická buňka. 7 (5): 859–871. doi:10.1128 / EC.00414-07. PMC  2394968. PMID  18326586.
  14. ^ Wilks A, Schmitt MP (1998). "Exprese a charakterizace hemové oxygenázy (Hmu O) z Corynebacterium diphtheriae. Získávání železa vyžaduje oxidativní štěpení hemového makrocyklu". The Journal of Biological Chemistry. 273 (2): 837–841. doi:10.1074 / jbc.273.2.837. PMID  9422739.
  15. ^ Maharshak N, Ryu HS, Fan TJ, Onyiah JC, Schulz S, Otterbein SL, Wong R, Hansen JJ, Otterbein LE, Carroll IM, Plevy SE (2015). „Escherichia coli heme oxygenase moduluje vrozené imunitní reakce hostitele“. Mikrobiologie a imunologie. 59 (8): 452–465. doi:10.1111/1348-0421.12282. PMC  4582649. PMID  26146866.
  16. ^ Frankenberg-Dinkel, Nicole (2004). "Bakteriální hemoxygenázy". Antioxidanty a redoxní signalizace. 6 (5): 825–834. doi:10,1089 / ars. 2004.6.825. PMID  15345142.
  17. ^ LaMattina JW, Nix DB, Lanzilotta WN (2016). „Nové radikální paradigma pro degradaci hemu u Escherichia coli O157: H7“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (43): 12138–12143. doi:10.1073 / pnas.1603209113. PMC  5087033. PMID  27791000.
  18. ^ Matsui T, Nambu S, Ono Y, Goulding CW, Tsumoto K, Ikeda-Saito M (2013). „Odbourávání hemu Staphylococcus aureus IsdG a IsdI uvolňuje spíše formaldehyd než oxid uhelnatý“. Biochemie. 52 (18): 3025–3027. doi:10.1021 / bi400382p. PMC  3672231. PMID  23600533.
  19. ^ A b Wang R, ed. (2001). Oxid uhelnatý a kardiovaskulární funkce. CRC Press. str. 5. ISBN  978-1-4200-4101-9.
  20. ^ Evans JP, Niemevz F, Buldain G, de Montellano PO (2008). "Isoporphyrin meziprodukt v hemu oxygenázy katalýzy. Oxidace alfa-meso-fenylhemu". J. Biol. Chem. 283 (28): 19530–19539. doi:10,1074 / jbc.M709685200. PMC  2443647. PMID  18487208. Odkaz neposkytuje přesnou stechiometrii každé reakce.
  21. ^ Yoshida T, Taiko Migita C (2000). "Focused Review Mechanism of heme degradation by heme oxygenase". Journal of Anorganic Biochemistry. 82 (1–4): 33–41. doi:10.1016 / S0162-0134 (00) 00156-2. PMID  11132636.
  22. ^ A b C Ferrándiz ML, Devesa I (2008). "Induktory hemu oxygenázy-1". Posouzení. Současný farmaceutický design. 14 (5): 473–86. doi:10.2174/138161208783597399. PMID  18289074.
  23. ^ Correa-Costa M, Otterbein LE (2014). „Eat to Heal: Natural Inducers of the Heme Oxygenase-1 System.“. Ve Folkerts G, Garssen J (eds.). Farmaceutická výživa. sekundární. AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. 12. Springer, Cham. 243–256. doi:10.1007/978-3-319-06151-1_12. ISBN  978-3-319-06150-4.
  24. ^ Ma Q, He X (2012). „Molekulární podstata elektrofilní a oxidační obrany: sliby a nebezpečí Nrf2“. Pharmacol. Rev. 64 (4): 1055–1081. doi:10.1124 / pr.110.004333. PMC  4648289. PMID  22966037.
  25. ^ Sjöstrand T (1949). "Endogenní tvorba oxidu uhelnatého u člověka za normálních a patologických podmínek". Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 1 (3): 201–214. doi:10.3109/00365514909069943.
  26. ^ Sjöstrand T (1952). "In vitro tvorba oxidu uhelnatého v krvi". Acta Physiologica Scandinavica. 24 (4): 314–332. doi:10.1111 / j.1748-1716.1952.tb00848.x. PMID  14952314.
  27. ^ Coburn RF (1973). "Endogenní metabolismus oxidu uhelnatého". Roční přehled medicíny. 24: 241–250. doi:10.1146 / annurev.me.24.020173.001325. PMID  4575855.
  28. ^ Thom SR (2008). „Kapitola 15: Patofyziologie a léčba oxidu uhelnatého“. V Neuman TS, Thom SR (eds.). Fyziologie a medicína hyperbarické kyslíkové terapie. 321–347. doi:10.1016 / B978-1-4160-3406-3.50020-2. ISBN  9781416034063.
  29. ^ Oleskin AV, Shenderov BA (2016). „Neuromodulační účinky a cíle SCFA a benzotransmiterů produkovaných lidskou symbiotickou mikrobiotou“. Microb. Ecol. Health Dis. 27: 30971. doi:10,3402 / mehd.v27.30971. PMC  4937721. PMID  27389418.

externí odkazy