NAD (P) H dehydrogenáza (chinon 1) - NAD(P)H dehydrogenase (quinone 1)

NQO1
Protein NQO1 PDB 1d4a.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNQO1, DHQU, DIA4, DTD, NMOR1, NMORI, QR1, NAD (P) H dehydrogenáza, NAD (P) H chinon dehydrogenáza 1
Externí IDMGI: 103187 HomoloGene: 695 Genové karty: NQO1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomic location for NQO1
Genomic location for NQO1
Kapela16q22.1Start69,706,996 bp[1]
Konec69,726,668 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NQO1 201467 s at fs.png

PBB GE NQO1 201468 s at fs.png

PBB GE NQO1 210519 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1728

18104

Ensembl

ENSG00000181019

ENSMUSG00000003849

UniProt

P15559

Q64669

RefSeq (mRNA)

NM_001286137
NM_000903
NM_001025433
NM_001025434

NM_008706

RefSeq (protein)

NP_000894
NP_001020604
NP_001020605
NP_001273066

NP_032732

Místo (UCSC)Chr 16: 69,71 - 69,73 MbChr 8: 107,39 - 107,4 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

NAD (P) H dehydrogenáza [chinon] 1 je enzym že u lidí je kódován NQO1 gen.[5] Tento gen kódující protein je členem NAD (P) H dehydrogenáza (chinon) rodina a kóduje 2-elektron reduktáza (enzym). Tento FAD vázající proteinové formy homodimery a provádí redukci dvou elektronů chinony na hydrochinony a další redox barviva. Upřednostňuje chinony akceptorů s krátkým řetězcem, jako jsou ubichinon, benzochinon, juglone a durochinon.[6] Tento gen má důležitou roli paralog NQO2. Tento protein se nachází v cytosol.[7]

Expresi NQ01 enzymu lze vyvolat dioxin[8] a inhibuje dikumarol.[9]

Funkce

Tento gen je členem rodiny NAD (P) H dehydrogenázy (chinonu) a kóduje cytoplazmatickou 2-elektronovou reduktázu. Tento protein vázající FAD tvoří homodimery a redukuje chinony na hydrochinony. Enzymatická aktivita tohoto proteinu brání jedné elektronové redukci chinonů, která vede k produkci radikálních druhů.[10]

Cesta degradace p53 nezávislá na ubikvitinu je regulována NQO1. NQO1 stabilizuje p53 a chrání jej před degradací. Jedinci se sníženou expresí / aktivitou NQO1 mají sníženou stabilitu p53, což může vést k rezistenci na léky, jako jsou chemoterapeutika.[11]

Detoxikace

Chinonoidové sloučeniny generují reaktivní formy kyslíku (ROS ) prostřednictvím redoxních cyklických mechanismů a arylací nukleofilů. NQO1 se používá při odstraňování chinonu z biologických systémů jako detoxikační reakce: NAD (P) H + chinon → NAD (P)+ + hydrochinon. Tato reakce zajišťuje úplnou oxidaci substrátu bez tvorby semichinonů a druhů s reaktivními kyslíkovými radikály, které jsou škodlivé pro buňky. Lokalizace NQO1 v epiteliálních a endoteliálních tkáních myší, potkanů ​​a lidí naznačuje jejich význam v detoxikačním činidle, protože jejich umístění usnadňuje expozici sloučeninám vstupujícím do těla.

Metabolismus vitaminu K.

Enzym se také podílí na biosyntetických procesech, jako je gama-karboxylace glutamátových zbytků závislých na vitaminu K při syntéze protrombinu.[12] NQO1 katalyzuje redukci vitamínů K1, K2 a K3 na jejich hydrochinonovou formu, ale má pouze vysokou afinitu k vitaminu K3. Hydrochinon vitaminu K slouží jako kofaktor γ-karboxylázy vitaminu K, který katalyzuje γ-karboxylaci specifických zbytků kyseliny glutamové v Gla-faktorech / proteinech (Gla doména ) vedoucí k jejich aktivaci a účasti na srážení krve a kostním metabolismu. Vitamin K se používá jako senzibilizátor záření nebo ve směsích s jinými chemoterapeutickými léky k léčbě několika typů rakoviny. ROS generovaný při redoxním cyklu přispívá k protirakovinové aktivitě vitaminu K. NQO1 soutěží s enzymy, které redoxně cyklují vitamin K s tvorbou semichinonu a ROS. NQO1 je tedy schopen detoxikovat vitamin K3 a chránit buňky před oxidačním stresem.[13]

Bioaktivace protinádorových látek

Několik protinádorových látek, jako je mitosenes, indolechinony, aziridinylbenzochinony a β-lapachon byly navrženy tak, aby byly bioaktivovány NQO1 z různých proléčiva. Vysoká úroveň exprese NQ01 v mnoha lidských pevných nádorech ve srovnání s normální tkání zajišťuje jejich selektivní aktivaci v nádorových buňkách.[14][15]

Redukce endogenních chinonů

NQO1 hraje roli v metabolismu ubichinonu a vitaminu E chinonu. Tyto chinony chrání buněčné membrány před peroxidačním poškozením v redukovaném stavu. Dále se ukázalo, že redukované formy ubichinonu a chinonu vitaminu E mají antioxidační vlastnosti, které jsou lepší než jejich neredukované formy.[16]

Polymorfismy

P187S

Jeden rozšířený jedno-nukleotidový polymorfismus z NQO1 gen (NQO1 * 2), nalezen homozygotní u 4% až 20% různých populací, bylo zjištěno, že je spojeno s různými formami rakoviny a sníženou účinností některých chemoterapeutik, jako je mitomycin C.. Tento polymorfismus s jedním nukleotidy vede k výměně prolin-serinu v poloze 187. Bylo prokázáno, že NAD (P) H dehydrogenáza [chinon] 1 P187S má sníženou aktivitu a stabilitu. Krystalografické a nukleární magnetická rezonance data ukazují, že důvod tohoto odlišného chování lze nalézt v pružném C-konec proteinu vedoucí k destabilizaci celého proteinu.[17] Nedávný farmakologický výzkum naznačuje proveditelnost redox chemoterapeutické intervence zaměřené na genotyp zaměřenou na NQO1 * 2 rakovinu prsu.[18]

Komplexní metaanalýza prokázala souvislost mezi celkovým rizikem rakoviny a P187S.[19]

R139W

Jeden další polymorfismus s jediným nukleotidem, který je homozygotní u 0% až 5% různých etnických populací, vede k výměně aminokyselin v poloze 139 z argininu na tryptofan.[20] Navíc alternativa Sestřih RNA je vytvořeno, což vede ke ztrátě chinonového vazebného místa.[21]Variantní protein NQO1 * 3 má podobnou stabilitu jako jeho protějšek divokého typu. Variace mezi těmito dvěma je specifická pro substrát a má sníženou aktivitu pro některé substráty.[22] Nedávno bylo prokázáno, že polymorfismus NQ01 * 3 může také vést ke snížení exprese proteinu NQ01.[11]

Interakce

Bylo prokázáno, že NAD (P) H dehydrogenáza (chinon 1) komunikovat s HSPA4,[23] p53, str. 33 a p73.[17]

Regulace cestou Keap1 / Nrf2 / ARE

Vnější (prostřednictvím chemikálií) a vnitřní (stresová reakce nebo kalorické omezení) indukce NQO1 je zprostředkována pouze prostřednictvím Keap1 /Nrf2 /JSOU. Keap1 působí jako senzor, který po vystavení induktorům ztrácí schopnost zaměřit se na degradaci Nrf2. Nrf2 je následně stabilizován a akumulován v jádře, na které se váže na ARE, a iniciuje expresi cytoprotektivních genů včetně NQ01.[24]

p53 a p73

p53 a p73 jsou supresor nádoru bílkoviny a jejich degradace je přísně regulována ubikvitinace. Nedávno se ukázalo, že k jejich degradaci může docházet také prostřednictvím procesu nezávislého na ubikvitinu;[25] NQO1 blokuje degradaci p53 a p73 v přítomnosti NADH a chrání je před 20S proteazomální degradace. Tato interakce protein-protein mezi p53 a NQ01 byla nekatalytický.[26]

Ornithin dekarboxyláza

Ornithin dekarboxyláza (ODC), je a labilní protein, který je prvním enzymem omezujícím rychlost v polyamin biosyntéza. Jeho degradaci reguluje antizym která je vyvolána produkcí polyaminů. Bylo prokázáno, že NQO1 stabilizuje degradaci ODC tím, že se na ni váže a chrání ji před 20S proteazomální degradací.

Klinický význam

Mutace v tomto genu byly spojeny s tardivní dyskineze (TD), zvýšené riziko hematotoxicita po vystavení benzenu a náchylnosti k různým formám rakoviny. Změněná exprese tohoto proteinu byla pozorována u mnoha nádorů a je také spojena s Alzheimerova choroba (INZERÁT).[10]

Toxicita benzenu

Otrava benzenem může zvýšit riziko hematologických rakovin a dalších poruch. Mechanismus metabolismu benzenu a jeho vliv na toxicitu nebyl zcela objasněn. Obecně lze konstatovat, že existují velké rozdíly v rozsahu poškození v důsledku otravy benzenem. Možným vysvětlením je akumulace fenolů a hydrochinonu v cílovém orgánu - kostní dřeni - a následná oxidace těchto metabolitů na reaktivní chinonové metabolity řadou možných cest.[11] Studie případové kontroly provedená v Číně ukázala, že pacienti se dvěma kopiemi mutace NQO1 C609T (polymorfismus NQO1 * 2) měli 7,6krát zvýšené riziko otravy benzenem ve srovnání s těmi, kteří nosili jednu nebo dvě alely NQO1 divokého typu.[27]

Alzheimerova choroba

Oxidační stres byl spojen s nástupem Alzheimerova choroba (INZERÁT)[28] Vzhledem k tomu, že polymorfismus NQO1 * 2 ovlivňuje aktivitu NQO1, a tím zvyšuje oxidační stres, předpokládá se, že by to mohlo zvýšit náchylnost postižených subjektů k rozvoji AD. Studie provedená s čínskou populací skládající se z 104 ZATÍŽENÍ pacientů a 128 kontrolních pacientů vyvrácen tato hypotéza.[29]

Rakovina

Byly provedeny metaanalýzy ke zkoumání souvislosti mezi polymorfismem NQO1 a zvýšeným rizikem rakoviny.[19] Výsledky některých z těchto analýz byly shrnuty v následující tabulce:

Typ rakovinyPolymorfismusPoměr rizikových kurzů (95% interval spolehlivosti)Odkaz
ProstataC609TVšechny etnické skupiny: Žádná významná změna

Asiaté: 1,419 (1,1053 - 1,913)

[30]
Akutní lymfoblastická leukémieC609TVšechny etnické skupiny: 1,46 (1,18 - 1,79)

Neasijci 1,74 (1,29-2,36)

[31]
PrsaC609TVšechny etnické skupiny: Žádná významná změna

Bělochů: 1,177 (1,041-1,331)

[32]
KolorektálníC609TVšechny etnické skupiny: 1,34 (1,10–1,64)[33]
MěchýřC609TVšechny etnické skupiny: 1,18 (1,06–1,31)[34]
Dětská leukémie de novoC609TVšechny etnické skupiny: 1,58 (1,22-2,07)

Evropané, Asiaté: 1,52 (1,05-2,19)
Angličtina, japonština: Žádná významná změna

[35]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000181019 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000003849 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Jaiswal AK, McBride OW, Adesnik M, Nebert DW (1988). „Lidská dioxinem indukovatelná cytosolická NAD (P) H: menadion oxidoreduktáza. CDNA sekvence a lokalizace genu do chromozomu 16“. J. Biol. Chem. 263 (27): 13572–8. PMID  2843525.
  6. ^ Sparla F, Tedeschi G, Trost P (září 1996). „NAD (P) H: (Chinon-akceptor) oxidoreduktáza z tabákových listů je flavoenzym obsahující flavonový mononukleotid“. Fyziologie rostlin. 112 (1): 249–258. doi:10.1104 / pp.112.1.249. PMC  157943. PMID  12226388.
  7. ^ "NQO1 lokalizace". ODDĚLENÍ.
  8. ^ Jaiswal AK (listopad 1991). "Lidská NAD (P) H: chinonoxidoreduktáza (NQO1) genová struktura a indukce dioxinem". Biochemie. 30 (44): 10647–53. doi:10.1021 / bi00108a007. PMID  1657151.
  9. ^ Arlt VM, Stiborova M, Henderson CJ, Osborne MR, Bieler CA, Frei E, Martinek V, Sopko B, Wolf CR, Schmeiser HH, Phillips DH (duben 2005). „Látka znečišťující životní prostředí a silný mutagen 3-nitrobenzanthron tvoří DNA adukty po redukci NAD (P) H: chinonoxidoreduktázou a konjugací s acetyltransferázami a sulfotransferázami v lidských jaterních cytosolech“. Výzkum rakoviny. 65 (7): 2644–52. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3544. PMID  15805261.
  10. ^ A b „Entrez Gene: NQO1 NAD (P) H dehydrogenáza, chinon 1“.
  11. ^ A b C Ross D, Siegel D (2004). "NAD (P) H: chinon oxidoreduktáza 1 (NQO1, DT-diaforáza), funkce a farmakogenetika". Chinony a chinonové enzymy, část B. Metody v enzymologii. 382. str. 115–44. doi:10.1016 / S0076-6879 (04) 82008-1. ISBN  9780121827861. PMID  15047100.
  12. ^ „P15559 - NQO1_HUMAN“.
  13. ^ Gong X (2008). "Chinonoxidoreduktázy a metabolismus vitaminu K". Vitamin K.. Vitamíny a hormony. 78. Akademický tisk. str. 85–101. doi:10.1016 / S0083-6729 (07) 00005-2. ISBN  978-0-12-374113-4. PMID  18374191.
  14. ^ Ross D, Kepa JK, Winski SL, Beall HD, Anwar A, Siegel D (prosinec 2000). „NAD (P) H: chinon oxidoreduktáza 1 (NQO1): chemoprotekce, bioaktivace, genová regulace a genetické polymorfismy“. Chemicko-biologické interakce. 129 (1–2): 77–97. doi:10.1016 / S0009-2797 (00) 00199-X. PMID  11154736.
  15. ^ Dong GZ, Oh ET, Lee H, Park MT, Song CW, Park HJ (květen 2010). „Beta-lapachon potlačuje radiační aktivaci jaderného faktoru-kappaB“. Experimentální a molekulární medicína. 42 (5): 327–34. doi:10,3858 / emm.2010.42.5.034. PMC  2877251. PMID  20200474.
  16. ^ Kohar I, Baca M, Suarna C, Stocker R, Southwell-Keely PT (srpen 1995). „Je alfa-tokoferol rezervoárem pro alfa-tokoferyl hydrochinon?“. Radikální biologie a medicína zdarma. 19 (2): 197–207. doi:10.1016 / 0891-5849 (95) 00010-U. PMID  7649491.
  17. ^ A b Lienhart WD, Gudipati V, Uhl MK, Binter A, Pulido SA, Saf R, Zangger K, Gruber K, Macheroux P (2014). „Kolaps nativní struktury způsobený výměnou jedné aminokyseliny v lidské NAD (P) H: chinonoxidoreduktáze“. FEBS J. 281 (20): 4691–4704. doi:10.1111 / febs.12975. PMC  4612375. PMID  25143260.
  18. ^ Cabello CM, Lamore SD, Bair WB, Davis AL, Azimian SM, Wondrak GT (2011). „DCPIP (2,6-dichlorfenolindofenol) jako redox chemoterapie zaměřená na genotyp zaměřená na NQO1 * 2 karcinom prsu“. Free Radic. Res. 45 (3): 276–292. doi:10.3109/10715762.2010.526766. PMC  4101082. PMID  21034357.
  19. ^ A b Lajin B, Alachkar A (září 2013). „Polymorfismus NQO1 C609T (Pro187Ser) a náchylnost k rakovině: komplexní metaanalýza“. British Journal of Cancer. 109 (5): 1325–37. doi:10.1038 / bjc.2013.357. PMC  3778271. PMID  23860519.
  20. ^ Dinkova-Kostova AT, Talalay P (2010). „NAD (P) H: chinon akceptor oxidoreduktáza 1 (NQO1), multifunkční antioxidační enzym a výjimečně všestranný cytoprotektor“ (PDF). Oblouk. Biochem. Biophys. 501 (1): 116–23. doi:10.1016 / j.abb.2010.03.019. PMC  2930038. PMID  20361926.
  21. ^ Gasdaska PY, Fisher H, Powis G (1995). „Alternativně sestřižená forma messengerové RNA NQO1 (DT-diaforáza) bez domnělého vazebného místa pro chinonový substrát je přítomna v lidských normálních a nádorových tkáních. Cancer Res. 55 (12): 2542–7. PMID  7780966.
  22. ^ Pan SS, Forrest GL, Akman SA, Hu LT (leden 1995). „NAD (P) H: chinonoxidoreduktázová exprese a rezistence na mitomycin C vyvinutá buňkami lidské rakoviny tlustého střeva HCT 116“. Výzkum rakoviny. 55 (2): 330–5. PMID  7812966.
  23. ^ Anwar A, Siegel D, Kepa JK, Ross D (2002). "Interakce molekulárního chaperonu Hsp70 s lidskou NAD (P) H: chinon oxidoreduktázou 1". J. Biol. Chem. 277 (16): 14060–7. doi:10,1074 / jbc.M111576200. PMID  11821413.
  24. ^ Dinkova-Kostova AT, Holtzclaw WD, Cole RN, Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Yamamoto M, Talalay P (září 2002). „Přímý důkaz, že sulfhydrylové skupiny Keap1 jsou senzory regulující indukci enzymů fáze 2, které chrání před karcinogeny a oxidanty“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (18): 11908–13. Bibcode:2002PNAS ... 9911908D. doi:10.1073 / pnas.172398899. PMC  129367. PMID  12193649.
  25. ^ Asher G, Tsvetkov P, Kahana C, Shaul Y (únor 2005). „Mechanismus proteazomální degradace nádorových supresorů p53 a p73 nezávislé na ubikvitinu“. Geny a vývoj. 19 (3): 316–21. doi:10,1101 / gad.319905. PMC  546509. PMID  15687255.
  26. ^ Asher G, Bercovich Z, Tsvetkov P, Shaul Y, Kahana C (březen 2005). „20S proteazomální degradace ornithin dekarboxylázy je regulována NQO1“. Molekulární buňka. 17 (5): 645–55. doi:10.1016 / j.molcel.2005.01.020. PMID  15749015.
  27. ^ Rothman N, Smith MT, Hayes RB, Traver RD, Hoener B, Campleman S, Li GL, Dosemeci M, Linet M, Zhang L, Xi L, Wacholder S, Lu W, Meyer KB, Titenko-Holland N, Stewart JT, Yin S, Ross D (červenec 1997). „Otrava benzenem, rizikový faktor pro hematologickou malignitu, je spojena s mutací NQO1 609C -> T a rychlou frakční exkrecí chlorzoxazonu.“ Výzkum rakoviny. 57 (14): 2839–42. PMID  9230185.
  28. ^ Miranda S, Opazo C, Larrondo LF, Muñoz FJ, Ruiz F, Leighton F, Inestrosa NC (prosinec 2000). „Role oxidačního stresu v toxicitě vyvolané amyloidem beta-peptidem při Alzheimerově chorobě“. Pokrok v neurobiologii. 62 (6): 633–48. doi:10.1016 / S0301-0082 (00) 00015-0. hdl:10533/172411. PMID  10880853. S2CID  53185151.
  29. ^ Wang B, Jin F, Xie Y, Tang Y, Kan R, Zheng C, Yang Z, Wang L (prosinec 2006). „Asociační analýza NAD (P) H: chinon oxidoreduktázového genu 609 C / T polymorfismu s Alzheimerovou chorobou“. Neurovědy Dopisy. 409 (3): 179–81. doi:10.1016 / j.neulet.2006.09.042. PMID  17027152. S2CID  19068892.
  30. ^ Sun Z, Cui Y, Pei J, Fan Z (srpen 2014). „Souvislost mezi polymorfismem NQO1 C609T a rizikem rakoviny prostaty“. Biologie nádorů. 35 (8): 7993–8. doi:10.1007 / s13277-014-2051-5. PMID  24838947. S2CID  13964666.
  31. ^ Li C, Zhou Y (červen 2014). „Souvislost mezi polymorfismem NQO1 C609T a rizikem akutní lymfoblastické leukémie: důkazy z aktualizované metaanalýzy založené na 17 studiích případové kontroly“. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 140 (6): 873–81. doi:10.1007 / s00432-014-1595-5. PMID  24488035. S2CID  33710993.
  32. ^ Peng Q, Lu Y, Lao X, Chen Z, Li R, Sui J, Qin X, Li S (2014). „Polymorfismus NQO1 Pro187Ser a náchylnost k rakovině prsu: důkazy z aktualizované metaanalýzy“. Diagnostická patologie. 9: 100. doi:10.1186/1746-1596-9-100. PMC  4041044. PMID  24884893.
  33. ^ Zheng B, Wang Z, Chai R (srpen 2014). „Polymorfismus NQO1 C609T a náchylnost k rakovině tlustého střeva a konečníku: metaanalýza“. Archivy lékařské vědy. 10 (4): 651–60. doi:10,5114 / aoms.2014.44856. PMC  4175766. PMID  25276147.
  34. ^ Gong M, Yi Q, Wang W (říjen 2013). „Souvislost mezi polymorfismem NQO1 C609T a náchylností k rakovině močového měchýře: systémový přehled a metaanalýza“. Biologie nádorů. 34 (5): 2551–6. doi:10.1007 / s13277-013-0799-7. PMID  23749485. S2CID  18272815.
  35. ^ Yang FY, Guan QK, Cui YH, Zhao ZQ, Rao W, Xi Z (září 2012). „NAD (P) H chinon oxidoreduktáza 1 (NQO1) genetický polymorfismus C609T je spojen s rizikem rakoviny zažívacího traktu: metaanalýza založená na 21 studiích případové kontroly“. Evropský žurnál prevence rakoviny. 21 (5): 432–41. doi:10.1097 / CEJ.0b013e32834f7514. PMID  22387672. S2CID  41837215.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.