GPR65 - GPR65 - Wikipedia

GPR65
Identifikátory
AliasyGPR65, TDAG8, hTDAG8, receptor spojený s proteinem G 65
Externí IDOMIM: 604620 MGI: 108031 HomoloGene: 2675 Genové karty: GPR65
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomické umístění pro GPR65
Genomické umístění pro GPR65
Kapela14q31.3Start88,005,135 bp[1]
Konec88,014,811 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GPR65 214467 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8477

14744

Ensembl

ENSG00000140030

ENSMUSG00000021886

UniProt

Q8IYL9

Q61038

RefSeq (mRNA)

NM_003608

NM_008152

RefSeq (protein)

NP_003599

NP_032178

Místo (UCSC)Chr 14: 88,01 - 88,01 MbChr 12: 98,27 - 98,28 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Psychosinový receptor je Receptor spojený s G proteinem (GPCR) protein že u lidí je kódován GPR65 gen.[5][6] GPR65 se také označuje jako TDAG8.

Druhy, tkáně a subcelulární distribuce

GPR65 (TDAG8) je primárně exprimován v lymfoidních tkáních (slezina, lymfatické uzliny, brzlík a leukocyty),[7] a jako GPCR je protein lokalizován na plazmatické membráně.

Funkce

Ligandová vazba

V roce 2001 byl údajně GPR65 specifickým receptorem pro psychosin (d-galaktosyl-β-1,1 ′ sfingosin) a několik dalších souvisejících glykosfingolipidy.[8] Specifická vazba psychosin na GPR65 byla zpochybněna, protože hlášená vazba ligandu nesplňovala příslušná farmakologická kritéria.[9]

V poslední době bylo zjištěno, že 3 - [(2,4-dichlorfenyl) methylsulfanyl] -1,6-dimethylpyridazino [4,5-e] [1,3,4] thiadiazin-5-on (označovaný jako BTB09089) specifický agonista pro GPR65.[10] Dále bylo zjištěno, že [(S) -fenyl (pyridin-4-yl) methyl] 4-methyl-2-pyrimidin-2-yl-1,3-thiazol-5-karboxylát (označovaný jako ZINC62678696) působí jako BTB09089 negativní alosterický modulátor.[11]

snímání pH

GPR65 snímá extracelulární pH.[12] Úrovně cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), a sekundární posel spojené s aktivací GPCR v cesta závislá na cAMP, bylo zjištěno, že je zvýšeno v neutrálním až kyselém extracelulárním pH (pH 7,0-6,5) v buňkách exprimujících GPR65. V buňkách s mutovaným GPR65 byl tento účinek na snímání pH snížen nebo eliminován. V přítomnosti psychosin, nicméně, úrovně tábor se zvýšilo při posunutém, kyselějším rozmezí pH. Jako takový, psychosin zobrazil inhibiční účinek jako antagonista když byl GPR65 stimulován zvyšující se koncentrací protonů (stále kyselější pH). Toto zjištění přímo zpochybnilo předchozí zprávy o psychosin jako aktivační ligand pro GPR65.

Schopnost GPR65 detekovat pH byla dále testována a potvrzena, protože se zjistilo, že tábor hladiny se zvýšily, když byl GPR65 stimulován hodnotami pH nižšími než pH 7,2.[13]

GPR65 snímá pH protonací histidin zbytky na své extracelulární doméně, a když je aktivován, GPR65 umožňuje downstream signalizaci prostřednictvím drah Gq / 11, Gs a G12 / 13.[14] Schopnost GPR65 snímat pH může modulovat několik buněčných funkcí v různých biologických systémech, včetně imunitního, kardiovaskulárního, respiračního, renálního a nervového systému.[15]

Schopnost GPR65 snímat pH hraje významnou roli nádor rozvoj.[16] GPR65 je vysoce exprimován v různých lidských nádorech. Vývoj nádoru je spojen s nízkým extracelulárním pH v důsledku změn v metabolismus rychle se dělících buněk. GPR65 umožňuje růst nádoru snímáním kyselého prostředí. Bylo zjištěno, že nadměrná exprese GPR65 zabraňuje smrti nádorových buněk v kyselých podmínkách in vitro a usnadňuje růst nádoru in vivo.

Imunní

GPR65 reguluje imunitní zánět cytokin produkce T buňky (včetně IL-6, TNF-a a IL-lp) a makrofágy.[17]

Kardiovaskulární

Po infarkt myokardu dochází k anaerobnímu dýchání a silnému zánětu - obojí je doprovázeno kyselým prostředím. GPR65 knockout myši ukázaly pokles přežití a srdečních funkcí po infarktu myokardu, což naznačuje, že snímání pH zprostředkované GPR65 je fyziologicky relevantní. GPR65 vykazuje kardioprotektivní účinek proti infarktu myokardu snížením exprese CCL20 a migrace yδT buněk produkujících IL-17A, které exprimují CCR6, receptor pro CCL20.[18]

Vizuální

Funkce sítnice je citlivá na změny pH. Bylo zjištěno, že GPR65 je nadměrně exprimován v sítnici myších modelů degenerace sítnice a že receptor podporuje přežití fotoreceptorů v degenerující sietnici snímáním pH a aktivací mikroglií po poškození světlem.[19]

Gastrointestinální

Vagální aferenty exprimující GPR65 inervují střevní klky. Tyto vagální aferenty exprimující GPR65 detekují živiny v lumen střeva a také zpomalují pohyblivost střev.[20]

Deprese

GPR65 byl identifikován jako potenciální cíl spojující zánět a depresi. GPR65 knockout myši vykazovaly významné snížení pohyblivosti v testu nuceného plavání a také vyšší spotřebu sacharózy - obojí je chování spojené s depresí.[21]

Historie / objev

V roce 1996 Choi a kol. nejprve identifikoval GPR65 (TDAG8) jako receptor spojený s G proteinem, jehož exprese byla indukována během aktivace vyvolané apoptózy T buněk.[22] Skupina se snažila identifikovat, které geny byly nezbytné během smrti nezralých thymocytů zprostředkovaných receptorem T buněk, a pomocí diferenciálního zobrazení mRNA zjistili, že exprese TDAG8 byla indukována po aktivaci T buněk. Protože bylo zjištěno, že tento gen je asociován se smrtí T-buněk (apoptóza), byl pojmenován TDAG8, nebo gen spojený s T-buňkou smrti.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000140030 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021886 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kyaw H, Zeng Z, Su K, Fan P, Shell BK, Carter KC, Li Y (červen 1998). "Klonování, charakterizace a mapování lidského homologu genu spojeného se smrtí myší T-buňky". DNA a buněčná biologie. 17 (6): 493–500. doi:10.1089 / dna.1998.17.493. PMID  9655242.
  6. ^ „Entrez Gene: GPR65 G protein-coupled receptor 65“.
  7. ^ Choi JW, Lee SY, Choi Y (únor 1996). "Identifikace domnělého receptoru spojeného s G proteinem indukovaného během aktivace vyvolané apoptózy T buněk". Buněčná imunologie. 168 (1): 78–84. doi:10.1006 / cimm.1996.0051. PMID  8599842.
  8. ^ Im DS, Heise CE, Nguyen T, O'Dowd BF, Lynch KR (duben 2001). „Identifikace molekulárního cíle psychosinu a jeho role při tvorbě globoidních buněk“. The Journal of Cell Biology. 153 (2): 429–34. doi:10.1083 / jcb.153.2.429. PMC  2169470. PMID  11309421.
  9. ^ Im DS (březen 2004). „Objev nových receptorů spřažených s G proteinem pro lipidové mediátory“. Journal of Lipid Research. 45 (3): 410–8. doi:10.1194 / jlr.R300006-JLR200. PMID  14657204.
  10. ^ Onozawa Y, Fujita Y, Kuwabara H, Nagasaki M, Komai T, Oda T (květen 2012). „Aktivace genu 8 spojeného se smrtí T buněk reguluje produkci cytokinů T buněk a makrofágů in vitro“. European Journal of Pharmacology. 683 (1–3): 325–31. doi:10.1016 / j.ejphar.2012.03.007. PMID  22445881.
  11. ^ Huang XP, Karpiak J, Kroeze WK, Zhu H, Chen X, Moy SS, Saddoris KA, Nikolova VD, Farrell MS, Wang S, Mangano TJ, Deshpande DA, Jiang A, Penn RB, Jin J, Koller BH, Kenakin T , Shoichet BK, Roth BL (2015). „Allosterické ligandy pro farmakologicky temné receptory GPR68 a GPR65“. Příroda. 527 (7579): 477–83. doi:10.1038 / příroda15699. PMC  4796946. PMID  26550826.
  12. ^ Wang JQ, Kon J, Mogi C, Tobo M, Damirin A, Sato K, Komachi M, Malchinkhuu E, Murata N, Kimura T, Kuwabara A, Wakamatsu K, Koizumi H, Uede T, Tsujimoto G, Kurose H, Sato T , Harada A, Misawa N, Tomura H, Okajima F (říjen 2004). „TDAG8 je receptor spojený s G a proteinem citlivý na protony a psychosin“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (44): 45626–33. doi:10,1074 / jbc.M406966200. PMID  15326175.
  13. ^ Ishii S, Kihara Y, Shimizu T (březen 2005). "Identifikace genu 8 spojeného se smrtí T buněk (TDAG8) jako nového receptoru spojeného s kyselinou a G-proteinem". The Journal of Biological Chemistry. 280 (10): 9083–7. doi:10,1074 / jbc.M407832200. PMID  15618224.
  14. ^ Yang L, Sanderlin E, Justus C, Krewson E (2. března 2015). „Rozvíjející se role receptorů spřažených s G proteinem v pH v reakci na acidotický stres“. Zdraví buněk a cytoskelet. 2015 (7): 99–109. doi:10,2147 / CHC.S60508.
  15. ^ Yang L, Sanderlin E, Justus C, Krewson E (2. března 2015). „Rozvíjející se role receptorů spřažených s G proteinem v pH v reakci na acidotický stres“. Zdraví buněk a cytoskelet. 2015 (7): 99–109. doi:10,2147 / CHC.S60508.
  16. ^ Ihara Y, Kihara Y, Hamano F, Yanagida K, Morishita Y, Kunita A, Yamori T, Fukayama M, Aburatani H, Shimizu T, Ishii S (říjen 2010). „Gen 8 (TDAG8) spojený s receptorem T spojeným se smrtí T-buněk usnadňuje vývoj nádoru tím, že slouží jako extracelulární senzor pH.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (40): 17309–14. doi:10.1073 / pnas.1001165107. PMC  2951433. PMID  20855608.
  17. ^ Onozawa Y, Fujita Y, Kuwabara H, Nagasaki M, Komai T, Oda T (2012). „Aktivace genu 8 spojeného se smrtí T buněk reguluje produkci cytokinů T buněk a makrofágů in vitro“. European Journal of Pharmacology. 683 (1–3): 325–31. doi:10.1016 / j.ejphar.2012.03.007. PMID  22445881.
  18. ^ Nagasaka A, Mogi C, Ono H, Nishi T, Horii Y, Ohba Y, Sato K, Nakaya M, Okajima F, Kurose H (srpen 2017). „Proton-sensing G protein-coupled receptor T-cell death-associated gen 8 (TDAG8) vykazuje kardioprotektivní účinky proti infarktu myokardu“. Vědecké zprávy. 7 (1): 7812. doi:10.1038 / s41598-017-07573-2. PMC  5552703. PMID  28798316.
  19. ^ Ail D, Rüfenacht V, Caprara C, Samardzija M, Kast B, Grimm C (srpen 2015). „Zvýšená exprese receptoru Gpr65 spřaženého s protonem snímajícího G protein během degenerace sítnice“. Neurovědy. 301: 496–507. doi:10.1016 / j.neuroscience.2015.06.039. PMID  26117715.
  20. ^ Williams EK, Chang RB, Strochlic DE, Umans BD, Lowell BB, Liberles SD (2016). "Senzorické neurony, které detekují protažení a živiny v zažívacím systému". Buňka. 166 (1): 209–21. doi:10.1016 / j.cell.2016.05.011. PMC  4930427. PMID  27238020.
  21. ^ Vollmer LL, Schmeltzer SN, Ahlbrand R, Sah R (říjen 2015). „Potenciální role receptoru genu 8 (TDAG8) spojeného se smrtí T-buněk při chování podobném depresi“. Fyziologie a chování. 150: 78–82. doi:10.1016 / j.physbeh.2015.03.012. PMC  4546899. PMID  25770699.
  22. ^ Choi JW, Lee SY, Choi Y (únor 1996). "Identifikace domnělého receptoru spojeného s G proteinem indukovaného během aktivace vyvolané apoptózy T buněk". Buněčná imunologie. 168 (1): 78–84. doi:10.1006 / cimm.1996.0051. PMID  8599842.

Další čtení