Triple-negativní rakovina prsu - Triple-negative breast cancer

Triple-negativní rakovina prsu (někdy zkráceno TNBC) odkazuje na jakýkoli rakovina prsu to není vyjádřit geny pro estrogenový receptor (ER), receptor progesteronu (PR) a HER2 / neu.[1] To ztěžuje léčbu, protože většina hormonální terapie cílit na jeden ze tří receptorů, takže triple-negativní rakoviny často vyžadují kombinované terapie. Trojitý zápor se někdy používá jako náhradní výraz pro bazální; podrobnější klasifikace však může poskytnout lepší vodítko pro léčbu a lepší odhady prognózy.[2]

Triple-negativní karcinomy prsu tvoří velmi heterogenní skupinu karcinomů. Ohledně prognózy pro různé podtypy existují protichůdné informace, ale zdá se, že Nottinghamský prognostický index je platná, a proto je obecná prognóza u jiných karcinomů prsu ve stejném stadiu spíše podobná, kromě toho, že je nutná agresivnější léčba.[3] O některých typech trojitě negativního karcinomu prsu je známo, že jsou agresivnější a mají špatnou prognózu, zatímco jiné typy mají velmi podobnou nebo lepší prognózu než karcinomy prsu pozitivní na hormonální receptory.[4] U pacientů s rakovinou prsu bylo 15–20% žen diagnostikováno jako trojnásobně negativní, zatímco u většiny pacientů s TNBC byly zjištěny mladé ženy nebo ženy s mutací v BRCA1 gen.[5] Shromážděné údaje o všech trojitě negativních podtypech naznačují, že při optimální léčbě jsou dvacetiletá míra přežití velmi blízká míře rakoviny pozitivní na hormony.[6]

Triple-negativní karcinomy prsu mají relapsový model, který se velmi liší od hormonálně pozitivních karcinomů prsu: riziko relapsu je mnohem vyšší během prvních 3–5 let, ale poté prudce a podstatně klesá pod úrovní hormonálně pozitivních karcinomů prsu. Tento model relapsu byl rozpoznán u všech typů triple-negativních typů rakoviny, pro které existují dostatečné údaje, i když absolutní míra relapsu a přežití se u různých podtypů liší.[6][4]

Způsobit

Jednou známou příčinou trojitého negativního karcinomu prsu je zárodečné mutace. Jedná se o změny v dědičné linii, která se předává potomkům. Patnáct procent TNBC lze vysledovat zpět k zárodečným mutacím, které jsou uvnitř BRCA1 a BRCA2 geny (Song 2014). Geny BRCA1 a BRCA2 byly identifikovány jako vysoké riziko pro triple-negativní vzhledem k jejich vysoké dispozici pro rakovinu prsu, vaječníků, slinivky břišní a prostaty (Pruss 2014). Změny nebo mutace v lokusech 19p13.1 a MDM4 byly také spojeny s trojitým negativním karcinomem prsu, ale ne s jinými formami karcinomu prsu. Trojité negativní nádory lze tedy odlišit od jiných podtypů rakoviny prsu jedinečným vzorem běžných a vzácných alterací zárodečné linie (Kristen 2013).

Klasifikace

Triple-negativní karcinomy prsu (TNBC) se někdy dělí na „bazální“ a další karcinomy; neexistuje však žádné standardní schéma klasifikace. Rakoviny bazálního typu jsou často definovány cytokeratin 5/6 a EGFR barvení. Dosud však nebyla standardizována žádná jasná kritéria nebo mezní hodnoty.[2] Asi 75% karcinomů prsu bazálního typu je trojnásobně negativních.

Nějaká nadměrná exprese TNBC receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR)[7][8] nebo transmembránový glykoprotein NMB (GPNMB).

Po histologickém vyšetření spadají triple-negativní nádory prsu většinou do kategorií sekretářka buněčný karcinom nebo adenoidní cystické typy (oba považováni za méně agresivní); medulární rakoviny a stupeň 3 invazivní duktální karcinomy bez konkrétního podtypu; a vysoce agresivní metastazující rakoviny.[2] Medulární TNBC u mladších žen jsou často BRCA1 -příbuzný.

Vzácné formy triple-negativního karcinomu prsu jsou apokrinní a dlaždicový karcinom. Zánětlivá rakovina prsu je také často trojnásobně negativní.

Mnoho bílkovin, jako je Caveolin 1/2, Přežít jsou zkoumány jako možná klasifikace nebo prognostické faktory.

TNBC byly klasifikovány pomocí integrativní analýzy údajů o genomice rakoviny (počet kopií DNA, metylace DNA a mRNA) a údajů PPI z prognostického hlediska a několika klíčových podsítí (tj. Ubikvitin / proteazom, systém komplementu, Warburg související s metabolismem Efekt, obchod s povrchem buněk ER-Golgi, transkripce), které významně souvisejí s přežitím pacienta.[9]

Léčba

Standardní léčba je chirurgický zákrok s adjuvans chemoterapie a radioterapie. Jako variace neoadjuvantní chemoterapie se velmi často používá u trojnásobně negativních karcinomů prsu, protože jsou náchylnější k režimu na bázi platiny, což umožňuje vyšší počet operací šetřících prsa. Důležité podrobnosti o individuální odezvě konkrétních druhů rakoviny lze získat z vyhodnocení odpovědi na tuto formu chemoterapie. Zlepšení v ochraně prsu je však pouze 10–15% a vodítka k individuální odezvě se přesvědčivě dokázala zlepšit výsledky.

TNBC jsou obecně velmi citlivé na chemoterapii. V některých případech však časná úplná odpověď nekoreluje s celkovým přežitím. Proto je obzvláště komplikované najít optimální chemoterapii. Přidání a taxan Zdá se, že chemoterapie podstatně zlepšuje výsledek.[2][10]

BRCA1související triple-negativní karcinom prsu se zdá být zvláště citlivý na chemoterapii, včetně látek na bázi platiny a taxanů.

Ačkoli mutace v jednotlivých genech nebyly individuálně prediktivní, nádory TNBC nesoucí mutace v genech zapojených do drah androgenního receptoru (AR) a FOXA1 byly mnohem citlivější na chemoterapii. Mutace v cestě AR / FOXA1 poskytují nový marker pro identifikaci chemosenzitivních pacientů s TNBC, kteří mohou mít prospěch ze současných režimů standardní chemoterapie. Mutace, které snižovaly hladiny funkční BRCA1 nebo BRCA2 RNA, byly spojeny s výrazně lepšími výsledky přežití. Tento podpis BRCA deficitu definuje nový, vysoce chemosenzitivní podtyp TNBC. Nádory TNBC s deficitem BRCA mají vyšší míru zátěže klonálních mutací, definované jako více klonálních nádorů s vyšším počtem mutací na klon, a jsou také spojeny s vyšší úrovní imunitní aktivace, což může vysvětlovat jejich větší chemosenzitivitu.[11]

Trodelvy ™ (sacituzumab govitecan ), anti-Trop-2 protilátka navázaná na SN-38, vyvinutá společností Immunomedics Inc. (nyní Gilead Sciences ) byl schválen FDA dne 22. dubna 2020 pro léčbu metastatického TNBC[12]. Trodelvy ™ předtím obdržel FDA prioritní kontrola, průlomová terapie, a rychlá dráha označení [13].

Epidemiologie

Triple-negativní karcinom prsu tvoří přibližně 15–25% všech karcinomů prsu[14] případech. Celkový podíl TNBC je ve všech věkových skupinách velmi podobný. Mladší ženy mají vyšší výskyt bazálních nebo BRCA souvisejících TNBC, zatímco starší ženy mají vyšší podíl apokrinních, normálních a vzácných podtypů včetně neuroendokrinních TNBC.[2]

Studie v USA uvádí, že u mladších žen mají afroameričanky a hispánské ženy vyšší riziko TNBC,[15] Afroameričané čelí horší prognóze než jiné etnické skupiny.[16]

V roce 2009, a případová kontrolní studie ze 187 pacientů s trojitě negativním karcinomem prsu popsalo 2,5 zvýšené riziko vzniku triple-negativního karcinomu prsu u žen, které užívaly perorální antikoncepci (OC) déle než jeden rok, ve srovnání se ženami, které používaly OC méně než jeden rok nebo nikdy.[17] Zvýšené riziko triple-negativního karcinomu prsu bylo 4,2 u žen ve věku 40 let nebo mladších, které užívaly OC déle než jeden rok, zatímco u žen ve věku od 41 do 45 let nebylo zvýšené riziko. Rovněž jako doba trvání OC zvýšené užívání, trojnásobně negativní riziko rakoviny prsu.

Klinický výzkum / studie

Angiogeneze a inhibitory EGFR (HER-1) jsou často testovány v experimentálních podmínkách a prokázaly účinnost.[Citace je zapotřebí ] Způsoby léčby nejsou pro běžné použití dostatečně stanoveny a není jasné, ve které fázi se nejlépe používají a kteří pacienti by měli prospěch.

Do roku 2009 byla v klinických studiích testována řada nových strategií pro TNBC,[18] včetně Inhibitor PARP BSI 201,[19] NK012.[20]

Nový konjugát protilátka-lék známý jako Glembatumumab vedotin (CDX-011), který cílí na protein GPNMB, také v roce 2009 prokázal povzbudivé výsledky klinických studií.[21]

Inhibitory PARP v raných zkouškách ukázal nějaký slib[19] ale selhal v některých pozdějších studiích.[22]

Listopad 2013: An zrychlené schválení Klinická studie fáze II (METRIC) zkoumající glembatumumab vedotin versus kapecitabin zahájeno, očekává se zařazení 300 pacientů s metastatickým TNBC exprimujícím GPNMB.[23]

Tři studie v rané fázi uváděly výsledky TNBC v červnu 2016, pro IMMU-132, Vantictumab, a atezolizumab v kombinaci s chemoterapií nab-paclitaxel.[24]

V roce 2019 zahájila společnost CytoDyn studii fáze 1b / 2 se svou humanizovanou monoklonální protilátkou leronlimabem (PRO 140 ), v kombinaci s chemoterapií po silných výsledcích na zvířecích myších modelech. Mezi dalšími mechanismy účinku se předpokládá, že leronlimab inhibuje metastázy inhibicí CCR5 receptor na buněčných površích, který se běžně exprimuje u trojnásobně negativního karcinomu prsu. 11. listopadu 2019 společnost CytoDyn uvedla, že první pacientka s TNBC injikovaná podle svého naivního protokolu (dosud neléčená pro trojnásobně negativní karcinom prsu) prokázala významně sníženou hladinu cirkulující nádorové buňky (CTC) a snížená velikost nádoru ve dvoutýdenních a pětitýdenních pozorovacích intervalech ve srovnání se základními pozorováními. CTC jsou potenciálním náhradním koncovým bodem v onkologických studiích, přičemž snížené hladiny naznačují dlouhodobý klinický přínos.[25][26]

Předklinický výzkum / spekulace

Triple-negativní karcinomy prsu (TNBC) mají v průměru významně vyšší absorpci fluoru-18 fluorodeoxyglukózy (FDG) (měřeno hodnotami SUVmax) ve srovnání s absorpcí v nádorech ER + / PR + / HER2- za použití emisní tomografie fluoru-18 fluorodeoxyglukózy-pozitronu (FDG-PET ).[27]Předpokládá se, že zvýšená glykolýza u těchto nádorů pravděpodobně souvisí s jejich agresivní biologií.

Široce používaný lék na cukrovku, metformin, je příslibem léčby triple-negativního karcinomu prsu.[28] Metformin může navíc ovlivňovat rakovinné buňky nepřímými (zprostředkovanými inzulínem) účinky, nebo může přímo ovlivňovat buněčnou proliferaci a apoptózu rakovinných buněk. Epidemiologické a předklinické laboratorní studie naznačují, že metformin má protinádorové účinky prostřednictvím alespoň dvou mechanismů, které zahrnují aktivaci AMP-aktivovaná protein kináza (AMPK). V roce 2009 se plánuje rozsáhlá studie fáze III s metforminem v adjuvantní léčbě rakoviny prsu.[29]

Trojitě negativní buňky rakoviny prsu se spoléhají na glutathion-S-transferázu Pi1 a inhibitor (LAS17) vykazuje v preklinické studii povzbudivé výsledky.[30]

Viz také

Reference

  1. ^ Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS (listopad 2010). „Triple-negativní karcinom prsu“. The New England Journal of Medicine. 363 (20): 1938–48. doi:10.1056 / Nejmra1001389. PMID  21067385.
  2. ^ A b C d E Hudis CA, Gianni L (2011). „Triple-negativní karcinom prsu: nesplněná lékařská potřeba“. Onkolog. 16 Příloha 1: 1–11. doi:10.1634 / theoncologist.2011-S1-01. PMID  21278435.
  3. ^ Albergaria A, Ricardo S, Milanezi F, Carneiro V, Amendoeira I, Vieira D a kol. (Červenec 2011). „Nottinghamský prognostický index u trojitě negativního karcinomu prsu: spolehlivý prognostický nástroj?“. Rakovina BMC. 11: 299. doi:10.1186/1471-2407-11-299. PMC  3151231. PMID  21762477.
  4. ^ A b Cheang MC, Voduc D, Bajdik C, Leung S, McKinney S, Chia SK a kol. (Březen 2008). „Bazální karcinom prsu definovaný pěti biomarkery má vyšší prognostickou hodnotu než trojnásobně negativní fenotyp“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (5): 1368–76. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1658. PMID  18316557.
  5. ^ „Staré léky přinášejí novou naději na trojnásobný negativní výskyt rakoviny prsu - UChicago Medicine“. www.uchicagomedicine.org. Citováno 2019-05-07.
  6. ^ A b Hudis CA, Gianni L (2011). „Triple-negativní karcinom prsu: nesplněná lékařská potřeba“. Onkolog. 16 Příloha 1: 1–11. doi:10.1634 / theoncologist.2011-S1-01. PMID  21278435.
  7. ^ Únor 2009 Sledujte rakovinu prsu
  8. ^ Anders C, Carey LA (říjen 2008). „Porozumění a léčba trojitě negativního karcinomu prsu“. Onkologie. 22 (11): 1233–9, diskuse 1239–40, 1243. PMC  2868264. PMID  18980022.
  9. ^ Zhang F, Ren C, Zhao H, Yang L, Su F, Zhou MM a kol. (Listopad 2016). „Identifikace nových prognostických indikátorů pro trojnásobně negativní pacientky s karcinomem prsu prostřednictvím integrativní analýzy genomických údajů o rakovině a údajů o proteinových interatomech. Cílový cíl. 7 (44): 71620–71634. doi:10.18632 / oncotarget.12287. PMC  5342106. PMID  27690302.
  10. ^ {http://www.cancerjournal.net/text.asp?2018/14/3/722/179087
  11. ^ Jiang T, Shi W, Wali VB, Pongor LS, Li C, Lau R a kol. (Prosinec 2016). „Prediktory chemosenzitivity u trojitě negativního karcinomu prsu: integrovaná genomická analýza“. PLOS Medicine. 13 (12): e1002193. doi:10.1371 / journal.pmed.1002193. PMC  5154510. PMID  27959926.
  12. ^ Komisař, úřad (2020-04-22). „FDA schvaluje novou léčbu trojitého negativního karcinomu prsu, který se rozšířil, nereagoval na jiné léčby“. FDA. Citováno 2020-11-19.
  13. ^ Komisař, úřad (2020-04-22). „FDA schvaluje novou léčbu trojitého negativního karcinomu prsu, který se rozšířil, nereagoval na jiné léčby“. FDA. Citováno 2020-11-19.
  14. ^ Hlas pacientů s rakovinou - online komunita pacientů s rakovinou
  15. ^ Reynolds, Sharon (2007-07-24). „Reflektor: Trojnásobně negativní rakovina prsu neúměrně ovlivňuje afroameričanky a hispánské ženy“. Národní onkologický institut. Citováno 2008-10-13.
  16. ^ Chustecka, Zosia (19. 3. 2007). „Nevýhoda přežití u trojitě negativní rakoviny prsu“. Medscape Medical News. Citováno 2008-10-13.
  17. ^ Dolle JM, Daling JR, White E, Brinton LA, Doody DR, Porter PL, Malone KE (duben 2009). „Rizikové faktory pro trojnásobně negativní rakovinu prsu u žen mladších 45 let“. Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 18 (4): 1157–66. doi:10.1158 / 1055-9965.EPI-08-1005. PMC  2754710. PMID  19336554.
  18. ^ Anders C, Carey LA (říjen 2008). „Porozumění a léčba trojitě negativního karcinomu prsu“. Onkologie. 22 (11): 1233–9, diskuse 1239–40, 1243. PMC  2868264. PMID  18980022.
  19. ^ A b „SABCS: Data inhibitoru PARP zvaná„ velkolepá ““; Prosince 2009
  20. ^ „Studie NK012 u pacientů s pokročilým, metastatickým trojitým negativním karcinomem prsu“.
  21. ^ Burris (2009). „Fáze I / II studie CR011-vcMMAE (CDX-011), konjugátu protilátka-lék, u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu“ (PDF).
  22. ^ Guha M (květen 2011). "Inhibitory PARP narazí na rakovinu prsu". Přírodní biotechnologie. 29 (5): 373–4. doi:10.1038 / nbt0511-373. PMID  21552220.
  23. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01997333 pro „Studii glembatumumab vedotinu (CDX-011) u pacientů s metastatickým, nadměrně exprimujícím gpNMB, trojitým negativním karcinomem prsu (METRIC)“ na ClinicalTrials.gov
  24. ^ A konečně, cílené terapie pro trojnásobně negativní rakovinu prsu. Červen 2016
  25. ^ „Studie Leronlimabu (PRO 140) v kombinaci s karboplatinou u pacientů s CCR5 + mTNBC“.
  26. ^ První pacient ve studii CytoDyn s trojnásobně negativním metastatickým karcinomem prsu vykazuje významné snížení počtu cirkulujících nádorových buněk (CTC) a zmenšení velikosti nádoru
  27. ^ Basu S, Chen W, Tchou J, Mavi A, Cermik T, Czerniecki B a kol. (Březen 2008). „Srovnání triple-negativního a estrogenového receptoru pozitivního / progesteronového receptoru pozitivního / HER2-negativního karcinomu prsu pomocí kvantitativních zobrazovacích parametrů fluorodeoxyglukózy / pozitronové emisní tomografie: potenciálně užitečná metoda pro charakterizaci onemocnění“. Rakovina. 112 (5): 995–1000. doi:10.1002 / cncr.23226. PMID  18098228. Archivovány od originál dne 05.01.2013.
  28. ^ Liu B, Fan Z, Edgerton SM, Deng XS, Alimova IN, Lind SE, Thor AD (červenec 2009). „Metformin indukuje jedinečné biologické a molekulární reakce v trojitě negativních buňkách rakoviny prsu“. Buněčný cyklus. 8 (13): 2031–40. doi:10,4161 / cc.8.17.9502. PMID  19440038.
  29. ^ Goodwin PJ, Ligibel JA, Stambolic V (červenec 2009). „Metformin u rakoviny prsu: čas jednat“. Journal of Clinical Oncology. 27 (20): 3271–3. doi:10.1200 / JCO.2009.22.1630. PMID  19487373.
  30. ^ Louie SM, Grossman EA, Crawford LA, Ding L, Camarda R, Huffman TR a kol. (Květen 2016). „GSTP1 je hnací silou metabolismu a patogenity buněk trojitého negativního karcinomu prsu“. Cell Chemical Biology. 23 (5): 567–578. doi:10.1016 / j.chembiol.2016.03.03.017. PMC  4876719. PMID  27185638.

Další čtení

externí odkazy