Interleukin 4 - Interleukin 4
Interleukin 4 | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() analýza struktury roztoku lidského interleukinu 4 stanovená technikami heteronukleární trojrozměrné nukleární magnetické rezonance | |||||||||
Identifikátory | |||||||||
Symbol | IL4 | ||||||||
Pfam | PF00727 | ||||||||
Pfam klan | CL0053 | ||||||||
InterPro | IPR002354 | ||||||||
STRÁNKA | PDOC00655 | ||||||||
SCOP2 | 2int / Rozsah / SUPFAM | ||||||||
|
The interleukin 4 (IL4, IL-4) je cytokin který indukuje diferenciaci naivních pomocných T buněk (Th0 buňky ) až Th2 buňky. Po aktivaci IL-4 Th2 buňky následně produkovat další IL-4 v a Pozitivní zpětná vazba smyčka. IL-4 je produkován primárně žírnými buňkami, Th2 buňkami, eozinofily a bazofily.[2] Úzce souvisí a má podobné funkce interleukin 13.
Funkce
Interleukin 4 má mnoho biologických rolí, včetně stimulace aktivovaných B-buňka a T-buňka proliferace a diferenciace B buněk na plazmatické buňky. Je to klíčový regulátor v Humorný a adaptivní imunita. IL-4 indukuje B-buňky přepínání tříd na IgE, a up-reguluje MHC třídy II Výroba. IL-4 snižuje produkci Buňky Th1, makrofágy, IFN-gama, a dendritická buňka IL-12.
Je spojena nadprodukce IL-4 alergie.[3]
Zánět a hojení ran
Tkáňové makrofágy hrají důležitou roli při chron zánět a opravy ran. Přítomnost IL-4 v extravaskulárních tkáních podporuje alternativní aktivaci makrofágů do buněk M2 a inhibuje klasickou aktivaci makrofágů do buněk M1. Nárůst opravných makrofágů (M2) je spojen se sekrecí IL-10 a TGF-p které vedou ke snížení patologického zánětu. Vydání argináza, prolin, polyaminázy a TGF-β aktivovanou buňkou M2 jsou spojeny s hojením ran a fibróza.[4]
Receptor
Receptor pro interleukin-4 je známý jako IL-4Ra. Tento receptor existuje ve 3 různých komplexech v celém těle. Receptory typu 1 jsou složeny z podjednotky IL-4Rα se společným y řetězcem a specificky vážou IL-4. Receptory typu 2 sestávají z podjednotky IL-4Ra navázané na jinou podjednotku známou jako IL-13Ra1. Tyto receptory typu 2 mají schopnost vázat jak IL-4, tak IL-13, dva cytokiny s úzce souvisejícími biologickými funkcemi.[5][6]
Struktura
IL-4 má kompaktní kulovitý tvar složit (podobně jako ostatní cytokiny ), stabilizovaný o 3 disulfidové vazby.[7] V polovině struktury dominuje 4 alfa-šroubovice svazek s levotočivým kroucením.[8] Spirály jsou antiparalelní, se 2 nadzemními spoji, které spadají do dvouvláknové antiparalelní beta-list.[8]
Objev
Tento cytokin společně objevili Maureen Howard a William E. Paul[9] stejně jako Ellen Vitetta a její výzkumná skupina v roce 1982.
The nukleotid sekvence pro lidský IL-4 byla izolována o čtyři roky později, což potvrdilo jeho podobnost s myším proteinem zvaným stimulační faktor B-buněk-1 (BCSF-1).[10]
Studie na zvířatech
Bylo zjištěno, že IL-4 zprostředkovává přeslech mezi nervovými kmenovými buňkami a neurony, které procházejí neurodegenerací, a iniciuje regenerační kaskádu prostřednictvím fosforylace svého intracelulárního efektoru STAT6 v experimentu Alzheimerova choroba model v mozku dospělých zebrafish.[11]
Klinický význam
Ukázalo se také, že IL-4 řídí mitogeneze, dediferenciace, a metastáza v rhabdomyosarkom.[12] IL-4 je spolu s dalšími cytokiny Th2 zapojen do zánětu dýchacích cest pozorovaného v plicích pacientů s alergií astma.[13]
Nemoci spojené s IL-4
IL-4 hraje důležitou roli ve vývoji určitých poruch imunity, zejména alergií a některých autoimunitních onemocnění.
Alergická onemocnění
Alergická onemocnění jsou soubory poruch, které se projevují nepřiměřenou reakcí imunitního systému na alergen a Th2. Mezi tyto patologie patří například atopická dermatitida, astma nebo systémová anafylaxe. Interleukin 4 zprostředkovává důležité prozánětlivé funkce u astmatu, včetně indukce izotypového přeskupení IgE, exprese molekul VCAM-1 (adhezní molekula vaskulární buňky 1), podpory eosinofilní transmigrace prostřednictvím endotelu, sekrece hlenu a vedoucího T-pomocníka typu 2 (Th2) k uvolnění cytokinů. Astma je komplexní genetická porucha, která je spojena s polymorfismem promotoru genu IL-4 a proteiny zapojenými do signalizace IL-4.[14]
Nádory
IL-4 má významný účinek na progresi nádoru. Zvýšená produkce IL-4 byla zjištěna u prsu, prostaty, plic, ledvinových buněk a dalších typů rakoviny. Mnoho nadměrné exprese IL-4R bylo nalezeno u mnoha typů rakoviny. Renální buňky a glioblastom modifikují 10 000 - 13 000 receptorů na buňku v závislosti na typu nádoru.[15]
IL-4 může primitivně motivovat nádorové buňky a zvyšovat jejich odolnost vůči apoptóze zvýšením růstu nádoru.[16]
Nervový systém
Nádory mozkové tkáně, jako je astrocytom, glioblastom, meningiom, a meduloblastom overexprimovat receptory pro různé růstové faktory včetně receptor epidermálního růstového faktoru, FGFR-1 (receptor fibroblastového růstového faktoru 1 ), Receptor TfR angiotensin transferinu), IL-13R. Většina lidských meningiomů masivně exprimuje receptory IL-4, což naznačuje jeho roli v progresi rakoviny. Exprimují IL-4Ra a IL13Ra-1-1, ale ne povrchový yc řetězec, což naznačuje, že většina lidských meningiomů exprimuje IL-4 typu II.[17]
HIV
IL-4 může také hrát roli při infekci a vývoji HIV onemocnění. Pomocné T-lymfocyty jsou klíčovým prvkem infekce HIV-1. U většiny pacientů infikovaných HIV-1 se vyskytuje několik známek imunoregulace, jako je polyklonální inicializace B-buněk, předchozí buněčně zprostředkovaná odpověď vyvolaná antigenem a hypergamaglobulinémie, a jsou spojeny s cytokiny syntetizovanými Th2 buňkami. U lidí infikovaných HIV byla prokázána zvýšená produkce IL-4 buňkami Th2.[18]
Viz také
Reference
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Gadani, Sachin P .; Cronk, James C .; Norris, Geoffrey T .; Kipnis, Jonathan (01.11.2012). „Interleukin-4: Cytokin k zapamatování“. Journal of imunology (Baltimore, Md.: 1950). 189 (9): 4213–4219. doi:10,4049 / jimmunol. 1202246. ISSN 0022-1767. PMC 3481177. PMID 23087426.
- ^ Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA (prosinec 1997). „Asociace atopie s mutací zesílení funkce v alfa podjednotce receptoru interleukinu-4“. N. Engl. J. Med. 337 (24): 1720–5. doi:10.1056 / NEJM199712113372403. PMID 9392697. Shrnutí ležel – eurekalert.org.
- ^ Jon Aster; Vinay Kumar; Abul K. Abbas; Nelson Fausto (2009). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (8. vydání). Philadelphia: Saunders. str. 54. ISBN 978-1-4160-3121-5.
- ^ Maes T, Joos GF, Brusselle GG (září 2012). „Cílení na interleukin-4 u astmatu: ztráta v překladu?“. Dopoledne. J. Respir. Cell Mol. Biol. 47 (3): 261–70. doi:10.1165 / rcmb.2012-0080TR. PMID 22538865.
- ^ Chatila TA (říjen 2004). "Signální dráhy receptoru interleukinu-4 v patogenezi astmatu". Trends Mol Med. 10 (10): 493–9. doi:10.1016 / j.molmed.2004.08.004. PMID 15464449.
- ^ Carr C, Aykent S, Kimack NM, Levine AD (únor 1991). "Disulfidové přiřazení v rekombinantním myším a lidském interleukinu 4". Biochemie. 30 (6): 1515–23. doi:10.1021 / bi00220a011. PMID 1993171.
- ^ A b Walter MR, Cook WJ, Zhao BG, Cameron RP, Ealick SE, Walter RL, Reichert P, Nagabhushan TL, Trotta PP, Bugg CE (říjen 1992). "Krystalová struktura rekombinantního lidského interleukinu-4". J. Biol. Chem. 267 (28): 20371–6. doi:10,2210 / pdb2int / pdb. PMID 1400355. S2CID 2310949.
- ^ Howard M, Paul WE (1982). "Interleukiny pro B lymfocyty". Lymphokine Res. 1 (1): 1–4. PMID 6985399.
- ^ Yokota T a kol. (1986). „Izolace a charakterizace lidského klonu cDNA interleukinu, homologního s myším stimulačním faktorem B-buněk 1, který exprimuje aktivity stimulující B-buňky a T-buňky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83 (16): 5894–8. doi:10.1073 / pnas.83.16.5894. PMC 386403. PMID 3016727.
- ^ Bhattarai P, Thomas AK, Cosacak MI, Papadimitriou C, Mashkaryan V, Froc C, Reinhardt S, Kurth T, Dahl A, Zhang Y, Kizil C (2016). „Signalizace IL4 / STAT6 aktivuje proliferaci nervových kmenových buněk a neurogenezi po agregaci amyloidu-β42 v mozku dospělého zebra. Zprávy buněk. 17 (4): 941–8. doi:10.1016 / j.celrep.2016.09.075. PMID 27760324.
- ^ Hosoyama T, Aslam MI, Abraham J, Prajapati SI, Nishijo K, Michalek JE, Zarzabal LA, Nelon LD, Guttridge DC, Rubin BP, Keller C (květen 2011). „IL-4R podporuje dediferenciaci, mitogenezi a metastázy v rhabdomyosarkomu“. Clin Cancer Res. 17 (9): 2757–2766. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3445. PMC 3087179. PMID 21536546.
- ^ Gour N, Wills-Karp M (2015). „Signalizace IL-4 a IL-13 při alergickém onemocnění dýchacích cest“. Cytokin. 75 (1): 68–78. doi:10.1016 / j.cyto.2015.05.014. PMC 4532591. PMID 26070934.
- ^ Steinke, John W .; Borish, Larry (19. února 2001). „Th2 cytokiny a astma - Interleukin-4: jeho role v patogenezi astmatu a jeho zaměření na léčbu astmatu antagonisty receptoru interleukinu-4“. Respirační výzkum. 2 (2): 66–70. doi:10.1186 / rr40. PMC 59570. PMID 11686867.
- ^ Ul-Haq, Zaheer; Naz, Sehrish; Mesaik, M. Ahmed (2016). „Signalizace receptoru pro interleukin-4 a jeho vazebný mechanismus: Terapeutický pohled z souboru nástrojů s inhibitory“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 32: 3–15. doi:10.1016 / j.cytogfr.2016.04.002. PMID 27165851.
- ^ Li, Z .; Jiang, J .; Wang, Z .; Zhang, J .; Xiao, M .; Wang, C .; Lu, Y .; Qin, Z. (1. listopadu 2008). „Endogenní interleukin-4 podporuje vývoj nádorů zvýšením rezistence nádorových buněk na apoptózu“. Výzkum rakoviny. 68 (21): 8687–8694. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-0449. PMID 18974110.
- ^ Puri, Sachin; Joshi, Bharat H .; Sarkar, Chitra; Mahapatra, Ashok Kumar; Hussain, Ejaz; Sinha, Subrata (15. května 2005). "Exprese a struktura receptorů interleukinu 4 v primárních meningeálních nádorech". Rakovina. 103 (10): 2132–2142. doi:10.1002 / cncr.21008. PMID 15830341. S2CID 42324572.
- ^ Meyaard, L; Hovenkamp, E; Keet, IP; Hooibrink, B; de Jong, IH; Otto, SA; Miedema, F (15. září 1996). „Jednobuněčná analýza produkce IL-4 a IFN-gama T buňkami od jedinců infikovaných HIV: snížený IFN-gama v přítomnosti zachované produkce IL-4“. Journal of Immunology. 157 (6): 2712–8. PMID 8805678.
Další čtení
- Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (březen 2019). "Role a mechanismy cytokinů v sekundárním poranění mozku po intracerebrálním krvácení". Prog. Neurobiol. 178: 101610. doi:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. S2CID 85495400.
- Apte SH, Baz A, Kelso A, Kienzle N (2008). "Interferon-gama a interleukin-4 recipročně regulují expresi CD8 v CD8 + T buňkách". Proc Natl Acad Sci U S A. 105 (45): 17475–80. doi:10.1073 / pnas.0809549105. PMC 2580749. PMID 18988742.
- Kay AB, Barata L, Meng Q a kol. (1997). „Eosinofily a cytokiny spojené s eosinofily při alergickém zánětu“. Int. Oblouk. Allergy Immunol. 113 (1–3): 196–9. doi:10.1159/000237545. PMID 9130521.
- Marone G, Florio G, Petraroli A, de Paulis A (2001). "Dysregulace sítě IgE / Fc epsilon RI při infekci HIV-1". J. Allergy Clin. Immunol. 107 (1): 22–30. doi:10.1067 / mai.2001.111589. PMID 11149986.
- Marone G, Florio G, Triggiani M a kol. (2001). "Mechanismy zvýšení IgE u infekce HIV-1". Krit. Rev. Immunol. 20 (6): 477–96. doi:10,1615 / critrevimmunol.v20.i6,40. PMID 11396683.
- Maeda S, Yanagihara Y (2001). „[Zánětlivé cytokiny (IL-4, IL-5 a IL-13)]“. Nippon Rinsho. 59 (10): 1894–9. PMID 11676128.
- Izuhara K, Arima K, Yasunaga S (2003). „IL-4 a IL-13: jejich patologické role při alergických onemocněních a jejich potenciál při vývoji nových terapií“. Aktuální drogové cíle. Zánět a alergie. 1 (3): 263–9. doi:10.2174/1568010023344661. PMID 14561191.
- Copeland KF (2006). "Modulace transkripce HIV-1 cytokiny a chemokiny". Mini recenze v medicinální chemii. 5 (12): 1093–101. doi:10.2174/138955705774933383. PMID 16375755.
- Olver S, Apte S, Baz A, Kienzle N (2007). „Duplicitní účinky interleukinu 4 na imunitu nádoru: jak může stejný cytokin zlepšit nebo zhoršit kontrolu nad růstem nádoru?“. Tkáňové antigeny. 69 (4): 293–8. doi:10.1111 / j.1399-0039.2007.00831.x. PMID 17389011.
- Sokol CL; Chu NQ; Shuang Yu; Simone Nish; Terri Laufer; Ruslan Medzhitov (2009). „Basofily fungují jako buňky prezentující antigen pro odpověď pomocníka T typu 2 vyvolanou alergenem“. Přírodní imunologie. 10 (7): 713–720. doi:10.1038 / ni.1738. PMC 3252751. PMID 19465907.
- Sokol CL, Chu NQ, Yu S, Nish SA, Laufer TM, Medzhitov R (červenec 2009). „Basofily fungují jako buňky prezentující antigen pro odpověď pomocníka T typu 2 vyvolanou alergenem“. Nat. Immunol. 10 (7): 713–20. doi:10.1038 / ni.1738. PMC 3252751. PMID 19465907.
externí odkazy
- Interleukin-4 v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Interleukin-4 z Gentaur
- Rekombinantní lidský interleukin-4 z Cornell University
- Interleukin-4 z alergického glosáře na Zdraví v síti Foundation
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P05112 (Interleukin-4) na PDBe-KB.