FOXP3 - FOXP3

FOXP3
FOXP3.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFOXP3, AIID, DIETER, IPEX, JM2, PIDX, XPID, vidlicový box P3
Externí IDOMIM: 300292 MGI: 1891436 HomoloGene: 8516 Genové karty: FOXP3
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomické umístění pro FOXP3
Genomické umístění pro FOXP3
KapelaXp11.23Start49,250,438 bp[1]
Konec49,270,477 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FOXP3 221333 na fs.png

PBB GE FOXP3 221334 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

50943

20371

Ensembl

ENSG00000049768

ENSMUSG00000039521

UniProt

Q9BZS1

Q99JB6

RefSeq (mRNA)

NM_001114377
NM_014009

NM_001199347
NM_001199348
NM_054039

RefSeq (protein)

NP_001107849
NP_054728

NP_001186276
NP_001186277
NP_473380

Místo (UCSC)Chr X: 49,25 - 49,27 MbChr X: 7,57 - 7,6 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

FOXP3 (vidlice rámeček P3), také známý jako scurfin, je protein zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho imunitní systém odpovědi.[5] Člen FOX protein rodina, FOXP3 vypadá, že funguje jako a hlavní regulátor z regulační cesta ve vývoji a fungování regulační T buňky.[6][7][8] Regulační T buňky obecně snižují imunitní odpověď. U rakoviny může nadbytek aktivity regulačních T buněk zabránit imunitnímu systému ničit rakovinné buňky. U autoimunitních onemocnění může nedostatek aktivity regulačních T buněk umožnit jiným autoimunitním buňkám napadat vlastní tkáně těla.[9][10]

Zatímco přesný kontrolní mechanismus dosud nebyl zaveden, proteiny FOX patří dookřídlená spirála rodina transkripční regulátory a předpokládá se, že vykonávají kontrolu prostřednictvím podobných DNA vazebné interakce během transkripce. V regulačních modelových systémech T buněk transkripční faktor FOXP3 zaujímá promotory genů zapojených do funkce regulačních T buněk a může stimulovat transkripci klíčových genů po stimulaci receptorů T buněk.[11]

Struktura

Lidský FOXP3 geny obsahují 11 kódování exony. Exon-intron hranice jsou na celém území stejné kódující oblasti myší a lidské geny. Genomickou sekvenční analýzou se gen FOXP3 mapuje na str paže z X chromozóm (konkrétně Xstr11.23).[5][12]

Fyziologie

Foxp3 je specifický marker přirozených T regulačních buněk (nTregs, linie z T buňky ) a adaptivní / indukované T regulační buňky (a / iTregs), také identifikované jinými méně specifickými markery, jako je CD25 nebo CD45RB.[6][7][8] Ve studiích na zvířatech jsou tregy, které exprimují Foxp3, klíčové při přenosu imunitní tolerance, zejména sebe-tolerance.[13]

Indukce nebo podávání Foxp3 pozitivních T buněk vedlo ve studiích na zvířatech k výraznému snížení (autoimunitní) závažnosti onemocnění u modelů cukrovka, roztroušená skleróza, astma, zánětlivé onemocnění střev, tyroiditida a nemoc ledvin.[14] Lidské studie využívající k léčbě regulační T buňky nemoc štěpu proti hostiteli prokázaly účinnost.[15][16]

Další práce ukázaly, že T buňky jsou v přírodě plastickější, než se původně myslelo.[17][18][19] To znamená, že použití regulačních T buněk v terapii může být riskantní, protože T regulační buňka přenesená k pacientovi se může změnit na Pomocník T 17 (Th17) buňky, které jsou spíše prozánětlivé než regulační buňky.[17] Buňky Th17 jsou prozánětlivé a jsou produkovány v podobných prostředích jako / iTregs.[17] Buňky Th17 se produkují pod vlivem TGF-β a IL-6 (nebo IL-21), zatímco a / iTregs se produkují pod vlivem pouze TGF-β, takže rozdíl mezi prozánětlivým a pro-regulačním scénářem je přítomnost jediného interleukinu. IL-6 nebo IL-21 je diskutován imunologickými laboratořemi jako definitivní signální molekulou. Studie na myších poukazují na IL-6, zatímco studie na lidech ukázaly IL-21.[Citace je zapotřebí ] Foxp3 je hlavní transkripční faktor ovládající T-regulační buňky (Treg nebo CD4+ buňky).[20] CD4+ Buňky jsou leukocyty odpovědné za ochranu zvířat před cizími útočníky, jako jsou bakterie a viry.[20] Mohou způsobit poškození schopnosti tohoto genu fungovat Syndrom IPEX (IPEX), také známý jako syndrom vázané na autoimunitu a imunodeficienci vázaný na X, stejně jako četné druhy rakoviny.[21] Zatímco CD4+ buňky jsou silně regulovány a vyžadují více transkripčních faktorů, jako jsou STAT -5 a AhR aby se stala aktivní a správně fungovala, byl Foxp3 identifikován jako hlavní regulátor pro Treg linie.[20] Foxp3 může fungovat jako transkripční aktivátor nebo supresor v závislosti na konkrétních transkripčních faktorech, jako jsou deacetylázy a histon. acetylázy jednají podle toho.[20] Je také známo, že gen Foxp3 konvertuje naivní T-buňky do Treg buňky, které jsou schopné in vivo a in vitro potlačující schopnosti naznačující, že Foxp3 je schopen regulovat expresi molekul zprostředkujících potlačení.[20] Vyjasnění genových cílů Foxp3 by mohlo být zásadní pro pochopení supresivních schopností Treg buňky.

Patofyziologie

U lidských onemocnění se změny v počtu regulačních T buněk - a zejména těch, které exprimují Foxp3 - nacházejí v řadě chorobných stavů. Například pacienti s nádory mají místní relativní přebytek Foxp3 pozitivních T buněk, který inhibuje schopnost těla potlačovat tvorbu rakovinných buněk.[22] Naopak, pacienti s autoimunitní onemocnění jako systémový lupus erythematodes (SLE) mají relativní dysfunkci pozitivních buněk Foxp3.[23] Gen Foxp3 je také mutován IPEX syndrom (Jámmunodysregulace, Polyendokrinopatie, a Enteropatie, X- propojené ).[24][25] Mnoho pacientů s IPEX má mutace v DNA -vázací doména forkhead FOXP3.[26]

U myší mutace Foxp3 (a mutace posunu snímků které vedou k proteinu postrádajícímu doménu vidlice) je zodpovědný za „Scurfy“, recesivní myší mutant vázaný na X, který má za následek letalitu u hemizygotních mužů 16 až 25 dnů po narození.[5] Tyto myši mají nadměrné šíření CD 4+ T-lymfocyty, rozsáhlá multiorgánová infiltrace a zvýšení četnosti cytokiny. Tento fenotyp je podobný těm, kterým chybí výraz CTLA-4, TGF-p, lidské onemocnění IPEX nebo delece genu Foxp3 u myší („scurfy myši“). Patologie pozorovaná u špinavých myší se zdá být výsledkem neschopnosti správně regulovat CD4+ Aktivita T-buněk. U myší nadměrně exprimujících gen Foxp3 je pozorováno méně T buněk. Zbývající T buňky mají špatnou proliferativní a cytolytickou odezvu a špatnou interleukin-2 produkce brzlík vývoj vypadá normálně. Histologické analýza tomu nasvědčuje periferní lymfoidní orgány, zejména lymfatické uzliny, chybí správný počet buněk.[Citace je zapotřebí ]

Role v rakovině

Kromě role FoxP3 v diferenciaci regulačních T buněk více důkazů naznačuje, že FoxP3 hraje důležitou roli ve vývoji rakoviny.

U nádorových vzorků odvozených od pacientů s rakovinou prsu, prostaty a vaječníků byla hlášena down-regulace exprese FoxP3, což naznačuje, že FoxP3 je potenciální tumor supresorový gen. Exprese FoxP3 byla také detekována ve vzorcích nádorů odvozených z dalších typů rakoviny, včetně pankreatu, melanomu, jater, močového měchýře, štítné žlázy, rakoviny děložního čípku. V těchto zprávách však nebyly analyzovány žádné odpovídající normální tkáně, proto zůstalo nejasné, zda je FoxP3 pro- nebo anti-tumourigenní molekula v těchto nádorech.[Citace je zapotřebí ]

Dvě linie funkčních důkazů silně podporovaly, že FoxP3 slouží jako tumor supresivní transkripční faktor při vývoji rakoviny. Nejprve FoxP3 potlačuje expresi onkogenů HER2, Skp2, SATB1 a MYC a indukuje expresi tumor supresorových genů P21 a LATS2 v buňkách rakoviny prsu a prostaty. Zadruhé, nadměrná exprese FoxP3 v melanomu,[Citace je zapotřebí ] buněčné linie rakoviny gliomu, prsu, prostaty a vaječníků indukují hluboké inhibiční účinky na růst in vitro a in vivo. Tuto hypotézu je však třeba dále zkoumat v budoucích studiích.[Citace je zapotřebí ]

Foxp3 je náborář dalších protinádorových enzymů, jako jsou CD39 a CD8.[21] Nadměrná exprese CD39 se vyskytuje u pacientů s více typy rakoviny, jako je melanom, leukémie, rakovina slinivky, dvojtečka rakovina a vaječníky rakovina.[21] Tato nadměrná exprese může chránit nádorové buňky a umožnit jim vytvořit „únikovou fázi“.[21] „Úniková fáze“ rakovinového nádoru je místo, kde nádor rychle roste a stává se klinicky neviditelným tím, že se stane nezávislým na extracelulární matrici a vytvoří si vlastní imunosupresivní mikroprostředí nádoru.[21] Důsledky toho, že se rakovinová buňka dostane do „únikové fáze“, spočívá v tom, že jí umožňuje úplně se vyhnout imunitnímu systému, což snižuje imunogenicitu a schopnost klinicky detekovat, což jí umožňuje postupovat a šířit se po těle. U některých pacientů s rakovinou je také známo, že vykazují vyšší počet mutovaných CD4+ buňky. Tyto mutované buňky pak budou produkovat velké množství TGF-p a IL-10 (transformující růstový faktor β a inhibiční cytokin), které potlačují signály do imunitního systému a umožňují únik nádoru.[21] V jednom experimentu 15-merný syntetický peptid, P60, byl schopen inhibovat funkční schopnost Foxp3. P60 to udělal tak, že vstoupil do buněk a poté se navázal na Foxp3, kde brání schopnosti Foxp3 přemístit se do jádra.[27] Z tohoto důvodu Foxp3 již nemohl správně potlačit transkripční faktory NF -kB a NFAT; oba jsou proteinové komplexy, které regulují transkripci DNA, produkci cytokinů a přežití buněk.[27] To by inhibovalo schopnost buňky provádět apoptózu a zastavit její vlastní buněčný cyklus, což by potenciálně umožnilo postižené rakovinné buňce přežít a reprodukovat se.

Autoimunitní

Mutace nebo narušení regulační dráhy Foxp3 mohou vést k orgánově specifickým autoimunitním onemocněním, jako je autoimunitní tyroiditida a diabetes mellitus 1. typu.[28] Tyto mutace ovlivňují thymocyty rozvíjející se v rámci brzlík. Regulováno Foxp3, jsou to ty thymocyty, které během thymopoiesis, jsou brzlíkem transformovány do zralých Treg buněk.[28] Bylo zjištěno, že pacienti, kteří mají autoimunitní onemocnění systémový lupus erythematosus (SLE) mají Foxp3 mutace, které ovlivňují proces thymopoiesis, brání správnému rozvoji Treg buňky v brzlíku.[28] Tyto nefunkční Treg jeho buňky nejsou efektivně regulovány transkripce faktory, které způsobují jejich napadení zdravých buněk, což vede k těmto orgánově specifickým autoimunitním onemocněním. Dalším způsobem, jakým Foxp3 pomáhá udržovat autoimunitní systém v homeostáze, je regulace jeho exprese molekul zprostředkujících potlačení. Například Foxp3 je schopen usnadnit translokaci extracelulárních buněk adenosin do cytoplazmy.[29] Dělá to náborem CD39, enzym omezující rychlost, který je nezbytný pro potlačení nádoru pro hydrolyzaci ATP na ADP za účelem regulace imunosuprese na různých populacích buněk.[29]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000049768 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000039521 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F (leden 2001). „Narušení nového proteinu vidlice / šroubovice s křídly, scurfin, má za následek fatální lymfoproliferativní poruchu scurfy myši“. Genetika přírody. 27 (1): 68–73. doi:10.1038/83784. PMID  11138001.
  6. ^ A b Hori S, Nomura T, Sakaguchi S (únor 2003). "Řízení vývoje regulačních T buněk transkripčním faktorem Foxp3". Věda. 299 (5609): 1057–61. doi:10.1126 / science.1079490. PMID  12522256.
  7. ^ A b Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY (duben 2003). "Foxp3 programuje vývoj a funkci regulačních T buněk CD4 + CD25 +". Přírodní imunologie. 4 (4): 330–6. doi:10.1038 / ni904. PMID  12612578.
  8. ^ A b Fontenot JD, Rasmussen JP, Williams LM, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY (březen 2005). Msgstr "Specifikace regulační linie T buněk liniovým transkripčním faktorem foxp3". Imunita. 22 (3): 329–41. doi:10.1016 / j.immuni.2005.01.016. PMID  15780990.
  9. ^ Josefowicz SZ, Lu LF, Rudensky AY (leden 2012). "Regulační T buňky: mechanismy diferenciace a funkce". Výroční přehled imunologie. 30 (Leden): 531–64. doi:10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141623. PMC  6066374. PMID  22224781.
  10. ^ Zhang L, Zhao Y (červen 2007). "Regulace exprese Foxp3 v regulačních CD4 (+) CD25 (+) T buňkách: více cest na silnici". Journal of Cellular Physiology. 211 (3): 590–7. doi:10,1002 / jcp.21001. PMID  17311282.
  11. ^ Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, Levine SS, Fraenkel E, von Boehmer H, Young RA (únor 2007). „Obsazení Foxp3 a regulace klíčových cílových genů během stimulace T-buněk“. Příroda. 445 (7130): 931–5. doi:10.1038 / nature05478. PMC  3008159. PMID  17237765.
  12. ^ Bennett CL, Yoshioka R, Kiyosawa H, Barker DF, Fain PR, Shigeoka AO, Chance PF (únor 2000). „X-spojený syndrom polyendokrinopatie, imunitní dysfunkce a průjem se mapuje na Xp11.23-Xq13.3“. American Journal of Human Genetics. 66 (2): 461–8. doi:10.1086/302761. PMC  1288099. PMID  10677306.
  13. ^ Ohki H, Martin C, Corbel C, Coltey M, Le Douarin NM (srpen 1987). "Tolerance vyvolaná thymickými epiteliálními štěpy u ptáků". Věda. 237 (4818): 1032–5. doi:10.1126 / science.3616623. PMID  3616623.
  14. ^ Suri-Payer E, Fritzsching B (srpen 2006). "Regulační T buňky u experimentálního autoimunitního onemocnění". Springerovy semináře z imunopatologie. 28 (1): 3–16. doi:10.1007 / s00281-006-0021-8. PMID  16838180.
  15. ^ Brunstein CG, Miller JS, Cao Q, McKenna DH, Hippen KL, Curtsinger J, Defor T, Levine BL, June CH, Rubinstein P, McGlave PB, Blazar BR, Wagner JE (leden 2011). „Infuze ex vivo expandovaných T regulačních buněk u dospělých po transplantaci z pupečníkové krve: bezpečnostní profil a kinetika detekce“. Krev. 117 (3): 1061–70. doi:10.1182 / krev-2010-07-293795. PMC  3035067. PMID  20952687.
  16. ^ Di Ianni M, Falzetti F, Carotti A, Terenzi A, Castellino F, Bonifacio E, Del Papa B, Zei T, Ostini RI, Cecchini D, Aloisi T, Perruccio K, Ruggeri L, Balucani C, Pierini A, Sportoletti P, Aristei C, Falini B, Reisner Y, Velardi A, Aversa F, Martelli MF (duben 2011). „Tregy zabraňují GVHD a podporují imunitní rekonstituci při HLA-haploidentické transplantaci“. Krev. 117 (14): 3921–8. doi:10.1182 / krev-2010-10-311894. PMID  21292771.
  17. ^ A b C Zhou L, Chong MM, Littman DR (květen 2009). "Plasticita diferenciace linie buněk CD4 + T". Imunita. 30 (5): 646–55. doi:10.1016 / j.immuni.2009.05.001. PMID  19464987.
  18. ^ Bluestone JA, Mackay CR, O'Shea JJ, Stockinger B (listopad 2009). „Funkční plasticita podmnožin T buněk“. Recenze přírody. Imunologie. 9 (11): 811–6. doi:10.1038 / nri2654. PMC  3075537. PMID  19809471.
  19. ^ Murphy KM, Stockinger B (srpen 2010). „Plastickost efektorových T buněk: flexibilita tváří v tvář měnícím se okolnostem“. Přírodní imunologie. 11 (8): 674–80. doi:10.1038 / ni.1899. PMC  3249647. PMID  20644573.
  20. ^ A b C d E Rudensky AY (květen 2011). „Regulační T buňky a Foxp3“. Imunologické recenze. 241 (1): 260–8. doi:10.1111 / j.1600-065X.2011.01018.x. PMC  3077798. PMID  21488902.
  21. ^ A b C d E F Hori S, Nomura T, Sakaguchi S (únor 2003). "Řízení vývoje regulačních T buněk transkripčním faktorem Foxp3". Věda. 299 (5609): 1057–61. doi:10.1126 / science.1079490. PMID  12522256.
  22. ^ Beyer M, Schultze JL (srpen 2006). "Regulační T buňky v rakovině". Krev. 108 (3): 804–11. doi:10.1182 / krev-2006-02-002774. PMID  16861339.
  23. ^ Alvarado-Sánchez B, Hernández-Castro B, Portales-Pérez D, Baranda L, Layseca-Espinosa E, Abud-Mendoza C, Cubillas-Tejeda AC, González-Amaro R (září 2006). "Regulační T buňky u pacientů se systémovým lupus erythematodes". Časopis autoimunity. 27 (2): 110–8. doi:10.1016 / j.jaut.2006.06.005. PMID  16890406.
  24. ^ Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD (leden 2001). „Imunitní dysregulace, polyendokrinopatie, enteropatie, X-vázaný syndrom (IPEX) je způsobena mutacemi FOXP3“. Genetika přírody. 27 (1): 20–1. doi:10.1038/83713. PMID  11137993.
  25. ^ Plitas G, Rudensky AY (03.03.2020). „Regulační T buňky v rakovině“. Roční přehled biologie rakoviny. 4 (1): 459–477. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033428.
  26. ^ van der Vliet HJ, Nieuwenhuis EE (2007). „IPEX v důsledku mutací v FOXP3“. Klinická a vývojová imunologie. 2007: 89017. doi:10.1155/2007/89017. PMC  2248278. PMID  18317533.
  27. ^ A b Casares N, Rudilla F, Arribillaga L, Llopiz D, Riezu-Boj JI, Lozano T, López-Sagaseta J, Guembe L, Sarobe P, Prieto J, Borrás-Cuesta F, Lasarte JJ (listopad 2010). "Peptidový inhibitor FOXP3 zhoršuje regulační aktivitu T buněk a zlepšuje účinnost vakcíny u myší". Journal of Immunology. 185 (9): 5150–9. doi:10,4049 / jimmunol. 1001114. PMID  20870946.
  28. ^ A b C Hori S, Nomura T, Sakaguchi S (únor 2003). "Řízení vývoje regulačních T buněk transkripčním faktorem Foxp3". Věda. 299 (5609): 1057–61. doi:10.1126 / science.1079490. PMID  12522256.
  29. ^ A b Cai XY, Ni XC, Yi Y, He HW, Wang JX, Fu YP, Sun J, Zhou J, Cheng YF, Jin JJ, Fan J, Qiu SJ (říjen 2016). „Nadměrná exprese CD39 v hepatocelulárním karcinomu je nezávislým indikátorem špatného výsledku po radikální resekci“. Lék. 95 (40): e4989. doi:10,1097 / md.0000000000004989. PMC  5059057. PMID  27749555.

Další čtení

externí odkazy