KMT2A - KMT2A

KMT2A
Protein MLL PDB 2j2s.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyKMT2A, ALL-1, CXXC7, HRX, HTRX1, MLL, MLL / GAS7, MLL1, MLL1A, TET1-MLL, TRX1, WDSTS, MLL-AF9, lysinmethyltransferáza 2A, histon-lysin N-methyltransferáza HRX
Externí IDMGI: 96995 HomoloGene: 4338 Genové karty: KMT2A
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomic location for KMT2A
Genomic location for KMT2A
Kapela11q23.3Start118,436,490 bp[1]
Konec118,526,832 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MLL 212076 at fs.png

PBB GE MLL 212078 s at fs.png

PBB GE MLL 212080 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4297

214162

Ensembl

ENSG00000118058

ENSMUSG00000002028

UniProt

Q03164

P55200

RefSeq (mRNA)

NM_001197104
NM_005933
NM_024891

NM_001081049
NM_001357549

RefSeq (protein)

NP_001184033
NP_005924

NP_001344478

Místo (UCSC)Chr 11: 118,44 - 118,53 MbChr 9: 44,8 - 44,88 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Histon-lysin N-methyltransferáza 2A také známý jako akutní lymfoblastická leukémie 1 (ALL-1), myeloidní / lymfoidní nebo smíšená linie leukémie 1 (MLL1) nebo protein zinkového prstu HRX (HRX) je enzym že u lidí je kódován KMT2A gen.[5]

MLL1 je histon methyltransferáza považován za pozitivního globálního regulátora genová transkripce. Tento protein patří do skupiny enzymy modifikující histon zahrnující transaktivace doména 9aaTAD[6] a podílí se na epigenetický údržba transkripční paměti. Jeho role jako epigenetického regulátoru neuronálních funkcí je pokračující oblastí výzkumu.

Funkce

Transkripční regulace

Gen KMT2A kóduje transkripční koaktivátor, který hraje zásadní roli v regulaci genové exprese během raného vývoje a krvetvorba. Kódovaný protein obsahuje více konzervovaných funkčních domén. Jednou z těchto domén je SET doména, je za ni odpovědný histon H3 lysin 4 (H3K4) methyltransferázová aktivita, která zprostředkovává chromatin modifikace spojené s aktivací epigenetické transkripce. Obohacený v jádru, enzym MLL1 trimethyláty H3K4 (H3K4me3 ). Rovněž zvyšuje regulaci mono- a dimethylace H3K4.[7] Tento protein je zpracován enzymem Taspase 1 do dvou fragmentů, MLL-C (~ 180 kDa) a MLL-N (~ 320 kDa).[8][9] Tyto fragmenty se poté shromáždí do různých komplexů více proteinů, které regulují transkripci specifických cílových genů, včetně mnoha HOX geny.

Profily transkriptomů po deleci MLL1 v kortikálních neuronech odhalily snížené píky H3K4me3 vázané na promotor u 318 genů, přičemž 31 z nich mělo významně sníženou expresi a vazbu promotoru.[10] Mezi nimi byli Meis2, transkripční faktor homeoboxu kritický pro vývoj neuronů předního mozku[11][12] a Satb2, protein podílející se na neuronální diferenciaci.[13]

Několik chromozomálních translokací zahrnujících tento gen je příčinou jistých akutní lymfoidní leukémie a akutní myeloidní leukémie. Alternativní sestřih vede k několika variantám přepisu.[14]

Poznání a emoce

Ukázalo se, že MLL1 je důležitým epigenetickým regulátorem komplexního chování. Modely dysfunkce MLL1 hlodavců v neuronech předního mozku ukázaly, že podmíněné delece vede ke zvýšené úzkosti a defektnímu poznávání. Prefrontální kůra - specifické vyřazení MLL1 má za následek stejné fenotypy, stejně jako deficity pracovní paměti.[10]

Kmenové buňky

Bylo zjištěno, že MLL1 je důležitým regulátorem kmenové buňky odvozené z epiblastů, postimplantační kmenové buňky odvozené z epiblastů, které vykazují pluripotenci, přesto mnoho rozpoznatelných rozdílů od tradičních embryonální kmenové buňky odvozené z vnitřní buněčné hmoty před implantací. Ukázalo se, že potlačení exprese MLL1 je adekvátní pro vyvolání morfologie a chování podobného ESC do 72 hodin po léčbě. Bylo navrženo, že inhibitor malé molekuly MM-401, který byl použit k inhibici MLL1, mění distribuci H3K4me1, singl methylace z histon H3 lysin 4, který má být významně downregulován na cílech MLL1, což vede spíše ke snížené expresi cílů MLL1, než k přímé regulaci pluripotentních základních markerů.[15]

Struktura

Gen

Gen KMT2A má 37 exony a bydlí dál chromozom 11 na q23.[14]

Protein

KMT2A má více než tucet vazebných partnerů a je rozdělena na dva kusy, větší N-terminální fragment, podílející se na genové represi, a menší C-terminální fragment, což je transkripční aktivátor.[16] Štěpení, po kterém následuje asociace dvou fragmentů, je nezbytné, aby KMT2A byla plně aktivní. Jako mnoho jiných methyltransferázy, členové rodiny KMT2 existují v multisubunitních jaderných komplexech (lidský COMPASS), kde také enzymovou aktivitu zprostředkovávají jiné podjednotky.[17]

9aaTADs in the E protein familyE2A and MLL binding to the KIX domain of CBP

Klinický význam

Abnormální trimethylace H3K4 se podílí na několika neurologických poruchách, jako je autismus.[18] Lidé s kognitivními a neurovývojovými chorobami mají často dysregulaci methylace H3K4 prefrontální kůra (PFC) neurony.[18][19][20] Může se také účastnit procesu GAD67 downregulace v schizofrenie.[19]

Přeskupení genu MLL1 je spojeno s agresivní akutní leukémie, jak lymfoblastické, tak myeloidní.[21] Navzdory agresivní leukémii měl přeuspořádaný podtyp MLL1 nejnižší hodnoty mutací hlášené u jakékoli rakoviny.[22]

Mutace v MLL1 způsobují Wiedemann-Steinerův syndrom a Akutní lymfoblastická leukémie.[23] Leukemické buňky až u 80 procent kojenců s ALL-1 mají chromozomální přesmyk, který spojuje gen MLL1 s genem na jiném chromozomu.[22]

Interakce

Ukázalo se, že MLL (gen) komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000118058 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000002028 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Ziemin-van der Poel S, McCabe NR, Gill HJ, Espinosa R, Patel Y, Harden A, Rubinelli P, Smith SD, LeBeau MM, Rowley JD (prosinec 1991). „Identifikace genu, MLL, který překlenuje hraniční bod v translokacích 11q23 spojených s lidskými leukemiemi“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (23): 10735–9. doi:10.1073 / pnas.88.23.10735. PMC  53005. PMID  1720549.
  6. ^ Přejít na NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE (listopad 2002). „Kooperativita ve vazbě transkripčního faktoru na koaktivátor vázající protein CREB (CBP). Aktivační doména proteinu leukemie smíšené linie (MLL) se váže na alosterické místo v doméně KIX.“ (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 277 (45): 43168–74. doi:10,1074 / jbc.M207660200. PMID  12205094. S2CID  30354764.; Prasad R, Yano T, Sorio C, Nakamura T, Rallapalli R, Gu Y, Leshkowitz D, Croce CM, Canaani E (prosinec 1995). „Domény s transkripční regulační aktivitou v proteinech ALL1 a AF4 účastnících se akutní leukémie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (26): 12160–4. Bibcode:1995PNAS ... 9212160P. doi:10.1073 / pnas.92.26.12160. PMC  40316. PMID  8618864.; Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (duben 2001). „MLL a CREB se vážou na jaderný koaktivátor CREB-vázající protein“. Molekulární a buněčná biologie. 21 (7): 2249–58. doi:10.1128 / MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC  86859. PMID  11259575.
  7. ^ Del Rizzo PA, Trievel RC (září 2011). "Specifičnost substrátu a produktu methyltransferáz v doméně SET". Epigenetika. 6 (9): 1059–67. doi:10,4161 / epi.6.9.16069. PMC  3225744. PMID  21847010.
  8. ^ Takeda S, Chen DY, Westergard TD, Fisher JK, Rubens JA, Sasagawa S, Kan JT, Korsmeyer SJ, Cheng EH, Hsieh JJ (září 2006). „Proteolýza proteinů rodiny MLL je nezbytná pro progresi buněčného cyklu řízenou taspázou 1“. Geny a vývoj. 20 (17): 2397–409. doi:10.1101 / gad.1449406. PMC  1560414. PMID  16951254.
  9. ^ Hsieh JJ, Ernst P, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Korsmeyer SJ (leden 2003). „Proteolytické štěpení MLL generuje komplex N- a C-koncových fragmentů, které propůjčují stabilitu proteinu a subnukleární lokalizaci“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (1): 186–94. doi:10.1128 / MCB.23.1.186-194.2003. PMC  140678. PMID  12482972.
  10. ^ A b Jakovcevski M, Ruan H, Shen EY, Dincer A, Javidfar B, Ma Q, Peter CJ, Cheung I, Mitchell AC, Jiang Y, Lin CL, Pothula V, Stewart AF, Ernst P, Yao WD, Akbarian S (duben 2015 ). „Neuronální histonmethyltransferáza Kmt2a / Mll1 je nezbytná pro prefrontální synaptickou plasticitu a pracovní paměť“. The Journal of Neuroscience. 35 (13): 5097–108. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3004-14.2015. PMC  4380991. PMID  25834037.
  11. ^ Takahashi K, Liu FC, Oishi T, Mori T, Higo N, Hayashi M, Hirokawa K, Takahashi H (červenec 2008). "Exprese FOXP2 ve vyvíjejícím se opičím předním mozku: srovnání s expresí genů FOXP1, PBX3 a MEIS2". The Journal of Comparative Neurology. 509 (2): 180–9. doi:10,1002 / cne.21740. PMID  18461604. S2CID  5166430.
  12. ^ Larsen KB, Lutterodt MC, Laursen H, Graem N, Pakkenberg B, Møllgård K, Møller M (červenec 2010). „Spatiotemporální distribuce exprese PAX6 a MEIS2 a celkový počet buněk v gangliové eminenci v časně se rozvíjejícím lidském předním mozku“. Vývojová neurověda. 32 (2): 149–62. doi:10.1159/000297602. PMID  20523026. S2CID  21973035.
  13. ^ Britanova O, de Juan Romero C, Cheung A, Kwan KY, Schwark M, Gyorgy A, Vogel T, Akopov S, Mitkovski M, Agoston D, Sestan N, Molnár Z, Tarabykin V (únor 2008). „Satb2 je postmitotický determinant pro specifikaci neuronů horní vrstvy v neokortexu“. Neuron. 57 (3): 378–92. doi:10.1016 / j.neuron.2007.12.028. PMID  18255031. S2CID  9248058.
  14. ^ A b „Entrez Gene: KMT2A lysin (K) -specifická methyltransferáza 2A“.
  15. ^ Zhang H, Gayen S, Xiong J, Zhou B, Shanmugam AK, Sun Y, Karatas H, Liu L, Rao RC, Wang S, Nesvizhskii AI, Kalantry S, Dou Y (2016). „Inhibice MLL1 přeprogramuje kmenové buňky Epiblastu na naivní pluripotenci“. Buňková kmenová buňka. 18 (4): 481–94. doi:10.1016 / j.stem.2016.02.004. PMC  4826731. PMID  26996599.
  16. ^ Yokoyama A, Kitabayashi I, Ayton PM, Cleary ML, Ohki M (listopad 2002). „Leukemický protoonkoprotein MLL je proteolyticky zpracován na 2 fragmenty s opačnými transkripčními vlastnostmi“. Krev. 100 (10): 3710–8. doi:10.1182 / krev-2002-04-1015. PMID  12393701.
  17. ^ Mohan M, Herz HM, Shilatifard A (duben 2012). „SnapShot: komplexy histon-lysin-methyláza“. Buňka. 149 (2): 498–498.e1. doi:10.1016 / j.cell.2012.03.025. PMC  3711870. PMID  22500810.
  18. ^ A b Shulha HP, Cheung I, Whittle C, Wang J, Virgil D, Lin CL, Guo Y, Lessard A, Akbarian S, Weng Z (březen 2012). „Epigenetické podpisy autismu: trimethylované krajiny H3K4 v prefrontálních neuronech“. Archiv obecné psychiatrie. 69 (3): 314–24. doi:10.1001 / archgenpsychiatry.2011.151. PMID  22065254.
  19. ^ A b Huang HS, Matevossian A, Whittle C, Kim SY, Schumacher A, Baker SP, Akbarian S (říjen 2007). „Prefrontální dysfunkce u schizofrenie zahrnuje metylaci histonů regulovanou leukémií 1 regulovanou histonem na promotorech GABAergních genů“. The Journal of Neuroscience. 27 (42): 11254–62. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3272-07.2007. PMC  6673022. PMID  17942719.
  20. ^ Shen E, Shulha H, Weng Z, Akbarian S (září 2014). „Regulace methylace histonu H3K4 ve vývoji a nemoci mozku“. Filozofické transakce Královské společnosti v Londýně. Série B, Biologické vědy. 369 (1652): 20130514. doi:10.1098 / rstb.2013.0514. PMC  4142035. PMID  25135975.
  21. ^ Guenther MG, Jenner RG, Chevalier B, Nakamura T, Croce CM, Canaani E, Young RA (červen 2005). „Globální a Hox specifické role pro MLL1 methyltransferázu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (24): 8603–8. Bibcode:2005PNAS..102,8603G. doi:10.1073 / pnas.0503072102. PMC  1150839. PMID  15941828.
  22. ^ A b Andersson AK, Ma J, Wang J, Chen X, Gedman AL, Dang J, Nakitandwe J, Holmfeldt L, Parker M, Easton J, Huether R, Kriwacki R, Rusch M, Wu G, Li Y, Mulder H, Raimondi S , Libra S, Kang G, Shi L, Becksfort J, Gupta P, Payne-Turner D, Vadodaria B, Boggs K, Yergeau D, Manne J, Song G, Edmonson M, Nagahawatte P, Wei L, Cheng C, Pei D , Sutton R, Venn NC, Chetcuti A, Rush A, Catchpoole D, Heldrup J, Fioretos T, Lu C, Ding L, Pui CH, Shurtleff S, Mullighan CG, Mardis ER, Wilson RK, Gruber TA, Zhang J, Downing JR (duben 2015). „Krajina somatických mutací u akutních lymfoblastických leukémií přeuspořádaných u dětí s MLL“. Genetika přírody. 47 (4): 330–7. doi:10,1038 / ng. 3230. PMC  4553269. PMID  25730765. Shrnutí ležel – SciGuru Science News.
  23. ^ Mendelsohn BA, Pronold M, Long R, Smaoui N, Slavotinek AM (srpen 2014). "Pokročilý kostní věk u dívky s Wiedemannovým-Steinerovým syndromem a exonovou delecí v KMT2A (MLL)". American Journal of Medical Genetics. Část A. 164A (8): 2079–83. doi:10,1002 / ajmg.a.36590. PMID  24818805. S2CID  20957397.
  24. ^ A b C d E Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML (červenec 2004). „Leukemický protoonkoprotein MLL tvoří komplex histonmethyltransferázy podobný SET1 s meninem k regulaci exprese genu Hox“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (13): 5639–49. doi:10.1128 / MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC  480881. PMID  15199122.
  25. ^ Goto NK, Zor T, Martinez-Yamout M, Dyson HJ, Wright PE (listopad 2002). „Kooperativita ve vazbě transkripčního faktoru na koaktivátor vázající protein CREB (CBP). Aktivační doména proteinu leukemie smíšené linie (MLL) se váže na alosterické místo v doméně KIX.“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (45): 43168–74. doi:10,1074 / jbc.M207660200. PMID  12205094.
  26. ^ Ernst P, Wang J, Huang M, Goodman RH, Korsmeyer SJ (duben 2001). „MLL a CREB se vážou na jaderný koaktivátor CREB-vázající protein“. Molekulární a buněčná biologie. 21 (7): 2249–58. doi:10.1128 / MCB.21.7.2249-2258.2001. PMC  86859. PMID  11259575.
  27. ^ A b Xia ZB, Anderson M, Diaz MO, Zeleznik-Le NJ (červenec 2003). „MLL represní doména interaguje s histonovými deacetylázami, proteiny skupiny polycombových skupin HPC2 a BMI-1 a proteinem vázajícím C-terminál na jádro“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (14): 8342–7. Bibcode:2003PNAS..100.8342X. doi:10.1073 / pnas.1436338100. PMC  166231. PMID  12829790.
  28. ^ Fair K, Anderson M, Bulanova E, Mi H, Tropschug M, Diaz MO (květen 2001). "Proteinové interakce prstů MLL PHD modulují regulaci cílového genu MLL v lidských buňkách". Molekulární a buněčná biologie. 21 (10): 3589–97. doi:10.1128 / MCB.21.10.3589-3597.2001. PMC  100280. PMID  11313484.
  29. ^ Adler HT, Chinery R, ​​Wu DY, Kussick SJ, Payne JM, Fornace AJ, Tkachuk DC (říjen 1999). „Leukemické fúzní proteiny HRX inhibují apoptózu indukovanou GADD34 a asociují se s proteiny GADD34 a hSNF5 / INI1“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (10): 7050–60. doi:10.1128 / mcb.19.10.7050. PMC  84700. PMID  10490642.

Další čtení

externí odkazy