ZFPM2 - ZFPM2
Protein se zinkovým prstem ZFPM2, tj. protein se zinkovým prstem, člen rodiny FOG 2, ale také nazývané Přítel GATA2, Přítel GATA-2, FOG2nebo FOG-2, je protein že u lidí je kódován ZFPM2 a u myší Zfpm2 gen.[5][6][7]
The zinkový prst -obsahující protein kódovaný tímto genem je široce exprimovaným členem rodiny FOG z regulátory z transkripční faktory. Rodina se skládá z ZFPM1 a ZFPM2 geny u lidí a Zfpm1 a Zfpm2 geny u myší. Její členové mohou jednat jako koaktivátory a / nebo korepresory modulovat činnost Faktory transkripce GATA. To znamená, že protein ZFPM2 se zdá být schopen přímo interagovat s a tím buď zvýšit nebo potlačit schopnost transkripčních faktorů GATA stimulovat expresi svých cílových genů; směr akcí ZFPM2 závisí na kontextech promotér části různých cílových genů GATA.[7]
Protein ZFPM2 interaguje primárně s GATA4 ale také s GATA2, GATA5, a GATA6 transkripční faktory. Interakce proteinu ZFPM2 s GATA4 je pozoruhodná pro řízení embryonální vývoj různých tkání, zejména srdce, bránice a pohlavní žlázy. Odpovídajícím způsobem, ZFPM2 mutace jsou zodpovědné za určité formy vrozené srdeční vady, vrozené brániční kýly,[8] a nejednoznačné genitálie[9] u myší iu lidí.
Gen
The ZFPM2 Gen se nachází v široké škále druhů zvířat z letí lidem. Lidský gen je umístěn na dlouhém nebo „q“ rameni chromozomu 8 v poloze 23.1 (tj. 8q23.1) a skládá se z 9 exony.[10] Ekvivalentní myší gen, Zfpm2, se nachází na chromozomu 15 a skládá se z 8 exonů.[11] Knokaut z ZFPM2 je embryonální letální u myší, přičemž myši umírají v embryonální den 12.5-15.5 v důsledku vrozených srdečních vad (tenká srdeční komorový sval, běžný atrioventrikulární kanál a Fallotova tetralogie malformace.[12] ZFPM2 Exprese u myší je také nutná pro normální vývoj pohlavní žlázy, plíce a bránice.[13]
Protein
Lidský i myší protein ZFPM2 sestává z 1151 aminokyselin a jsou exprimovány v různých tkáních. Lidský protein je exprimován v relativně vysokých hladinách ve vaječníku a děloze dospělého endometrium zatímco myší protein je exprimován v relativně vysokých úrovních v centrálním nervovém systému mozeček a v raných fázích vývoje srdce. Lidský ZFPM2 obsahuje 8 zinkový prst strukturální motivy a komunikuje přímo s různými členy Faktor transkripce GATA rodiny upravit jejich schopnost stimulovat expresi svých cílových genů. Ukázalo se například, že se váže přímo s N-koncovým zinkovým prstem GATA4 transkripční faktor inhibovat jeho schopnost stimulovat expresi cílového genu v in vitro modelový systém.[13][14][11][10]
Extrém N terminál konec proteinu ZFPM2 obsahuje dvě domény, z nichž jedna interaguje přímo s Komplex Mi-2 / NuRD (tj. remodelace nukleosomu a komplex histon-deacetylázy nebo komplex NuRD) a další, které se vážou CTBP1 nebo CTBP2 bílkoviny. Komplex NuRD a CtBP jsou klasifikovány jako korepresory. které působí na podporu schopnosti ZFPM2 inhibovat schopnost proteinů GATA stimulovat expresi jejich cílových genů.[13]
Patofyziologie
ZFPM2 reguluje expresi určitých cílových genů GATA zvyšováním nebo snižováním schopnosti transkripčních faktorů GATA, primárně GATA3, GATA4, GATA5, a GATA6, stimulovat expresi svých cílových genů. Interakce s komplexem NuRD nebo CTBP mohou způsobit, že ZFPM2 inhibuje schopnost proteinů GATA3-6 stimulovat expresi jejich cílových genů.[13]
Klinická relevance
Vrozená srdeční choroba
Mutace v ZFPM2 gen jsou zodpovědné za vzácné a sporadické případy vrozené srdeční onemocnění. Patří mezi ně případy Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, selhání plicní arteriální chlopně zkombinováno s defekt komorového septa, dvojitá vývodová pravá komora, transpozice velkých tepen, a přerušený aortální oblouk.[14] Sporadické případy Fallotovy tetralogie byly také nalezeny v případech, kdy byly hladiny Hypermethylace na CpG stránky v ZFPM2 gen promotér byly značně zvýšené; tyto případy byly spojeny se snížením hladin srdeční tkáně o mRNA pro ZFPM2.[15] Tyto případy pravděpodobně odrážejí roli ZFPM2 při podpoře funkce GATA4 v embryonálním vývoji srdce.[12][13]
Vrozená brániční kýla
ZFPM2 heterozygotní genové mutace jsou zodpovědné za sporadické případy vrozené brániční kýly. Tato vývojová porucha může být základní příčinou vývoje vrozených plic dysplázie a plicní vaskulární porucha, která vede k Plicní Hypertenze. Tyto vady jsou považovány z důvodu haploinsufficiency v proteinu ZFPM2 a následné selhání GATA4 podporovat normální vývoj plic.[8][16]
Vývoj pohlaví
Heterozygotní mutace v ZFPM2 gen jsou zodpovědné za sporadické, velmi vzácné případy familiární formy poruchy pohlavního vývoje, nejednoznačné genitálie. Porucha se pravděpodobně odráží haploinsufficiency proteinu ZFPM2 a následná snížená regulace GATA4 při podpoře normálního vývoje pohlavních žláz.[9]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000169946 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022306 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Svensson EC, Tufts RL, Polk CE, Leiden JM (březen 1999). „Molekulární klonování FOG-2: modulátor transkripčního faktoru GATA-4 v kardiomyocytech“. Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (3): 956–61. doi:10.1073 / pnas.96.3.956. PMC 15332. PMID 9927675.
- ^ Holmes M, Turner J, Fox A, Chisholm O, Crossley M, Chong B (září 1999). „hFOG-2, nový protein se zinkovým prstem, váže ko-represor mCtBP2 a moduluje aktivaci zprostředkovanou GATA“. J Biol Chem. 274 (33): 23491–8. doi:10.1074 / jbc.274.33.23491. PMID 10438528.
- ^ A b „Entrez Gene: ZFPM2 protein se zinkovým prstem, multitype 2“.
- ^ A b Brady PD, Van Houdt J, Callewaert B, Deprest J, Devriendt K, Vermeesch JR (2014). „Exome sekvenování identifikuje ZFPM2 jako příčinu familiární izolované vrozené bránice kýly a možná kardiovaskulární malformace.“ European Journal of Medical Genetics. 57 (6): 247–52. doi:10.1016 / j.ejmg.2014.04.006. PMID 24769157.
- ^ A b Brauner R, Picard-Dieval F, Lottmann H, Rouget S, Bignon-Topalovic J, Bashamboo A, McElreavey K (listopad 2016). „Familiární formy poruch pohlavního vývoje mohou být běžné, pokud je neplodnost považována za komorbiditu“. BMC Pediatrics. 16 (1): 195. doi:10.1186 / s12887-016-0737-0. PMC 5129225. PMID 27899089.
- ^ A b https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23414
- ^ A b https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/22762
- ^ A b Cantor AB, Orkin SH (únor 2005). "Koregulace faktorů GATA rodinou přátel GATA (FOG) multitype proteinů se zinkovým prstem". Semináře z buněčné a vývojové biologie. 16 (1): 117–28. doi:10.1016 / j.semcdb.2004.10.006. PMID 15659346.
- ^ A b C d E Chlon TM, Crispino JD (listopad 2012). "Kombinatorická regulace specifikace tkáně faktory GATA a FOG". Rozvoj. 139 (21): 3905–16. doi:10,1242 / dev.080440. PMC 3472596. PMID 23048181.
- ^ A b Pu T, Liu Y, Xu R, Li F, Chen S, Sun K (únor 2018). "Identifikace mutací ZFPM2 u pacientů se sporadickými konotrunkálními srdečními vadami". Molekulární genetika a genomika: MGG. 293 (1): 217–223. doi:10.1007 / s00438-017-1373-6. PMID 29018978. S2CID 23888323.
- ^ Sheng W, Chen L, Wang H, Ma X, Ma D, Huang G (červenec 2016). „Methylace ZFPM2 na ostrově CpG je identifikována v tetralogii vzorků fallotů“. Pediatrický výzkum. 80 (1): 151–8. doi:10.1038 / pr.2016.42. PMID 26959486.
- ^ Kardon G, Ackerman KG, McCulley DJ, Shen Y, Wynn J, Shang L, Bogenschutz E, Sun X, Chung WK (srpen 2017). „Vrozené brániční kýly: od genů přes mechanismy k terapiím“. Modely a mechanismy nemocí. 10 (8): 955–970. doi:10,1242 / dmm.028365. PMC 5560060. PMID 28768736.
Další čtení
- Fox AH, Liew C, Holmes M a kol. (1999). „Transkripční kofaktory rodiny FOG interagují s proteiny GATA pomocí několika zinkových prstů“. EMBO J.. 18 (10): 2812–22. doi:10.1093 / emboj / 18.10.2812. PMC 1171362. PMID 10329627.
- Crispino JD, Lodish MB, Thurberg BL a kol. (2001). „Správný koronární vaskulární vývoj a morfogeneze srdce závisí na interakci GATA-4 s kofaktory FOG“. Genes Dev. 15 (7): 839–44. doi:10,1101 / gad.875201. PMC 312667. PMID 11297508.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2003). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Anttonen M, Ketola I, Parviainen H, et al. (2004). „FOG-2 a GATA-4 jsou koexprimovány ve vaječníku myší a mohou modulovat expresi látky inhibující mullerian“. Biol. Reprod. 68 (4): 1333–40. doi:10.1095 / biolreprod.102.008599. PMID 12606418.
- Pizzuti A, Sarkozy A, Newton AL a kol. (2004). "Mutace genu ZFPM2 / FOG2 ve sporadických případech Fallotovy tetralogie". Hučení. Mutat. 22 (5): 372–7. doi:10.1002 / humu.10261. PMID 14517948. S2CID 21531781.
- Hirai M, Ono K, Morimoto T a kol. (2004). „FOG-2 soutěží s GATA-4 o transkripční koaktivátor p300 a potlačuje hypertrofické odpovědi v srdečních myocytech“. J. Biol. Chem. 279 (36): 37640–50. doi:10,1074 / jbc.M401737200. PMID 15220332.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA a kol. (2004). „Stav, kvalita a rozšíření projektu cDNA NIH v plné délce: Mammalian Gene Collection (MGC)“. Genome Res. 14 (10B): 2121–7. doi:10,1101 / gr. 2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- Chan EM, Comer EM, Brown FC a kol. (2005). „Fúzní protein AML1-FOG2 v myelodysplasii“. Krev. 105 (11): 4523–6. doi:10.1182 / krev-2004-07-2762. PMID 15705784.
- Ackerman KG, Herron BJ, Vargas SO a kol. (2005). „Fog2 je vyžadován pro normální vývoj bránice a plic u myší a lidí“. PLOS Genet. 1 (1): 58–65. doi:10.1371 / journal.pgen.0010010. PMC 1183529. PMID 16103912.
- Lim J, Hao T, Shaw C a kol. (2006). „Síť interakce protein-protein pro lidské zděděné ataxie a poruchy degenerace Purkyňových buněk“. Buňka. 125 (4): 801–14. doi:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Finelli P, Pincelli AI, Russo S a kol. (2007). „Narušení přítele genu GATA 2 (FOG-2) de novo (8; 10) chromozomální translokací je spojeno se srdečními vadami a gonadální dysgenezí“. Clin. Genet. 71 (3): 195–204. doi:10.1111 / j.1399-0004.2007.00752.x. PMID 17309641. S2CID 20572160.
- Bleyl SB, Moshrefi A, Shaw GM a kol. (2007). „Kandidátské geny pro vrozenou diafragmatickou kýlu ze zvířecích modelů: sekvenování FOG2 a PDGFRalfa odhaluje vzácné varianty u pacientů s diafragmatickou kýlou“. Eur. J. Hum. Genet. 15 (9): 950–8. doi:10.1038 / sj.ejhg.5201872. PMID 17568391.
