PPARGC1A - PPARGC1A

PPARGC1A
PDB 1xb7 EBI.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPPARGC1A, LEM6, PGC-1 (alfa), PGC-1v, PGC1, PGC1A, PPARGC1, PGC-1alfa, PPARG koaktivátor 1 alfa, PGC-1α
Externí IDOMIM: 604517 MGI: 1342774 HomoloGene: 7485 Genové karty: PPARGC1A
Exprese RNA vzor
PBB GE PPARGC1A 219195 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10891

19017

Ensembl

ENSG00000109819

ENSMUSG00000029167

UniProt

Q9UBK2

O70343

RefSeq (mRNA)

NM_013261
NM_001330751
NM_001330752
NM_001330753

NM_008904

RefSeq (protein)

NP_032930

Místo (UCSC)n / aChr 5: 51,45 - 51,57 Mb
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Gama koaktivátor 1-alfa aktivovaný proliferátorem peroxizomu (PGC-1α) je a protein že u lidí je kódován PPARGC1A gen.[4] PPARGC1A je také známý jako lidská zrychlená oblast 20 (HAR20 ). Mohlo tedy hrát klíčovou roli při odlišení lidí od lidoopů.[5]

PGC-1α je hlavní regulátor z mitochondriální biogeneze.[6][7][8] PGC-1α je také primárním regulátorem jater glukoneogeneze, vyvolání zvýšeno genová exprese pro glukoneogenis.[9]

Funkce

PGC-1α je transkripční koaktivátor který reguluje geny zapojené do energetický metabolismus. To je hlavní regulátor z mitochondriální biogeneze.[6][7][8] Tento protein interaguje s jaderný receptor PPAR-y, což umožňuje interakci tohoto proteinu s více transkripční faktory. Tento protein může interagovat s a regulovat aktivity, tábor protein vázající na odezvu (CREB ) a nukleární respirační faktory (NRF)[Citace je zapotřebí ]. PGC-1α poskytuje přímé spojení mezi vnějšími fyziologickými podněty a regulací mitochondriální biogeneze a je hlavním faktorem způsobujícím spíše pomalé než rychlé typy svalových vláken.[10]

Ukázalo se, že vytrvalostní cvičení aktivuje gen PGC-1α v lidském kosterním svalu.[11] Cvičením indukovaný PGC-1α v kosterním svalu se zvyšuje autofagie[12] a rozvinutá proteinová odpověď.[13]

Protein PGC-1a může být také zapojen do kontroly krevního tlaku, regulace homoeostázy buněčného cholesterolu a rozvoje obezity.[14]

PGC-1α upregulace z sirtuin 3 dělá mitochondrie zdravější.[15]

Nařízení

PGC-1α je považován za hlavního integrátora externích signálů. Je známo, že je aktivován řadou faktorů, včetně:

  1. Reaktivní formy kyslíku (ROS) a reaktivní druhy dusíku (RNS), oba se v buňce vytvářejí endogenně jako vedlejší produkty metabolismu, ale v dobách buněčného stresu jsou nadměrně regulovány.
  2. Je silně indukováno vystavením chladu, což spojuje tento environmentální stimul s adaptivní termogenezí.[16]
  3. Je vyvolána vytrvalostním cvičením[11] a nedávný výzkum ukázal, že určuje PGC-1α laktát metabolismus, čímž se zabrání vysoké hladině laktátu u vytrvalostních sportovců a zefektivnění laktátu jako zdroje energie.[17]
  4. cAMP response element-binding (CREB ) proteiny, aktivované zvýšením cAMP po externích buněčných signálech.
  5. Proteinkináza B / Akt Předpokládá se, že downreguluje PGC-1α, ale zvyšuje jeho downstream efektory, NRF1 a NRF2. Samotný Akt je aktivován PIP3, často upregulovaný PI3K po signálech G-proteinu. Je také známo, že rodina Akt aktivuje signály pro přežití i metabolickou aktivaci.
  6. SIRT1 váže a aktivuje PGC-1α indukcí deacetylace glukoneogeneze bez ovlivnění mitochondriální biogeneze.[18]

Ukázalo se, že PGC-1α vyvíjí obvody pozitivní zpětné vazby na některé ze svých předřazených regulátorů:

  1. PGC-1α zvyšuje hladiny Akt (PKB) a Phospho-Akt (Ser 473 a Thr 308) ve svalu.[19]
  2. PGC-1α vede k kalcineurin aktivace.[20]

Akt a kalcineurin jsou oba aktivátory NF kappa B (p65).[21][22] Prostřednictvím jejich aktivace se zdá, že PGC-1α aktivuje NF kappa B. Po indukci PGC-la byla nedávno prokázána zvýšená aktivita NF kappa B ve svalu.[23] Nález se zdá být kontroverzní. Jiné skupiny zjistily, že PGC-1 inhibují aktivitu NF kappa B.[24] Účinek byl prokázán pro PGC-1 alfa a beta.

Ukázalo se také, že PGC-1α řídí biosyntézu NAD a hraje velkou roli v ochraně ledvin při akutním poškození ledvin.[25]

Klinický význam

Nedávno byl PPARGC1A implikován jako potenciální terapie pro Parkinsonova choroba udělující ochranné účinky na mitochondriální metabolismus.[26]

Navíc byly nedávno identifikovány mozkové specifické izoformy PGC-1alfa, u nichž je pravděpodobné, že budou hrát roli při dalších neurodegenerativních poruchách, jako je Huntingtonova choroba a amyotrofická laterální skleróza.[27][28]

Zdá se, že masážní terapie zvyšuje množství PGC-1α, což vede k produkci nových mitochondrií.[29][30][31]

PGC-1α a beta se dále podílejí na polarizaci na protizánětlivé účinky M2 makrofágy interakcí s PPARy[32] s aktivací upstream STAT6.[33] Nezávislá studie potvrdila účinek PGC-1 na polarizaci makrofágů na M2 prostřednictvím STAT6 / PPAR gama a dále prokázala, že PGC-1 inhibuje prozánětlivou produkci cytokinů.[34]

Nedávno bylo navrženo, aby byl zodpovědný za PGC-1α kyselina p-aminoisomáselná vylučování cvičením svalů.[35] Účinek kyselina p-aminoisomáselná v bílém tuku zahrnuje aktivaci termogenních genů, které vyvolávají zhnědnutí bílá tuková tkáň a následné zvýšení metabolismu pozadí. Proto je kyselina β-aminoisomáselná může působit jako poselská molekula PGC-1α a vysvětlit účinky zvýšení PGC-1α v jiných tkáních, jako je bílý tuk.

Interakce

Bylo prokázáno, že PPARGC1A komunikovat s:

ERRalfa a PGC-1α jsou koaktivátory jak glukokinázy (GK), tak SIRT3, vazba na ERRE prvky v promotorech GK a SIRT3.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029167 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Esterbauer H, Oberkofler H, Krempler F, Patsch W (únor 2000). „Gen lidského peroxisomového proliferátoru aktivovaného receptoru gama koaktivátoru 1 (PPARGC1): sekvence cDNA, genomová organizace, chromozomální lokalizace a tkáňová exprese“. Genomika. 62 (1): 98–102. doi:10.1006 / geno.1999.5977. PMID  10585775.
  5. ^ Pollard KS, Salama SR, Lambert N, Lambot MA, Coppens S, Pedersen JS, Katzman S, King B, Onodera C, Siepel A, Kern AD, Dehay C, Igel H, Ares M, Vanderhaeghen P, Haussler D (září 2006 ). „Gen RNA exprimovaný během kortikálního vývoje se u lidí rychle vyvinul“ (PDF). Příroda. 443 (7108): 167–72. Bibcode:2006 Natur.443..167P. doi:10.1038 / nature05113. PMID  16915236. S2CID  18107797.
  6. ^ A b Valero T (2014). "Mitochondriální biogeneze: farmakologické přístupy". Curr. Pharm. Des. 20 (35): 5507–9. doi:10.2174/138161282035140911142118. hdl:10454/13341. PMID  24606795. Mitochondriální biogeneze je proto definována jako proces, kterým buňky zvyšují svou individuální mitochondriální hmotu [3]. ... Tato práce zkoumá různé strategie pro zlepšení mitochondriální bioenergetiky za účelem zlepšení neurodegenerativního procesu s důrazem na zprávy z klinických studií, které naznačují jejich potenciál. Uvádí se, že nejvýznamnější účinky v klinických studiích mají kreatin, koenzym Q10 a mitochondriální cílené antioxidanty / peptidy.
  7. ^ A b Sanchis-Gomar F, García-Giménez JL, Gómez-Cabrera MC, Pallardó FV (2014). "Mitochondriální biogeneze ve zdraví a nemoci. Molekulární a terapeutické přístupy". Curr. Pharm. Des. 20 (35): 5619–5633. doi:10.2174/1381612820666140306095106. PMID  24606801. Mitochondriální biogeneze (MB) je základním mechanismem, kterým buňky kontrolují počet mitochondrií.
  8. ^ A b Dorn GW, Vega RB, Kelly DP (2015). „Mitochondriální biogeneze a dynamika ve vyvíjejícím se a nemocném srdci“. Genes Dev. 29 (19): 1981–91. doi:10,1101 / gad.269894.115. PMC  4604339. PMID  26443844.
  9. ^ Klein MA, Denu JM (2020). „Biologické a katalytické funkce sirtuinu 6 jako cíle pro modulátory s malými molekulami“. Journal of Biological Chemistry. 295 (32): 11021–11041. doi:10.1074 / jbc.REV120.011438. PMC  7415977. PMID  32518153.
  10. ^ Lin J, Wu H, Tarr PT, Zhang CY, Wu Z, Boss O, Michael LF, Puigserver P, Isotani E, Olson EN, Lowell BB, Bassel-Duby R, Spiegelman BM (2002). „Transkripční koaktivátor PGC-1 alfa podporuje tvorbu svalových vláken s pomalým škubáním“. Příroda. 418 (6899): 797–801. Bibcode:2002 Natur.418..797L. doi:10.1038 / nature00904. PMID  12181572. S2CID  4415526.
  11. ^ A b Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD (únor 2003). „Cvičení indukuje přechodnou transkripční aktivaci genu PGC-1alfa v lidském kosterním svalu“. J. Physiol. 546 (Pt 3): 851–8. doi:10.1113 / jphysiol.2002.034850. PMC  2342594. PMID  12563009.
  12. ^ Vainshtein A, Tryon LD, Pauly M, Hood DA (2015). "Role PGC-1α během akutní autofagie a mitofagie vyvolané cvičením v kosterním svalu". American Journal of Physiology. 308 (9): C710-719. doi:10.1152 / ajpcell.00380.2014. PMC  4420796. PMID  25673772.
  13. ^ Wu J, Ruas JL, Estall JL, Rasbach KA, Choi JH, Ye L, Boström P, Tyra HM, Crawford RW, Campbell KP, Rutkowski DT, Kaufman RJ, Spiegelman BM (2011). „Rozvinutá proteinová reakce zprostředkovává adaptaci na cvičení v kosterním svalu prostřednictvím komplexu PGC-1α / ATF6α“. Buněčný metabolismus. 13 (2): 160–169. doi:10.1016 / j.cmet.2011.01.003. PMC  3057411. PMID  21284983.
  14. ^ „Entrez Gene: PPARGC1A peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor gama, koaktivátor 1 alfa“.
  15. ^ Ji LL, Yeo D (2019). „Mitochondriální dysregulace a atrofie svalového nepoužívání“. F1000Výzkum. 8. doi:10.12688 / F1000Research.19139.1. PMC  6743252. PMID  31559011.
  16. ^ Liang H, Ward WF (prosinec 2006). „PGC-1alfa: klíčový regulátor energetického metabolismu“. Adv Physiol Educ. 30 (4): 145–51. doi:10.1152 / adv.000.00052.2006. PMID  17108241.
  17. ^ Summermatter S, Santos G, Pérez-Schindler J, Handschin C (květen 2013). „Kosterní sval PGC-1α reguluje homeostázu laktátu celého těla prostřednictvím aktivace LDH B závislé na estrogenu související s receptorem α a potlačování LDH A“ (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110 (21): 8738–43. Bibcode:2013PNAS..110.8738S. doi:10.1073 / pnas.1212976110. PMC  3666691. PMID  23650363.
  18. ^ Rodgers JT, Lerin C, Haas W, Gygi SP, Spiegelman BM, Puigserver P (březen 2005). „Kontrola živin homeostázy glukózy prostřednictvím komplexu PGC-1alfa a SIRT1“. Příroda. 434 (7029): 113–8. Bibcode:2005 Natur.434..113R. doi:10.1038 / nature03354. PMID  15744310. S2CID  4380393.
  19. ^ Romanino K, Mazelin L, Albert V, Conjard-Duplany A, Lin S, Bentzinger CF, Handschin C, Puigserver P, Zorzato F, Schaeffer L, Gangloff YG, Rüegg MA (prosinec 2011). „Myopatie způsobená savčím cílem inaktivace komplexu rapamycinového komplexu 1 (mTORC1) není obnovena obnovením mitochondriální funkce“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108 (51): 20808–13. Bibcode:2011PNAS..10820808R. doi:10.1073 / pnas.1111448109. PMC  3251091. PMID  22143799.
  20. ^ Summermatter S, Thurnheer R, Santos G, Mosca B, Baum O, Treves S, Hoppeler H, Zorzato F, Handschin C (leden 2012). „Přestavba zacházení s vápníkem v kosterním svalu prostřednictvím PGC-1α: dopad na sílu, únavu a typ vlákniny“. Dopoledne. J. Physiol., Cell Physiol. 302 (1): C88–99. doi:10.1152 / ajpcell.00190.2011. PMID  21918181.
  21. ^ Viatour P, Merville MP, Bours V, Chariot A (leden 2005). „Fosforylace NF-kappaB a IkappaB proteinů: důsledky pro rakovinu a zánět“. Trends Biochem. Sci. 30 (1): 43–52. doi:10.1016 / j.tibs.2004.11.009. PMID  15653325.
  22. ^ Harris CD, Ermak G, Davies KJ (listopad 2005). "Více rolí genu DSCR1 (Adapt78 nebo RCAN1) a jeho proteinového produktu kalcipresinu 1 (nebo RCAN1) v nemoci". Buňka. Mol. Life Sci. 62 (21): 2477–86. doi:10.1007 / s00018-005-5085-4. PMID  16231093. S2CID  7184948.
  23. ^ Olesen J, Larsson S, Iversen N, Yousafzai S, Hellsten Y, Pilegaard H (2012). Calbet JA (ed.). „Kostní sval PGC-1α je nutný pro udržení akutní LPS-indukované reakce TNFα.“. PLOS ONE. 7 (2): e32222. Bibcode:2012PLoSO ... 732222O. doi:10.1371 / journal.pone.0032222. PMC  3288087. PMID  22384185.
  24. ^ Brault JJ, Jespersen JG, Goldberg AL (červen 2010). „Peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor gama koaktivátor 1alfa nebo 1beta nadměrná exprese inhibuje degradaci svalových proteinů, indukci ubikvitinových ligáz a zneužití atrofie“. J. Biol. Chem. 285 (25): 19460–71. doi:10.1074 / jbc.M110.113092. PMC  2885225. PMID  20404331.
  25. ^ Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH, Khankin EV, Bhasin MK, Kim W, Clish CB, Stillman IE, Karumanchi SA, Rhee EP, Parikh SM (2016). „PGC1α pohání biosyntézu NAD spojující oxidativní metabolismus s ochranou ledvin“. Příroda. 531 (7595): 528–32. Bibcode:2016Natur.531..528T. doi:10.1038 / příroda17184. PMC  4909121. PMID  26982719.
  26. ^ Zheng B, Liao Z, Locascio JJ, Lesniak KA, Roderick SS, Watt ML, Eklund AC, Zhang-James Y, Kim PD, Hauser MA, Grünblatt E, Moran LB, Mandel SA, Riederer P, Miller RM, Federoff HJ, Wüllner U, Papapetropoulos S, Youdim MB, Cantuti-Castelvetri I, Young AB, Vance JM, Davis RL, Hedreen JC, Adler CH, Beach TG, Graeber MB, Middleton FA, Rochet JC, Scherzer CR (říjen 2010). „PGC-1 {alpha}, potenciální terapeutický cíl pro včasnou intervenci u Parkinsonovy choroby“. Sci Transl Med. 2 (52): 52ra73. doi:10.1126 / scitranslmed.3001059. PMC  3129986. PMID  20926834.
  27. ^ Soyal SM, Felder TK, Auer S, Hahne P, Oberkofler H, Witting A, Paulmichl M, Landwehrmeyer GB, Weydt P, Patsch W (2012). „Značně rozšířený genomový lokus PPARGC1A kóduje několik nových mozkových specifických izoforem a ovlivňuje věk nástupu Huntingtonovy choroby“. Lidská molekulární genetika. 21 (15): 3461–73. doi:10,1093 / hmg / dds177. PMID  22589246.
  28. ^ Eschbach J, Schwalenstöcker B, Soyal SM, Bayer H, Wiesner D, Akimoto C, Nilsson AC, Birve A, Meyer T, Dupuis L, Danzer KM, Andersen PM, Witting A, Ludolph AC, Patsch W, Weydt P (2013) . „PGC-1α je mužský specifický modifikátor onemocnění lidské a experimentální amyotrofické laterální sklerózy“. Lidská molekulární genetika. 22 (17): 3477–84. doi:10,1093 / hmg / ddt202. PMID  23669350.
  29. ^ Crane JD, Ogborn DI, Cupido C, Melov S, Hubbard A, Bourgeois JM, Tarnopolsky MA (únor 2012). „Masážní terapie tlumí zánětlivou signalizaci po poškození svalů vyvolaném cvičením“. Sci Transl Med. 4 (119): 119ra13. doi:10.1126 / scitranslmed.3002882. PMID  22301554. S2CID  2610669.
  30. ^ Brown, Eryn (2012-02-01). „Studium vyřeší problémy s porozuměním masáže“. Los Angeles Times.
  31. ^ „Videa | Buckův institut pro výzkum stárnutí“. Buckinstitute.org. Citováno 2013-10-11.
  32. ^ Yakeu G, Butcher L, Isa S, Webb R, Roberts AW, Thomas AW, Backx K, James PE, Morris K (říjen 2010). „Cvičení s nízkou intenzitou zvyšuje expresi markerů alternativní aktivace v cirkulujících leukocytech: role cytokinů PPARγ a Th2“. Ateroskleróza. 212 (2): 668–73. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2010.07.002. PMID  20723894.
  33. ^ Chan MM, Adapala N, Chen C (2012). „Polarizace makrofágů zprostředkovaná peroxizomovým proliferátorem aktivovanou polarizací makrofágů při infekci leishmanií“. PPAR Res. 2012: 796235. doi:10.1155/2012/796235. PMC  3289877. PMID  22448168.
  34. ^ Vats D, Mukundan L, Odegaard JI, Zhang L, Smith KL, Morel CR, Wagner RA, Greaves DR, Murray PJ, Chawla A (červenec 2006). „Oxidační metabolismus a PGC-1beta tlumí zánět zprostředkovaný makrofágy“. Cell Metab. 4 (1): 13–24. doi:10.1016 / j.cmet.2006.05.011. PMC  1904486. PMID  16814729.
  35. ^ Roberts LD, Boström P, O'Sullivan JF, Schinzel RT, Lewis GD, Dejam A, Lee YK, Palma MJ, Calhoun S, Georgiadi A, Chen MH, Ramachandran VS, Larson MG, Bouchard C, Rankinen T, Souza AL, Clish CB, Wang TJ, Estall JL, Soukas AA, Cowan CA, Spiegelman BM, Gerszten RE (2014). „Kyselina β-aminoizomáselná indukuje zhnědnutí bílého tuku a jaterní β-oxidaci a je nepřímo úměrná kardiometabolickým rizikovým faktorům.“. Buněčný metabolismus. 19 (1): 96–108. doi:10.1016 / j.cmet.2013.12.003. PMC  4017355. PMID  24411942.
  36. ^ A b Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM (listopad 1999). "Aktivace PPARgamma koaktivátoru-1 prostřednictvím dokování transkripčního faktoru". Věda. 286 (5443): 1368–71. doi:10.1126 / science.286.5443.1368. PMID  10558993.
  37. ^ Zhang Y, Castellani LW, Sinal CJ, Gonzalez FJ, Edwards PA (leden 2004). „Koaktivátor receptoru-y aktivovaný proliferátorem peroxisomu 1α (PGC-1α) reguluje metabolismus triglyceridů aktivací jaderného receptoru FXR“. Genes Dev. 18 (2): 157–69. doi:10.1101 / gad.1138104. PMC  324422. PMID  14729567.
  38. ^ Olson BL, Hock MB, Ekholm-Reed S, Wohlschlegel JA, Dev KK, Kralli A, Reed SI (leden 2008). „SCFCdc4 působí antagonisticky na transkripční koaktivátor PGC-1α tím, že jej zacílí na proteolýzu zprostředkovanou ubikvitinem“. Genes Dev. 22 (2): 252–64. doi:10.1101 / gad.1624208. PMC  2192758. PMID  18198341.
  39. ^ A b C d E Wallberg AE, Yamamura S, Malik S, Spiegelman BM, Roeder RG (listopad 2003). "Koordinace p300-zprostředkované remodelace chromatinu a funkce TRAP / mediátor prostřednictvím koaktivátoru PGC-1alfa". Mol. Buňka. 12 (5): 1137–49. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00391-5. PMID  14636573.
  40. ^ Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, Troy A, Cinti S, Lowell B, Scarpulla RC, Spiegelman BM (1999). „Mechanismy řídící mitochondriální biogenezi a dýchání pomocí termogenního koaktivátoru PGC-1“. Buňka. 98 (1): 115–24. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80611-X. PMID  10412986. S2CID  16143809.
  41. ^ Schreiber, Sylvia N .; Emter, Roger; Hock, M. Benjamin; Knutti, Darko; Cardenas, Jessica; Podvinec, Michael; Oakeley, Edward J .; Kralli, Anastasia (2004-04-27). „Estrogenový receptor α (ERRα) funguje v mitochondriální biogenezi indukované koaktivátorem PPARγ 1α (PGC-1α)“. Sborník Národní akademie věd. 101 (17): 6472–6477. Bibcode:2004PNAS..101,6472S. doi:10.1073 / pnas.0308686101. ISSN  0027-8424. PMC  404069. PMID  15087503.
  42. ^ Delerive P, Wu Y, Burris TP, Chin WW, Suen CS (únor 2002). „PGC-1 funguje jako transkripční koaktivátor pro receptory retinoidů X“. J. Biol. Chem. 277 (6): 3913–7. doi:10,1074 / jbc.M109409200. PMID  11714715.
  43. ^ Wu Y, Delerive P, Chin WW, Burris TP (březen 2002). „Požadavek šroubovice 1 a domény AF-2 receptoru hormonu štítné žlázy pro koaktivaci pomocí PGC-1“. J. Biol. Chem. 277 (11): 8898–905. doi:10,1074 / jbc.M110761200. PMID  11751919.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.