Cholesterylesterový přenosový protein - Cholesterylester transfer protein - Wikipedia
Cholesterylesterový přenosový protein (CETP), také zvaný protein pro přenos lipidů v plazmě, je plazma protein který usnadňuje přepravu cholesterylestery a triglyceridy mezi lipoproteiny. Sbírá triglyceridy z velmi nízká hustota (VLDL) nebo lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) a vyměňuje je za estery cholesterylu z lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL) a naopak. Většinu času však CETP provádí heteroexchange a obchoduje s triglyceridem pro cholesterylester nebo s cholesterylesterem pro triglycerid.
Genetika
The CETP gen se nachází na šestnáctém chromozóm (16q21).
Protein Fold
The Krystalická struktura CETP je to dimer ze dvou TUbular LIPid (TULIP) vazebné domény.[3][4] Každá doména se skládá z jádra 6 prvků: 4 beta-listy vytvoření prodlouženého superhelixu; 2 doprovodné prvky, které mají tendenci některé zahrnovat alfa šroubovice. Listy se omotávají kolem šroubovic a vytvářejí válec 6 x 2,5 x 2,5 nm. CETP obsahuje dvě z těchto domén, které vzájemně interagují prostřednictvím rozhraní vytvořeného ze 6 beta-listy, 3 od každého protomer. Stejný záhyb sdílí proteiny indukující bakteriální permeabilitu (příklady: BPIFP1 BPIFP2 BPIFA3 a BPIFB4 ), protein pro přenos fosfolipidů (PLTP ) a plicní plíce a protein nosního epitelu (L-PLUNC). Složení je podobné intracelulárním SMP doménám,[5] a pochází z bakterií.[6][7][8] Krystalová struktura CETP byla získána s vazbou Inhibitory CETP.[9] To však nevyřešilo pochybnosti o tom, zda CETP funguje jako lipidová trubice nebo kyvadlová doprava.[10]
Role v nemoci
Vzácné mutace vedoucí ke snížené funkci CETP byly spojeny s akcelerací ateroskleróza.[11] Naproti tomu polymorfismus (I405V) CETP gen vedoucí ke snížení hladin v séru byl také spojen s výjimečnou dlouhověkostí[12] a na metabolickou reakci na nutriční zásah.[13] Tato mutace však také zvyšuje prevalenci ischemická choroba srdeční u pacientů s hypertriglyceridemie.[14] Mutace D442G, která snižuje hladiny CETP a zvyšuje hladiny HDL, také zvyšuje ischemickou chorobu srdeční.[11]
Kyselina elaidová, hlavní složka trans-tuky, zvyšuje aktivitu CETP.[15]
Farmakologie
Tak jako HDL může zmírnit aterosklerózu a další kardiovaskulární choroby a některé chorobné stavy, jako je metabolický syndrom s nízkým HDL se studuje farmakologická inhibice CETP jako metoda zlepšování hladin HDL.[16] Abych byl konkrétnější, ve studii z roku 2004 se jedná o malého molekulárního agenta torcetrapib Bylo prokázáno, že zvyšuje hladiny HDL, samostatně a s statin, a snížit LDL při současném podávání se statinem.[17] Studie kardiovaskulárních koncových bodů však byly do značné míry zklamáním. Zatímco potvrdili změnu v lipid úrovně, většina hlásila nárůst v krevní tlak, žádná změna v ateroskleróze,[18][19] a ve studii s kombinací torcetrapibu a atorvastatin, zvýšení kardiovaskulárních příhod a úmrtnosti.[20]
Sloučenina příbuzná torcetrapibu, Dalcetrapib (vyšetřovací název JTT-705 / R1658), byl také studován, ale pokusy přestaly.[21] Zvyšuje hladinu HDL o 30% ve srovnání se 60% torcetrapibu.[22] Dva inhibitory CETP byly dříve ve vývoji. Jedním z nich byl model MK-0859 společnosti Merck anacetrapib, který v počátečních studiích nezvýšil krevní tlak.[23] V roce 2017 byl jeho vývoj opuštěn Merck.[24] Druhým byl evacetrapib Eli Lilly, který selhal ve studiích fáze 3.
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články. [§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „Statin_Pathway_WP430“.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000087237 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Qiu X, Mistry A, Ammirati MJ, Chrunyk BA, Clark RW, Cong Y, Culp JS, Danley DE, Freeman TB, Geoghegan KF, Griffor MC, Hawrylik SJ, Hayward CM, Hensley P, Hoth LR, Karam GA, Lira ME , Lloyd DB, McGrath KM, Stutzman-Engwall KJ, Subashi AK, Subashi TA, Thompson JF, Wang IK, Zhao H, Seddon AP (únor 2007). „Krystalová struktura proteinu pro přenos cholesterylesteru odhaluje dlouhý tunel a čtyři vázané molekuly lipidů“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 14 (2): 106–13. doi:10.1038 / nsmb1197. PMID 17237796. S2CID 30939809.
- ^ Alva V, Lupas AN (srpen 2016). „TULIP nadčeleď eukaryotických proteinů vázajících lipidy jako mediátor snímání a transportu lipidů“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1861 (8 Pt B): 913–923. doi:10.1016 / j.bbalip.2016.01.016. PMID 26825693.
- ^ Reinisch KM, De Camilli P (srpen 2016). "Proteiny SMP-domény na membránových kontaktních místech: struktura a funkce". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1861 (8 Pt B): 924–927. doi:10.1016 / j.bbalip.2015.12.003. PMC 4902782. PMID 26686281.
- ^ Wong LH, Levine TP (září 2017). „Tubulární lipidové vazebné proteiny (TULIPs) rostou všude“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1864 (9): 1439–1449. doi:10.1016 / j.bbamcr.2017.05.019. PMC 5507252. PMID 28554774.
- ^ Lam KH, Qi R, Liu S, Kroh A, Yao G, Perry K, Rummel A, Jin R (červen 2018). „Hypotetický protein P47 kmene Clostridium botulinum E1 Beluga má strukturální topologii podobnou proteinu zvyšujícímu baktericidní účinek / permeabilitu“. Toxicon. 147: 19–26. doi:10.1016 / j.toxicon.2017.10.012. PMC 5902665. PMID 29042313.
- ^ Gustafsson R, Berntsson RP, Martínez-Carranza M, El Tekle G, Odegrip R, Johnson EA, Stenmark P (listopad 2017). "Krystalové struktury OrfX2 a P47 z botulotoxického neurotoxinového genového klastru". FEBS Dopisy. 591 (22): 3781–3792. doi:10.1002/1873-3468.12889. PMID 29067689.
- ^ Liu S, Mistry A, Reynolds JM, Lloyd DB, Griffor MC, Perry DA, Ruggeri RB, Clark RW, Qiu X (říjen 2012). „Krystalové struktury proteinu pro přenos cholesterylesteru v komplexu s inhibitory“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (44): 37321–9. doi:10,1074 / jbc.M112.380063. PMC 3481329. PMID 22961980.
- ^ Lauer ME, Graff-Meyer A, Rufer AC, Maugeais C, von der Mark E, Matile H, D'Arcy B, Magg C, Ringler P, Müller SA, Scherer S, Dernick G, Thoma R, Hennig M, Niesor EJ , Stahlberg H (květen 2016). „Přenos cholesterylesteru mezi lipoproteiny nevyžaduje ternární tunelový komplex s CETP“. Journal of Structural Biology. 194 (2): 191–8. doi:10.1016 / j.jsb.2016.02.016. PMID 26876146.
- ^ A b Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (červen 1996). „Zvýšené ischemické choroby srdeční u japonských a amerických mužů s mutací genu pro přenos proteinu cholesterylesteru navzdory zvýšeným hladinám HDL“. The Journal of Clinical Investigation. 97 (12): 2917–23. doi:10.1172 / JCI118751. PMC 507389. PMID 8675707.
- ^ Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (říjen 2003). „Unikátní fenotyp lipoproteinů a genotyp spojený s výjimečnou dlouhověkostí“. JAMA. 290 (15): 2030–40. doi:10.1001 / jama.290.15.2030. PMID 14559957.
- ^ Darabi M, Abolfathi AA, Noori M, Kazemi A, Ostadrahimi A, Rahimipour A, Darabi M, Ghatrehsamani K (červenec 2009). „Cholesterylesterový přenosový protein I405V polymorfismus ovlivňuje reakci apolipoproteinu A-I na změnu složení dietních mastných kyselin“. Hormonální a metabolický výzkum. 41 (7): 554–8. doi:10.1055 / s-0029-1192034. PMID 19242900.
- ^ Bruce C, Sharp DS, Tall AR (květen 1998). „Vztah HDL a ischemické choroby srdeční k běžnému polymorfismu aminokyselin v proteinu pro přenos cholesterylesteru u mužů s hypertriglyceridemií nebo bez ní“. Journal of Lipid Research. 39 (5): 1071–8. PMID 9610775.
- ^ Abbey M, Nestel PJ (březen 1994). „Aktivita proteinu pro přenos cholesterylesteru v plazmě se zvyšuje, když je ve stravě kyselina trans-elaidová nahrazena kyselinou cis-olejovou.“ Ateroskleróza. 106 (1): 99–107. doi:10.1016/0021-9150(94)90086-8. PMID 8018112.
- ^ Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (únor 2003). „Cholesterylesterový přenosový protein: nový cíl pro zvýšení HDL a inhibici aterosklerózy“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 23 (2): 160–7. doi:10.1161 / 01.ATV.0000054658.91146.64. PMID 12588754.
- ^ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (duben 2004). "Účinky inhibitoru proteinu pro přenos cholesterylesteru na HDL cholesterol". The New England Journal of Medicine. 350 (15): 1505–15. doi:10.1056 / NEJMoa031766. PMID 15071125.
- ^ Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Lasala GP, Tuzcu EM (březen 2007). "Účinek torcetrapibu na progresi koronární aterosklerózy". The New England Journal of Medicine. 356 (13): 1304–16. doi:10.1056 / NEJMoa070635. PMID 17387129.
- ^ Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML (duben 2007). "Účinek torcetrapibu na karotickou aterosklerózu při familiární hypercholesterolemii". The New England Journal of Medicine. 356 (16): 1620–30. doi:10.1056 / NEJMoa071359. PMID 17387131.
- ^ „Pfizer zastavuje všechny klinické studie torcetrapibu v zájmu bezpečnosti pacientů“ (Tisková zpráva). US Food and Drug Administration. 3. prosince 2006.
- ^ El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kastelein JJ (srpen 2007). „Role inhibice CETP při dyslipidemii“. Aktuální zprávy o ateroskleróze. 9 (2): 125–33. doi:10.1007 / s11883-007-0008-5. PMID 17877921.
- ^ de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ (květen 2002). „Účinnost a bezpečnost nového inhibitoru proteinu přenosu cholesterylesteru JTT-705 u lidí: randomizovaná studie fáze II s odpovědí na dávku“. Oběh. 105 (18): 2159–65. doi:10.1161 / 01.CIR.0000015857.31889.7B. PMID 11994249.
- ^ „Společnost Merck oznamuje, že její vyšetřovaný inhibitor CETP, MK-0859, vyvolal pozitivní účinky na lipidy bez pozorovaných změn krevního tlaku“. Reuters, Inc. Reuters. 4. října 2007. Citováno 26. listopadu 2013.
- ^ „Společnost Merck tvrdí, že nebude usilovat o schválení léčby cholesterolem“. Reuters. 2017. Citováno 18. října 2017.
Další čtení
- Okajima F (březen 2002). „[Distribuce sfingosin-1-fosfátu v plazmatických lipoproteinech a jeho role v regulaci funkcí vaskulárních buněk]“. Tanpakushitsu Kakusan Koso. Protein, nukleová kyselina, enzym. 47 (4 doplňky): 480–7. PMID 11915346.
- Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (únor 2003). „Cholesterylesterový přenosový protein: nový cíl pro zvýšení HDL a inhibici aterosklerózy“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 23 (2): 160–7. doi:10.1161 / 01.ATV.0000054658.91146.64. PMID 12588754.
- Dallinga-Thie GM, Dullaart RP, van Tol A (červen 2007). „Společné působení proteinu pro přenos cholesterylesteru a proteinu pro přenos fosfolipidů u diabetu typu 2: účinky apolipoproteinů“. Aktuální názor na lipidologii. 18 (3): 251–7. doi:10.1097 / MOL.0b013e3280e12685. PMID 17495597. S2CID 20012553.
externí odkazy
- Cholesterol + ester + transfer + bílkoviny v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Galerie PDB | |
|---|---|
|
