CTLA-4 - CTLA-4

CTLA4
CTLA4 Crystal Structure.rsh.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCTLA4, ALPS5, CD, CD152, CELIAC3, CTLA-4, GRD4, GSE, IDDM12, protein spojený s cytotoxickými T-lymfocyty 4
Externí IDOMIM: 123890 MGI: 88556 HomoloGene: 3820 Genové karty: CTLA4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for CTLA4
Genomic location for CTLA4
Kapela2q33.2Start203,867,771 bp[1]
Konec203,873,965 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CTLA4 221331 x at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1493

12477

Ensembl

ENSG00000163599

ENSMUSG00000026011

UniProt

P16410

P09793

RefSeq (mRNA)

NM_001037631
NM_005214

NM_001281976
NM_009843

RefSeq (protein)

NP_001032720
NP_005205

NP_001268905
NP_033973

Místo (UCSC)Chr 2: 203,87 - 203,87 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

CTLA4 nebo CTLA-4 (cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4), také známý jako CD152 (shluk diferenciace 152), je a proteinový receptor který funguje jako imunitní kontrolní bod a downregulates imunitní odpovědi. CTLA4 je konstitutivně vyjádřen v regulační T buňky ale pouze upregulované v konvenčních T buňky po aktivaci - fenomén, který je zvláště patrný u rakoviny.[4] Při připojení funguje jako přepínač „vypnuto“ CD80 nebo CD86 na povrchu buňky prezentující antigen.

Protein CTLA-4 je kódován Ctla4 gen u myší[5] a CTLA4 gen u lidí.[6]

Dějiny

CTLA-4 byl poprvé identifikován v roce 1991 jako druhý receptor pro kostimulační ligand B7 T buněk (Bashyam, 2007). V listopadu 1995 byly laboratoře Tak Wah Mak a Arlene H. Sharpe nezávisle zveřejnili svá zjištění týkající se objevu funkce CTLA-4 jako negativního regulátoru aktivace T-buněk tím, že vyřazení gen u myší.[7][8] Předchozí studie z několika laboratoří používaly metody, které nemohly definitivně definovat funkci CTLA-4, a byly si protichůdné.[9]

Funkce

CTLA4 je členem nadrodina imunoglobulinů což je vyjádřeno aktivací T buňky a vysílá inhibiční signál do T buňky. CTLA4 je homologní s kostimulačním proteinem T-buněk, CD28 a obě molekuly se vážou CD80 a CD86, také nazývaný B7-1, respektive B7-2, na buňkách prezentujících antigen. CTLA-4 váže CD80 a CD86 s vyšší afinitou a aviditou než CD28, což mu umožňuje překonat CD28 pro své ligandy. CTLA4 vysílá inhibiční signál do T buněk,[10][11][12][7] zatímco CD28 přenáší stimulační signál.[13][14] CTLA4 se také nachází v regulační T buňky (Tregs) a přispívá k jejich inhibiční funkci. Aktivace T buněk prostřednictvím receptoru T buněk a CD28 vede ke zvýšené expresi CTLA-4.

Mechanismus, kterým CTLA-4 působí v T buňkách, zůstává poněkud kontroverzní. Biochemické důkazy naznačují, že CTLA-4 rekrutuje fosfatázu na receptor T buněk (TCR), čímž zeslabuje signál.[15] Tato práce zůstává nepotvrzená v literatuře od jejího prvního vydání. Novější práce naznačují, že CTLA-4 může fungovat in vivo zachycením a odstraněním B7-1 a B7-2 z membrán buněk prezentujících antigen, čímž jsou nedostupné pro spuštění CD28.[16]

Kromě toho bylo zjištěno, že interakce dendritická buňka (DC) - Treg způsobuje sekvestraci Fascin-1, protein vázající aktiny nezbytný pro tvorbu imunologických synapsí a zkresluje polarizaci aktinu závislou na Fascin-1 v antigenu představujícím DC směrem k adhezní zóně Treg buněk. Ačkoli je to reverzibilní po uvolnění regulačních buněk T, toto sekvestrace esenciálních cytoskeletálních složek způsobuje letargický stav DC, což vede ke snížené aktivaci T buněk. To naznačuje, že potlačení imunity zprostředkované Treg je vícestupňový proces. Kromě interakce CTLA-4 CD80 / CD86 může hrát klíčovou roli polarizace cytoskeletu závislá na fascinaci vůči imunitní synapse DC-Treg.[17]

CTLA-4 může také fungovat prostřednictvím modulace buněčné motility a / nebo signalizace prostřednictvím PI3 kinázy[18] Zdálo se, že časné studie multiphotonové mikroskopie sledující motilitu T-buněk v intaktních lymfatických uzlinách svědčí o takzvaném „modelu signalizace reverzního zastavení“.[19] V tomto modelu CTLA-4 obrací „stop signál“ indukovaný TCR potřebný pro pevný kontakt mezi T buňkami a buňkami prezentujícími antigen (APC).[20] Tyto studie však srovnávaly CTLA-4 pozitivní buňky, které jsou převážně regulačními buňkami a jsou alespoň částečně aktivované, s CTLA-4 negativními naivními T buňkami. Některé z těchto výsledků mohou vysvětlit rozdílnost těchto buněk ve více ohledech. Jiné skupiny, které analyzovaly účinek protilátek na CTLA-4 in vivo, dospěly k závěru, že v souvislosti s anergickými T-buňkami dochází k malému nebo žádnému účinku na motilitu.[21] Protilátky proti CTLA-4 mohou mít další účinky, pokud jsou použity in vivo, vazbou, a tím vyčerpáním regulačních T buněk.[22]

Struktura

Protein obsahuje extracelulární V doména, a transmembránový doména a cytoplazmatický ocas. Alternativní varianty spojení, kódování různé izoformy, byly charakterizovány. Izoforma vázaná na membránu funguje jako a homodimer propojeny a disulfidová vazba, zatímco rozpustná izoforma funguje jako monomer. Intracelulární doména je podobná doméně CD28, v tom, že nemá žádnou vlastní katalytickou aktivitu a obsahuje jeden YVKM motiv schopný se vázat PI3K, PP2A a SHP-2 a jeden motiv bohatý na prolin schopný vázat se SH3 obsahující proteiny. První role CTLA-4 při inhibici odpovědí T buněk se zdá být přímo prostřednictvím SHP-2 a PP2A defosforylace TCR-proximálních signálních proteinů, jako je CD3 a LAT. CTLA-4 může také ovlivnit signalizaci nepřímo prostřednictvím kompetice s vazbou CD28 na CD80 / 86. CTLA-4 se může také vázat PI3K, ačkoli důležitost a výsledky této interakce jsou nejisté.

Klinický význam

Varianty v tomto genu byly spojeny s Cukrovka 1. typu, Gravesova nemoc, Hashimotova tyroiditida, celiakie, systémový lupus erythematodes, orbitopatie spojená se štítnou žlázou, primární biliární cirhóza a další autoimunitní onemocnění.

Polymorfismy genu CTLA-4 jsou spojeny s autoimunitními chorobami, jako jsou revmatoidní artritida,[23] autoimunitní onemocnění štítné žlázy a roztroušená skleróza, i když tato asociace je často slabá. U systémového lupus erythematodes (SLE) bylo zjištěno, že sestřihová varianta sCTLA-4 je aberantně produkována a nachází se v séru pacientů s aktivním SLE.

Germlo haploinsufficiency

Germline haploinsufficiency CTLA4 vede k nedostatku CTLA4 nebo onemocnění CHAI (haploinsufficiita CTLA4 s autoimunitní infiltrace), vzácná genetická porucha imunitního systému. To může způsobit dysregulaci imunitního systému a může vést k lymfoproliferaci, autoimunitě, hypogamaglobulinemie, opakující se infekce a mohou mírně zvýšit riziko lymfom. Mutace CTLA4 byly poprvé popsány spoluprací mezi skupinami Dr. Gulbu Uzel, Dr. Steven Holland a Dr. Michael Lenardo z Národní institut pro alergie a infekční choroby, Dr. Thomas Fleisher z Klinické centrum NIH na Národní institut zdraví a jejich spolupracovníci v roce 2014.[24] Ve stejném roce popsal podobný fenotyp spolupráce mezi skupinami Dr. Boda Grimbachera, Dr. Shimona Sakaguchiho, Dr. Lucy Walkerové a Dr. Davida Sansoma a jejich spolupracovníků.[25]

Mutace CTLA4 se dědí v autosomálně dominantní způsob. To znamená, že člověk potřebuje pouze jeden abnormální gen od jednoho rodiče. Jedna normální kopie nestačí k vyrovnání jedné neobvyklé kopie. Dominantní dědictví znamená, že většina rodin s mutacemi CTLA4 ovlivnila příbuzné v každé z nich generace na straně rodiny s mutace.

Klinické a laboratorní projevy

Symptomatičtí pacienti s mutacemi CTLA4 jsou charakterizováni syndromem imunitní dysregulace, včetně rozsáhlých T buňka infiltrace do řady orgánů, včetně střev, plic, kostní dřeně, centrálního nervového systému a ledvin. Většina pacientů má průjem nebo enteropatie. Lymfadenopatie a hepatosplenomegalie jsou také běžné, stejně jako autoimunita. Orgány postižené autoimunitou se liší, ale zahrnují trombocytopenie, hemolytická anémie, tyroiditida cukrovka typu I, psoriáza, a artritida. Časté jsou také infekce dýchacích cest. Důležité je, že klinické projevy a průběhy onemocnění jsou u některých jedinců vážně postižených proměnlivé, zatímco u jiných se projevy nemoci projevují málo. Tento "variabilní expresivita „, Dokonce i ve stejné rodině, může být zarážející a lze jej vysvětlit rozdíly v životním stylu, expozici patogenům, účinnosti léčby nebo jinými genetickými modifikátory.[24][25][26][27] Tento stav je popsán jako neúplný prostup choroby. Penetrace se říká, že je neúplný, když někteří jedinci nedokáží vyjádřit tuto vlastnost a vypadají naprosto bez příznaků, i když nesou alelu. Penetrace se odhaduje na asi 60%.

Klinické příznaky jsou způsobeny abnormalitami imunitního systému. U většiny pacientů se vyvine snížená hladina alespoň jedné imunoglobulin izotyp a mají nízkou expresi proteinu CTLA4 v T regulačních buňkách, hyperaktivaci efektorových T buněk, nízkou změnu paměťové B buňky a progresivní ztráta cirkulujících B buněk.[24][25][27]

Léčba

Jakmile je stanovena diagnóza, léčba je založena na klinickém stavu jednotlivce a může zahrnovat standardní léčbu nedostatků autoimunity a imunoglobulinů. Nedávná studie léčila korejského pacienta s CHAI onemocněním CTLA4 mimetický, CTLA4-Ig (např. abatacept ) a byl schopen kontrolovat imunitní aktivitu a zlepšovat příznaky pacientů. Pravidelné podávání abataceptu zlepšilo pacientovu těžkou anémii a průjem (3 l / den) a ukončilo tříletou hospitalizaci.[27]

Agonisté ke snížení imunitní aktivity

Srovnatelně vyšší vazebná afinita CTLA4 než CD28 z něj činí potenciální terapii autoimunitní onemocnění. Fúzní proteiny CTLA4 a protilátek (CTLA4-Ig) byly použity v klinických studiích na revmatoidní artritidu.[28] Fúzní protein CTLA4-Ig je komerčně dostupný jako Orencia (abatacept ). Druhá generace formy CTLA4-Ig známá jako belatacept byl nedávno schválen FDA na základě příznivých výsledků randomizované studie fáze III BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nefroprotection and Efficiency as First Line Immunosuppression Trial). Byl schválen pro transplantaci ledvin u pacientů, kteří jsou citliví na Virus Epstein – Barr (EBV).

Antagonisté ke zvýšení imunitní aktivity

Naopak roste zájem o možné terapeutické výhody blokování CTLA4 (použití antagonistických protilátek proti CTLA jako ipilimumab (FDA schválen pro melanom v roce 2011) jako prostředek inhibice tolerance imunitního systému k nádorům, a tím poskytnutí potenciálně užitečné strategie imunoterapie pro pacienty s rakovinou.[4] Tato terapie byla poprvé schválena blokáda imunitního kontrolního bodu terapie.[29] Další (dosud neschválené) je tremelimumab.[4]

2018 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu byla udělena James P. Allison a Tasuku Honjo „za objev léčby rakoviny inhibicí negativní imunitní regulace“.

Interakce

Bylo prokázáno, že CTLA-4 komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000163599 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b C Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (prosinec 2017). "De-novo a získaná rezistence na cílení imunitního kontrolního bodu". Lancet. Onkologie. 18 (12): e731 – e741. doi:10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  5. ^ Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). "Nový člen nadrodiny imunoglobulinů - CTLA-4". Příroda. 328 (6127): 267–70. Bibcode:1987Natur.328..267B. doi:10.1038 / 328267a0. PMID  3496540. S2CID  4316396.
  6. ^ Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, poslanec Lefranc (prosinec 1988). "Gen humánní Ig superrodiny CTLA-4: chromozomální lokalizace a identita proteinové sekvence mezi myší a lidskou cytoplazmatickou doménou CTLA-4". European Journal of Immunology. 18 (12): 1901–5. doi:10.1002 / eji.1830181206. PMID  3220103.
  7. ^ A b Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP a kol. (Listopad 1995). „Lymfoproliferativní poruchy s časnou letalitou u myší s deficitem Ctla-4“. Věda. 270 (5238): 985–8. Bibcode:1995Sci ... 270..985W. doi:10.1126 / science.270.5238.985. JSTOR  2888113. PMID  7481803. S2CID  45993765.
  8. ^ Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (listopad 1995). „Ztráta CTLA-4 vede k masivní lymfoproliferaci a fatální destrukci multiorgánové tkáně, což odhaluje kritickou negativní regulační roli CTLA-4“ (PDF). Imunita. 3 (5): 541–7. doi:10.1016/1074-7613(95)90125-6. PMID  7584144.
  9. ^ Pardoll DM (prosinec 2012). „Imunologie poráží rakovinu: plán úspěšného překladu“. Přírodní imunologie. 13 (12): 1129–32. doi:10.1038 / ni.2392. PMC  4659410. PMID  23160205.
  10. ^ Krummel MF, Allison JP (srpen 1995). „CD28 a CTLA-4 mají protichůdné účinky na reakci T buněk na stimulaci“. The Journal of Experimental Medicine. 182 (2): 459–65. doi:10.1084 / jem.182.2.459. PMC  2192127. PMID  7543139.
  11. ^ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (červen 1996). „CTLA-4 ligace blokuje aktivaci T buněk závislých na CD28“. The Journal of Experimental Medicine. 183 (6): 2541–50. doi:10.1084 / jem.183.6.2541. PMC  2192609. PMID  8676075.
  12. ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM a kol. (Srpen 1994). "CTLA-4 může fungovat jako negativní regulátor aktivace T buněk". Imunita. 1 (5): 405–13. doi:10.1016 / 1074-7613 (94) 90071-x. PMID  7882171.
  13. ^ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (duben 1992). „Signalizace zprostředkovaná CD28 ko-stimuluje myší T buňky a zabraňuje indukci anergie v klonech T-buněk“. Příroda. 356 (6370): 607–9. Bibcode:1992 Natur.356..607H. doi:10.1038 / 356607a0. PMID  1313950. S2CID  4333730.
  14. ^ Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (listopad 1999). "Rozpustná forma CTLA-4 generovaná alternativním sestřihem je exprimována nestimulovanými lidskými T buňkami". European Journal of Immunology. 29 (11): 3596–602. doi:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199911) 29:11 <3596 :: AID-IMMU3596> 3.0.CO; 2-Y. PMID  10556814.
  15. ^ Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W a kol. (Prosinec 1998). "Molekulární základ deaktivace T buněk pomocí CTLA-4". Věda. 282 (5397): 2263–6. Bibcode:1998Sci ... 282.2263L. doi:10.1126 / science.282.5397.2263. PMID  9856951.
  16. ^ Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM a kol. (Duben 2011). „Trans-endocytóza CD80 a CD86: molekulární základ buněčné vnější funkce CTLA-4“. Věda. 332 (6029): 600–3. Bibcode:2011Sci ... 332..600Q. doi:10.1126 / science.1202947. PMC  3198051. PMID  21474713.
  17. ^ Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P a kol. (Únor 2017). „Silná adheze regulačních T buněk indukuje cytoskeletální polarizaci dendritických buněk a kontaktní letargii“. The Journal of Experimental Medicine. 214 (2): 327–338. doi:10.1084 / jem.20160620. PMC  5294852. PMID  28082358.
  18. ^ Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). „Migrace Th1 lymfocytů je regulována signalizací zprostředkovanou CD152 (CTLA-4) prostřednictvím aktivace Akt závislé na PI3 kináze“. PLOS ONE. 7 (3): e31391. Bibcode:2012PLoSO ... 731391K. doi:10.1371 / journal.pone.0031391. PMC  3295805. PMID  22412835.
  19. ^ Schneider H, Downey J, Smith A, Zinselmeyer BH, Rush C, Brewer JM, et al. (Září 2006). Msgstr "Zvrácení stop signálu TCR pomocí CTLA-4". Věda. 313 (5795): 1972–5. Bibcode:2006Sci ... 313.1972S. doi:10.1126 / science.1131078. PMID  16931720. S2CID  27123046.
  20. ^ Rudd CE, Taylor A, Schneider H (květen 2009). „Exprese a 28 signální transdukce coreceptorů CD28 a CTLA-4“. Imunologické recenze. 229 (1): 12–26. doi:10.1111 / j.1600-065X.2009.00770.x. PMC  4186963. PMID  19426212.
  21. ^ Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, Obu T, Wu J, Tang Q a kol. (Listopad 2009). „Interakce mezi PD-1 a PD-L1 podporují toleranci blokováním stop signálu vyvolaného TCR“. Přírodní imunologie. 10 (11): 1185–92. doi:10.1038 / ni.1790. PMC  2778301. PMID  19783989.
  22. ^ Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda MA, Bergerhoff K, Arce F a kol. (Srpen 2013). „Fc-dependentní deplece regulačních T buněk infiltrujících nádor společně definuje účinnost anti-CTLA-4 terapie proti melanomu“. The Journal of Experimental Medicine. 210 (9): 1695–710. doi:10.1084 / jem.20130579. PMC  3754863. PMID  23897981.
  23. ^ Westra HJ, Martínez-Bonet M, Onengut-Gumuscu S, Lee A, Luo Y, Teslovich N a kol. (Říjen 2018). „Jemné mapování a funkční studie zdůrazňují potenciální kauzální varianty revmatoidní artritidy a cukrovky 1. typu“. Genetika přírody. 50 (10): 1366–1374. doi:10.1038 / s41588-018-0216-7. PMC  6364548. PMID  30224649.
  24. ^ A b C Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT a kol. (Září 2014). "Imunitní dysregulace u lidských subjektů s heterozygotními zárodečnými mutacemi v CTLA4". Věda. 345 (6204): 1623–1627. Bibcode:2014Sci ... 345,1623K. doi:10.1126 / science.1255904. PMC  4371526. PMID  25213377.
  25. ^ A b C Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A a kol. (Prosinec 2014). "Autosomálně dominantní syndrom imunitní dysregulace u lidí s mutacemi CTLA4". Přírodní medicína. 20 (12): 1410–1416. doi:10,1038 / nm. 3746. PMC  4668597. PMID  25329329.
  26. ^ Zeissig S, Petersen BS, Tomczak M, Melum E, Huc-Claustre E, Dougan SK a kol. (Prosinec 2015). „Crohnova choroba s časným nástupem a autoimunita spojená s variantou v CTLA-4“. Střevo. 64 (12): 1889–97. doi:10.1136 / gutjnl-2014-308541. PMC  4512923. PMID  25367873.
  27. ^ A b C Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S a kol. (Leden 2016). „Abatacept zmírňuje závažné autoimunitní příznaky u pacienta nesoucího variantu de novo v CTLA-4“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 137 (1): 327–330. doi:10.1016 / j.jaci.2015.08.036. PMID  26478010.
  28. ^ Westhovens R, et al. (2004). „Léčba abataceptem (CTLA4Ig) zvyšuje míru remise u pacientů s revmatoidní artritidou refrakterních k léčbě methotrexátem“. Výzkum a terapie artritidy. 6 (Suppl 1): 86. doi:10.1186 / ar1128.
  29. ^ Pardoll DM (březen 2012). „Blokování imunitních kontrolních bodů při imunoterapii rakoviny“. Recenze přírody. Rakovina. 12 (4): 252–64. doi:10.1038 / nrc3239. PMC  4856023. PMID  22437870.
  30. ^ Sleduje ER, McPheat JC, Minshull C, Moore NC, Pauptit RA, Rowsell S, et al. (Říjen 2001). „Studie interakce mu2 podjednotky se středním řetězcem komplexu adaptéru a proteinu spojeného s klatrinem 2 s cytotoxickým T-lymfocytárním antigenem 4 a CD28“. The Biochemical Journal. 359 (Pt 2): 427–34. doi:10.1042/0264-6021:3590427. PMC  1222163. PMID  11583591.
  31. ^ Chuang E, Alegre ML, Duckett CS, Noel PJ, Vander Heiden MG, Thompson CB (červenec 1997). „Interakce CTLA-4 s klatrinem asociovaného proteinu AP50 vede k endocytóze nezávislé na ligandu, která omezuje expresi na buněčném povrchu“. Journal of Immunology. 159 (1): 144–51. PMID  9200449.
  32. ^ Peach RJ, Bajorath J, Naemura J, Leytze G, Greene J, Aruffo A, Linsley PS (září 1995). „Obě extracelulární domény podobné imunoglobinu CD80 obsahují zbytky kritické pro vazbu povrchových receptorů T buněk CTLA-4 a CD28“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (36): 21181–7. doi:10.1074 / jbc.270.36.21181. PMID  7545666.
  33. ^ Stamper CC, Zhang Y, Tobin JF, Erbe DV, Ikemizu S, Davis SJ a kol. (Březen 2001). „Krystalová struktura komplexu B7-1 / CTLA-4, která inhibuje imunitní reakce člověka“. Příroda. 410 (6828): 608–11. doi:10.1038/35069118. PMID  11279502. S2CID  4329622.
  34. ^ Baroja ML, Vijayakrishnan L, Bettelli E, Darlington PJ, Chau TA, Ling V a kol. (Květen 2002). „Inhibice funkce CTLA-4 regulační podjednotkou serin / threonin fosfatázy 2A“. Journal of Immunology. 168 (10): 5070–8. doi:10,4049 / jimmunol.168.10.5070. PMID  11994459.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.