Signální dráha zářezu - Notch signaling pathway

Zprostředkováno zářezem juxtacrinový signál mezi sousedními buňkami
Kroky signalizace zářezu

The Signální dráha zářezu je vysoce konzervovaný buněčná signalizace systém přítomný u většiny zvířat.[1] Savci mají čtyři různé druhy zářezové receptory, označované jako Zářez 1, Zářez 2, ZÁŘÍ 3, a 4.[2] Receptor zářezu je jednoprůchodový transmembránový receptor protein. Je to hetero-oligomer složený z velkého extracelulární část, která se sdružuje v a vápník -závislý, nekovalentní interakce s menším kouskem zářezového proteinu složeným z krátké extracelulární oblasti, jednoho transmembránového průchodu a malého intracelulární kraj.[3]

Signalizace zářezu podporuje proliferativní signalizaci během neurogeneze a jeho aktivita je inhibována Necitlivý podporovat nervovou diferenciaci. Hraje hlavní roli v regulaci embryonálního vývoje.

Objev

V roce 1914 si John S. Dexter všiml výskytu zářezu v křídlech ovocné mušky Drosophila melanogaster. The alely genu byly identifikovány v roce 1917 americkým evolučním biologem Thomas Hunt Morgan.[4][5] Jeho molekulární analýza a sekvenování byly nezávisle provedeny v 80. letech 20. století Spyros Artavanis-Tsakonas a Michael W. Young.[6][7] Alely těch dvou C. elegans Zářez geny byly identifikovány na základě vývojových fenotypů: lin-12[8] a glp-1.[9][10] Klonování a částečná sekvence lin-12 bylo hlášeno ve stejnou dobu jako Drosophila Zářez od Ivy Greenwalda.[11]

Mechanismus účinku

Další informace: Protein se zářezem

The Protein se zářezem pokrývá buněčná membrána, s částí uvnitř a částí venku. Ligand proteiny vázající se na extracelulární doménu indukují proteolytické štěpení a uvolňování intracelulární domény, která vstupuje do buněčné jádro pozměnit genová exprese.[12]

Model štěpení byl poprvé navržen v roce 1993 na základě práce provedené s Drosophila Zářez a C. elegans lin-12,[13][14] informován první onkogenní mutací ovlivňující člověka Zářez gen.[15] Působivé důkazy pro tento model byly poskytnuty v roce 1998 in vivo analýzou v Drosophila Gary Struhl[16] a v buněčné kultuře Raphael Kopan.[17] Ačkoli tento model byl zpočátku sporný,[1] důkazy ve prospěch modelu byly do roku 2001 nevyvratitelné.[18][19]

Receptor se normálně spouští přímým kontaktem z buňky na buňku, ve kterém transmembránové proteiny buněk v přímém kontaktu tvoří ligandy, které se vážou na zářezový receptor. Vazba Notch umožňuje skupinám buněk uspořádat se tak, že pokud jedna buňka vyjadřuje danou vlastnost, může být tato vypnuta v sousedních buňkách mezibuněčným signálem zářezu. Tímto způsobem se skupiny buněk navzájem ovlivňují, aby vytvořily velké struktury. Mechanismy laterální inhibice jsou tedy klíčem k signalizaci Notch. lin-12 a Zářez zprostředkovávají rozhodnutí o osudu binárních buněk a boční inhibice zahrnuje mechanismy zpětné vazby k zesílení počátečních rozdílů.[18]

The Zářezová kaskáda sestává z Notch a Notch ligandy, jakož i intracelulární proteiny přenášející vrubový signál do jádra buňky. Rodina receptorů Notch / Lin-12 / Glp-1[20] bylo zjištěno, že se podílel na specifikaci buněčných osudů během vývoje v roce 2006 Drosophila a C. elegans.[21]

Intracelulární doména Notch tvoří komplex s CBF1 a Duchovní otec aktivovat transkripci cílových genů. Struktura komplexu byla stanovena.[22][23]

Funkce

Signální dráha Notch je důležitá pro komunikaci mezi buňkami, která zahrnuje mechanismy regulace genů, které řídí procesy diferenciace více buněk během embryonálního a dospělého života. Signalizace Notch má také roli v následujících procesech:

Signalizace zářezu je u mnoha druhů rakoviny dysregulovaná,[38] a vadná signalizace zářezu se podílí na mnoha chorobách včetně VYSOKÝ (Akutní lymfoblastická leukémie T-buněk),[39] CADASIL (Cerebrální autozomálně dominantní arteriopatie se subkortikálním infarktem a leukoencefalopatií), roztroušená skleróza (SLEČNA), Fallotova tetralogie, Alagilleův syndrom a mnoho dalších chorobných stavů.

Ukázalo se, že inhibice signalizace zářezu má antiproliferativní účinky na Akutní lymfoblastická leukémie T-buněk v kultivovaných buňkách a v modelu myši.[40][41][42]Bylo také zjištěno, že Rex1 má inhibiční účinky na expresi zářezu v mezenchymální kmenové buňky, zabraňující diferenciaci.[43]

Cesta

Zrání receptoru zářezu zahrnuje štěpení na potenciální extracelulární straně během intracelulárního obchodování v komplexu Golgi.[44] To má za následek bipartitní protein složený z velké extracelulární domény spojené s menší transmembránovou a intracelulární doménou. Vazba ligandu podporuje dva proteolytické procesy; v důsledku proteolýzy se uvolní intracelulární doména, která může vstoupit do jádra a zapojit další proteiny vázající DNA a regulovat genovou expresi.

Notch a většina jeho ligandů jsou transmembránové proteiny, takže buňky exprimující ligandy musí typicky sousedit s buňkou exprimující zářez, aby se mohla vyskytnout signalizace.[Citace je zapotřebí ] Vrubové ligandy jsou také jednoprůchodové transmembránové proteiny a jsou členy rodiny proteinů DSL (Delta / Serrate / LAG-2). v Drosophila melanogaster (ovocná muška), existují dva ligandy pojmenované Delta a Serrate. U savců jsou odpovídající názvy Delta a Zubatý. U savců existuje několik ligandů podobných Delta a Jagged, stejně jako možná řada dalších ligandů, jako je F3 / kontaktin.[37]

U hlístice C. elegans, dva geny kódují homologní proteiny, glp-1 a lin-12. Objevila se alespoň jedna zpráva, která naznačuje, že některé buňky mohou vysílat procesy, které umožňují signalizaci mezi buňkami, které jsou od sebe vzdáleny až čtyři nebo pět průměrů.[Citace je zapotřebí ]

Vrub extracelulární domény je složen primárně z malých tzv. Cystinových bohatých motivů EGF - jako opakování.[45]

Například zářez 1 má 36 těchto opakování. Každé opakování podobné EGF je složeno z přibližně 40 aminokyselin a jeho struktura je definována převážně šesti konzervovanými cysteinovými zbytky, které tvoří tři konzervované disulfidové vazby. Každé opakování podobné EGF lze upravit pomocí Óvázané glykany na konkrétních místech.[46] An Ó-glukóza cukr může být přidán mezi první a druhý konzervovaný cystein a an Ó-fukóza může být přidán mezi druhý a třetí konzervovaný cystein. Tyto cukry přidává dosud neidentifikovaný Ó-glukosyltransferáza (až na Rumi ), a Protein GDP-fukózy Ó-fukosyltransferáza 1 (POFUT1 ). Přidání Ó-fukóza podle POFUT1 je naprosto nezbytný pro funkci zářezu a bez přidání enzymu Ó-fukóza, všechny vrubové proteiny nefungují správně. Dosud není zcela objasněn způsob, jakým glykosylace zářezu ovlivňuje funkci.

The Ó-glukózu na zářezu lze dále prodloužit na trisacharid přidáním dvou xylóza cukry xylosyltransferázy a Ó-fukóza lze prodloužit na tetrasacharid objednaným přidáním an N-acetylglukosamin (GlcNAc) cukr o N-acetylglukosaminyltransferáza volala Třásně, přidání a galaktóza podle a galaktosyltransferáza, a přidání a kyselina sialová podle a sialyltransferáza.[47]

Chcete-li přidat další úroveň složitosti, u savců existují tři třásně GlcNAc-transferázy, pojmenované šílenské třásně, manické třásně a radikální třásně. Tyto enzymy jsou zodpovědné za něco, čemu se říká „okrajový efekt“ na vrubové signalizaci.[48] Pokud Fringe přidá GlcNAc do Ó-fukóza cukru pak dojde k následnému přidání galaktózy a kyseliny sialové. V přítomnosti tohoto tetrasacharidu zářez silně signalizuje, když interaguje s ligandem Delta, ale výrazně inhibuje signalizaci při interakci s zubatým ligandem.[49] Prostředky, kterými toto přidání cukru inhibuje signalizaci přes jeden ligand, a zesiluje signalizaci přes jiný, nejsou jasně pochopeny.

Jakmile interaguje extracelulární doména s ligandem, rodinou ADAM metaloproteáza ADAM10, štěpí vrubový protein těsně mimo membránu.[50] Tím se uvolní extracelulární část zářezu (NECD), která pokračuje v interakci s ligandem. Pak je ligand plus extracelulární doména se zářezem endocytovaný buňkou exprimující ligand. Po endocytóze mohou existovat signální účinky v buňce exprimující ligand; tato část signalizace zářezu je předmětem aktivního výzkumu.[Citace je zapotřebí ] Po tomto prvním štěpení zavolal enzym y-sekretáza (což je zahrnuto v Alzheimerova choroba ) štěpí zbývající část proteinu zářezu přímo uvnitř vnitřního letáku buněčná membrána buňky exprimující zářez. Tím se uvolní intracelulární doména proteinu zářezu (NICD), který se poté přesune na jádro, kde může regulovat genovou expresi aktivací transkripční faktor CSL. Původně se předpokládalo, že tyto proteiny CSL potlačují transkripci cíle Notch. Další výzkum však ukázal, že když se intracelulární doména váže na komplex, přechází z represoru na aktivátor transkripce.[51] Jiné proteiny se také účastní intracelulární části signální kaskády zářezu.[52]

Ligandové interakce

Krystalová struktura komplexu Notch1-DLL4 zobrazená jako se předpokládá interakce mezi dvěma buňkami (PDB ID: 4XLW)

Signalizace Notch je zahájena, když receptory Notch na povrchu buňky zabírají přítomné ligandy v trans na protilehlých buňkách. Navzdory expanzivní velikosti extracelulární domény Notch bylo prokázáno, že EGF domény 11 a 12 jsou kritickými determinanty pro interakce s Delta.[53] Další studie zahrnovaly oblasti mimo Notch EGF11-12 ve vazbě ligandu. Například Notch EGF doména 8 hraje roli při selektivním rozpoznávání Serrate / Jagged[54] a EGF domény 6-15 jsou vyžadovány pro maximální signalizaci po stimulaci ligandem.[55] Krystalová struktura interagujících oblastí Notch1 a Delta-like 4 (Dll4) poskytla vizualizaci interakcí Notch-ligand na molekulární úrovni a odhalila, že N-koncové MNNL (nebo C2) a DSL domény ligandů se vážou na Notch EGF domény 12, respektive 11.[56] Struktura Notch1-Dll4 také osvětlila přímou roli pro Notch O-vázané fukózy a glukózové skupiny v rozpoznávání ligandu a racionalizovala strukturální mechanismus pro glykanem zprostředkované ladění Notch signalizace.[56]

Embryogeneze

Signální dráha Notch hraje důležitou roli v komunikaci mezi buňkami a dále reguluje embryonální vývoj.

Polarita embrya

Při regulaci polarity je vyžadována signalizace zářezu. Například experimenty s mutacemi ukázaly, že ztráta signalizace Notch způsobuje abnormální přední a zadní polaritu somity.[57] Signalizace Notch je také vyžadována při stanovení asymetrie levě-pravá u obratlovců.[58]

Raná studia v EU hlístice modelový organismus C. elegans naznačují, že signalizace Notch má hlavní roli v indukci stanovení mezodermu a osudu buněk.[9] Jak již bylo zmíněno dříve, C. elegans má dva geny, které kódují částečně funkčně redundantní Notch homology, glp-1 a lin-12.[59] Během C. elegans, GLP-1, homolog C. elegans Notch, interaguje s APX-1, homologem Delta elegans. Tato signalizace mezi konkrétními blastomery indukuje diferenciaci buněčných osudů a zavádí osu hřbetní a ventrální.[60]

Somitogeneze

Signalizace zářezu je pro somitogeneze. V roce 1995 se ukázalo, že Notch1 je důležitý pro koordinaci segmentace somitů u myší.[61] Další studie identifikovaly roli signalizace Notch v segmentačních hodinách. Tyto studie předpokládaly, že primární funkce signalizace Notch nepůsobí na jednotlivou buňku, ale koordinuje buněčné hodiny a udržuje je synchronizované. Tato hypotéza vysvětlila roli signalizace Notch při vývoji segmentace a byla podpořena experimenty na myších a zebrafish.[62][63][64] Experimenty s myší s mutací Delta1, které vykazují abnormální somitogenezi se ztrátou přední / zadní polarity, naznačují, že Notch signalizace je také nezbytná pro udržení somitových hranic.[61]

V době somitogeneze, molekulární oscilátor v paraxiální mezoderm buňky určují přesnou rychlost tvorby somitů. A model hodin a vlnoplochy byl navržen za účelem prostorového určení polohy a hranic mezi somity. Tento proces je vysoce regulovaný, protože somité musí mít správnou velikost a rozteč, aby se zabránilo malformacím v axiálním skeletu, které by mohly potenciálně vést k spondylocostální dysostóza. Několik klíčových komponent signalizační dráhy Notch pomáhá koordinovat klíčové kroky v tomto procesu. U myší vedou mutace v Notch1, Dll1 nebo Dll3, Lfng nebo Hes7 k abnormální tvorbě somitů. Podobně u lidí bylo pozorováno, že následující mutace vedou k rozvoji spondylokostální dysostózy: DLL3, LFNG nebo HES7.[65]

Epidermální diferenciace

Je známo, že zářezová signalizace se vyskytuje uvnitř řasinek, diferenciačních buněk nalezených v prvních vrstvách epidermis během raného vývoje kůže.[66] Dále to zjistil presenilin-2 pracuje ve spojení s ARF4 k regulaci Notch signalizace během tohoto vývoje.[67] Zbývá však určit, zda má gama-sekretáza přímou nebo nepřímou roli v modulaci signalizace Notch.

Vývoj a funkce centrálního nervového systému

Laterální inhibice Notch-Delta v nervových kmenových buňkách, vedoucí k tvorbě neuronových a gliových předků.

První zjištění o signalizaci Notch v roce 2006 centrální nervový systém (CNS) vývoj byl prováděn hlavně v Drosophila s mutageneze experimenty. Například zjištění, že embryonální smrtelný fenotyp je v Drosophila byla spojena s dysfunkcí Notch[68] naznačil, že Notch mutace mohou vést k selhání nervových a Epidermální buněčná segregace na počátku Drosophila embrya. V uplynulém desetiletí umožnil pokrok v technikách mutací a knockoutů výzkum signální dráhy Notch na modelech savců, zejména hlodavců.

Bylo zjištěno, že signální dráha Notch je kritická hlavně pro neurální progenitorová buňka (NPC) údržba a samoobnovení. V posledních letech byly také nalezeny další funkce dráhy Notch, včetně gliová buňka Specifikace,[69][70] neurity rozvoj,[71] stejně jako učení a paměť.[72]

Diferenciace neuronových buněk

Dráha Notch je nezbytná pro udržení NPC ve vyvíjejícím se mozku. Aktivace dráhy je dostatečná k udržení NPC v proliferujícím stavu, zatímco mutace ztráty funkce v kritických složkách dráhy způsobují předčasnou neuronální diferenciaci a vyčerpání NPC.[25] Modulátory signálu Notch, např Necitlivý Proteiny jsou schopné antagonizovat Notchovy účinky, což vede k zastavení buněčného cyklu a diferenciaci NPC.[73][74] Naopak fibroblastový růstový faktor Pathway podporuje signalizaci Notch kmenové buňky z mozková kůra v proliferativním stavu, což představuje mechanismus regulující růst kortikální povrchové plochy a potenciálně gyrifikace.[75][76] Tímto způsobem signalizace Notch řídí samoobnovení NPC i specifikaci osudu buněk.

Nekanonická větev signální dráhy Notch, která zahrnuje fosforylaci STAT3 na serinovém zbytku v aminokyselinové poloze 727 a následné zvýšení exprese Hes3 (Signální osa STAT3-Ser / Hes3 ) bylo prokázáno, že reguluje počet NPC v kultuře a v mozku dospělých hlodavců.[77]

U dospělých hlodavců a v buněčné kultuře podporuje Notch3 neuronovou diferenciaci, která má opačnou roli než Notch1 / 2.[78] To naznačuje, že jednotlivé Notch receptory mohou mít odlišné funkce, v závislosti na celulárním kontextu.

Vývoj neuritů

In vitro studie ukazují, že Notch může ovlivnit neurit rozvoj.[71] In vivo, delece modulátoru signalizace Notch, Numb, narušuje neuronální zrání ve vyvíjejícím se mozečku,[79] zatímco delece Numb narušuje axonální arborizaci ve smyslových gangliích.[80] Ačkoli mechanismus, který je základem tohoto jevu, není jasný, tato zjištění společně naznačují, že signalizace Notch může být rozhodující pro neuronální zrání.

Gliogeneze

v gliogeneze „Zdá se, že Notch má poučnou roli, která může přímo podporovat diferenciaci mnoha lidí gliová buňka podtypy.[69][70] Například aktivace signalizace Notch v sítnici upřednostňuje generování Muller glia buňky na úkor neuronů, zatímco snížená signalizace Notch indukuje produkci gangliových buněk, což způsobuje snížení počtu Muller glia.[25]

Funkce mozku pro dospělé

Kromě jeho role ve vývoji důkazy ukazují, že Notchova signalizace se také podílí na neuronální apoptóze, retrakci neuritů a neurodegeneraci ischemické cévní mozkové příhody v mozku[81] Kromě vývojových funkcí jsou proteiny Notch a ligandy exprimovány v buňkách dospělého nervového systému,[82] což naznačuje roli v plasticitě CNS po celý život. Dospělé myši heterozygotní pro mutace buď v Notch1 nebo Cbf1 mají deficity v prostorovém učení a paměti.[72] Podobné výsledky jsou patrné v experimentech s preseniliny 1 a 2, které zprostředkovávají intramembranózní štěpení Notch. Konkrétně podmíněné odstranění presenilinů ve excitačních neuronech 3 týdny po narození způsobuje poruchy učení a paměti, neuronální dysfunkci a postupnou neurodegeneraci.[83] Několik gama sekretáza inhibitory, které prošly klinickými studiemi u lidí v roce 2006 Alzheimerova choroba a MCI Pacienti měli za následek statisticky významné zhoršení poznání ve srovnání s kontrolami, což je považováno za důsledek jeho vedlejšího účinku na signalizaci Notch.[84]

Kardiovaskulární vývoj

Signální dráha Notch je kritickou složkou kardiovaskulární formace a morfogeneze jak ve vývoji, tak v nemoci. Je to nutné pro výběr endotelových špiček a stopkových buněk během klíčení angiogeneze.[85]

Srdeční vývoj

Signální dráha zářezu hraje klíčovou roli v nejméně třech procesech vývoje srdce: Atrioventrikulární kanál rozvoj, myokard vývoj a vývoj srdečního odtokového traktu (OFT).[86]

Vývoj atrioventrikulárního (AV) kanálu

  • Tvorba AV hranic
Signalizace zářezu může regulovat tvorbu atrioventrikulárních hranic mezi AV kanálem a komorovým myokardem.
Studie odhalily, že jak ztráta, tak zisk funkce Notchovy dráhy vede k poruchám ve vývoji AV kanálu.[86] Kromě toho cílové geny Notch HEY1 a HEY2 podílejí se na omezení exprese dvou kritických vývojových regulačních proteinů, BMP2 a Tbx2, do AV kanálu.[87][88]
  • AV epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT)
Signalizace zářezu je také důležitá pro proces AV EMT, který je vyžadován pro zrání AV kanálu. Po vytvoření hranice AV kanálu je podmnožina endokardiálních buněk lemujících AV kanál aktivována signály vycházejícími z myokard a interendokardiálními signálními cestami k podstoupení EMT.[86] Nedostatek Notch1 vede k vadné indukci EMT. Je vidět jen velmi málo migrujících buněk, které postrádají mezenchymální morfologii.[89] Notch může regulovat tento proces aktivací matice metaloproteináza 2 (MMP2) nebo inhibicí vaskulární endoteliální (VE) -kadherin exprese v endokardu AV kanálu[90] zatímco potlačuje dráhu VEGF přes VEGFR2.[91] U mutantů cílených na RBPJk / CBF1 je vývoj srdeční chlopně vážně narušen, pravděpodobně kvůli defektnímu dozrávání a signalizaci endokardu.[89]

Komorový vývoj

Některé studie v Xenopus[92] a v myších embryonálních kmenových buňkách[93] naznačují, že kardiomyogenní závazek a diferenciace vyžadují inhibici signalizace Notch. V komoře je vyžadována aktivní signalizace Notch endokard pro správný vývoj trabekuly po specifikaci myokardu regulací BMP10, NRG1, a Ephrin Výraz B2.[29] Signalizace zářezu udržuje nezralé šíření kardiomyocytů u savců [94][95][96] a zebrafish.[97]
Následný efektor signalizace Notch, HEY2, byl také prokázán jako důležitý při regulaci vývoje komor svou expresí v interventrikulární septum a endokardiální buňky srdeční polštáře.[98] Specifická delece HEY2 specifická pro kardiomyocyty a buňky hladkého svalstva má za následek poruchu srdeční kontraktility, malformaci pravé komory a defekty komorového septa.[99]

Vývoj komorového výtokového traktu

Během vývoje aortálního oblouku a arterií aortálního oblouku vykazují receptory Notch, ligandy a cílové geny jedinečný vzor exprese.[100] Když byla blokována dráha Notch, indukce vaskulární hladký sval exprese buněčných markerů selhala, což naznačuje, že Notch se podílí na diferenciaci buněk srdečního nervového hřebenu na vaskulární buňky během vývoje výtokového traktu.

Angiogeneze

Endoteliální Buňky používají signalizační dráhu Notch ke koordinaci buněčného chování během klíčení krevních cév klíčení angiogeneze.[101][102][103][104]

Aktivace Notch probíhá primárně v „spojovacích“ buňkách a buňkách, které linií patentově stabilních krevních cév přímou interakcí s ligandem Notch, Delta podobný ligand 4 (Dll4), který je exprimován v buňkách endoteliálního hrotu.[105] Signalizace VEGF, která je důležitým faktorem pro migraci a proliferaci endotelových buněk,[106] může být downregulován v buňkách s aktivovanou Notch signalizací snížením úrovní transkriptu receptoru Vegf.[107] Zebrafish embrya postrádající Notch signalizaci vykazují ektopickou a trvalou expresi zebrafish ortologu VEGF3, flt4, ve všech endotelových buňkách, zatímco aktivace Notch zcela potlačuje jeho expresi.[108]

Signalizace zářezu může být použita k řízení vzrůstu cév během angiogeneze. Když jsou buňky v patentové nádobě vystaveny VEGF signalizace, pouze omezený počet z nich iniciuje angiogenní proces. Vegf je schopen vyvolat DLL4 výraz. Buňky exprimující DLL4 zase regulují receptory Vegf v sousedních buňkách aktivací Notch, čímž zabraňují jejich migraci do vyvíjejícího se výhonku. Podobně během samotného procesu pučení musí být omezeno migrační chování spojovacích buněk, aby se zachovalo patentové spojení s původní krevní cévou.[105]

Endokrinní vývoj

Během vývoje definitivní endoderm a ektoderm diferencuje do několika linií gastrointestinálního epitelu, včetně endokrinních buněk. Mnoho studií ukázalo, že Notch signalizace má hlavní roli v endokrinním vývoji.

Pankreatický vývoj

Tvorba pankreatu z endodermu začíná v raném vývoji. Exprese prvků signální dráhy Notch byla nalezena ve vyvíjejícím se pankreatu, což naznačuje, že signalizace Notch je důležitá ve vývoji pankreatu.[109][110] Důkazy naznačují, že signalizace Notch reguluje progresivní nábor typů endokrinních buněk od společného předchůdce,[111] jedná prostřednictvím dvou možných mechanismů. Jedním z nich je „laterální inhibice“, která specifikuje některé buňky pro primární osud, jiné pro sekundární osud mezi buňkami, které mají potenciál přijmout stejný osud. Laterální inhibice je nutná pro mnoho typů stanovení osudu buněk. Zde by to mohlo vysvětlit rozptýlenou distribuci endokrinních buněk v pankreatickém epitelu.[112] Druhým mechanismem je „supresivní údržba“, která vysvětluje roli signalizace Notch v diferenciaci pankreatu. Fibroblastový růstový faktor10 je považován za důležitý při této činnosti, ale podrobnosti jsou nejasné.[113][114]

Střevní vývoj

Úloha signalizace Notch v regulaci vývoje střev byla naznačena v několika zprávách. Mutace v prvcích signální dráhy Notch ovlivňují nejčasnější rozhodnutí o osudu intestinálních buněk během vývoje zebrafish.[115] Transkripční analýza a experimenty se ziskem funkce odhalily, že Notch signalizace cílí na Hes1 ve střevě a reguluje rozhodnutí o osudu binárních buněk mezi adsorpčními a sekrečními buňkami.[115]

Vývoj kostí

Brzy in vitro studie zjistily, že signální dráha Notch funguje jako down-regulátor v osteoklastogeneze a osteoblastogeneze.[116] Notch1 je exprimován v mezenchymální kondenzační oblasti a následně v hypertrofické chondrocyty během chondrogeneze.[117] Nadměrná exprese signalizace Notch inhibuje diferenciaci osteoblastů indukovanou kostním morfogenetickým proteinem 2. Celkově má ​​signalizace Notch hlavní roli v závazku mezenchymálních buněk k osteoblastické linii a poskytuje možný terapeutický přístup k regeneraci kostí.[33]

Vývoj dýchacího systému

Notch se podílí na vývoji alveoly v plíce.[118]

Rakovina

Úloha signalizace Notch u leukémie

Aberantní Notch signalizace je hnací silou T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (T-ALL)[119] a je mutován v nejméně 65% všech případů T-ALL.[120] Signalizace Notch může být aktivována mutacemi v samotném Notch, deaktivací mutací v FBXW7 (negativní regulátor Notch1), nebo zřídka translokací t (7; 9) (q34; q34.3). V kontextu T-ALL aktivita Notch spolupracuje s dalšími onkogenními lézemi, jako je c-MYC, k aktivaci anabolických drah, jako je biosyntéza ribozomu a proteinu, čímž podporuje růst buněk leukémie.[121]

Inhibitory zářezu

Viz také: DAPT (chemický)

Zapojení signalizace Notch u mnoha druhů rakoviny vedlo k vyšetřování inhibitory zářezů (zvláště inhibitory gama-sekretázy ) jako léčba rakoviny, která je v různých fázích klinických studií.[2][122] Od roku 2013 v klinických studiích bylo nejméně 7 inhibitorů vrubu.[123] MK-0752 přinesla slibné výsledky v rané klinické studii pro rakovinu prsu.[124]. Předklinické studie prokázaly příznivé účinky gama-sekretáza inhibitory v endometrióza,[125] onemocnění charakterizované zvýšenou expresí složek zářezové dráhy.[126][127]

Syntetická signalizace Notch

Je možné připravit syntetické Notch receptory nahrazením extracelulárního receptoru a intracelulárních transkripčních domén jinými doménami dle výběru. To vědcům umožňuje vybrat, které ligandy jsou detekovány a které geny jsou v reakci regulovány. Pomocí této technologie mohou buňky hlásit nebo měnit své chování v reakci na kontakt s uživatelem specifikovanými signály, což usnadňuje nové cesty základního i aplikovaného výzkumu signalizace buňka-buňka.[128] Tento systém zejména umožňuje paralelní inženýrství více syntetických drah do buňky.[129][130]

Reference

  1. ^ A b Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (duben 1999). "Signalizace zářezu: řízení osudu buněk a integrace signálu ve vývoji". Věda. 284 (5415): 770–6. Bibcode:1999Sci ... 284..770A. doi:10.1126 / science.284.5415.770. PMID  10221902.
  2. ^ A b Kumar R, Juillerat-Jeanneret L, Golshayan D (duben 2016). „Antagonisté zářezů: potenciální modulátory rakoviny a zánětlivých onemocnění“. J Med Chem. 59 (17): 7719–37. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b01516. PMID  27045975.
  3. ^ Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black RA, Israël A (únor 2000). „Nové proteolytické štěpení podílející se na signalizaci Notch: role TACE disintegrin-metaloproteázy“. Molekulární buňka. 5 (2): 207–16. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80417-7. PMID  10882063.
  4. ^ Morgan TH (1917). "Teorie genu". Americký přírodovědec. 51 (609): 513–544. doi:10.1086/279629.
  5. ^ Morgan T (1928). Teorie genu (přepracované vydání). Yale University Press. str. 77–81. ISBN  978-0-8240-1384-4.
  6. ^ Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S (prosinec 1985). „Nukleotidová sekvence ze zářezu neurogenního lokusu implikuje genový produkt, který sdílí homologii s proteiny obsahujícími repetice podobné EGF“. Buňka. 43 (3 Pt 2): 567–81. doi:10.1016/0092-8674(85)90229-6. PMID  3935325.
  7. ^ Kidd S, Kelley MR, Young MW (září 1986). „Sekvence lokusu zářezu Drosophila melanogaster: vztah kódovaného proteinu k srážení a růstovým faktorům savců“. Molekulární a buněčná biologie. 6 (9): 3094–108. doi:10,1128 / mcb. 6.9,3094. PMC  367044. PMID  3097517.
  8. ^ Greenwald, Iva S .; Sternberg, Paul W .; Robert Horvitz, H. (září 1983). „Lokus lin-12 specifikuje buněčné osudy u caenorhabditis elegans“. Buňka. 34 (2): 435–444. doi:10.1016 / 0092-8674 (83) 90377-x. PMID  6616618. S2CID  40668388.
  9. ^ A b C Austin, Judithe; Kimble, Judith (listopad 1987). „glp-1 je vyžadován v zárodečné linii pro regulaci rozhodnutí mezi mitózou a meiózou u C. elegans“. Buňka. 51 (4): 589–599. doi:10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID  3677168. S2CID  31484517.
  10. ^ Priess JR, Schnabel H, Schnabel R (listopad 1987). „Lokalita glp-1 a buněčné interakce v časných embryích C. elegans“. Buňka. 51 (4): 601–11. doi:10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID  3677169. S2CID  6282210.
  11. ^ Greenwald I (prosinec 1985). „lin-12, nematodový homeotický gen, je homologní se sadou savčích proteinů, která zahrnuje epidermální růstový faktor“. Buňka. 43 (3 Pt 2): 583–90. doi:10.1016/0092-8674(85)90230-2. PMID  3000611.
  12. ^ Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, Liptay S, Schmid RM (listopad 2001). „p300 působí jako transkripční koaktivátor pro savčí Notch-1“. Molekulární a buněčná biologie. 21 (22): 7761–74. doi:10.1128 / MCB.21.22.7761-7774.2001. PMC  99946. PMID  11604511.
  13. ^ Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (říjen 1993). „Antineurogenní fenotypy indukované zkrácenými proteiny Notch naznačují roli v signální transdukci a mohou poukazovat na novou funkci Notch v jádrech.“. Geny a vývoj. 7 (10): 1949–65. doi:10.1101 / gad.7.10.1949. PMID  8406001.
  14. ^ Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (červenec 1993). "Vnitřní aktivita Lin-12 a Notch intracelulárních domén in vivo". Buňka. 74 (2): 331–45. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90424-O. PMID  8343960. S2CID  27966283.
  15. ^ Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (srpen 1991). „TAN-1, lidský homolog zářezového genu pro Drosophila, je narušen chromozomální translokací v T lymfoblastických novotvarech“. Buňka. 66 (4): 649–61. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90111-B. PMID  1831692. S2CID  45604279.
  16. ^ Struhl G, Adachi A (květen 1998). "Jaderný přístup a působení zářezu in vivo". Buňka. 93 (4): 649–60. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81193-9. PMID  9604939. S2CID  10828910.
  17. ^ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (květen 1998). „Signalizace Notch-1 vyžaduje ligandem indukované proteolytické uvolňování intracelulární domény“. Příroda. 393 (6683): 382–6. Bibcode:1998 Natur.393..382S. doi:10.1038/30756. PMID  9620803. S2CID  4431882.
  18. ^ A b Greenwald I (červenec 2012). „Zářez a úžasná síla genetiky“. Genetika. 191 (3): 655–69. doi:10.1534 / genetika.112.141812. PMC  3389966. PMID  22785620.
  19. ^ Struhl G, Greenwald I (leden 2001). „K přenosu signálu Notch v Drosophile je nutné transmembránové štěpení zprostředkované presenilinem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (1): 229–34. Bibcode:2001PNAS ... 98..229S. doi:10.1073 / pnas.98.1.229. PMC  14573. PMID  11134525.
  20. ^ Artavanis-Tsakonas S, Matsuno K, Fortini ME (duben 1995). "Signalizace zářezu". Věda. 268 (5208): 225–32. Bibcode:1995Sci ... 268..225A. doi:10.1126 / science.7716513. PMID  7716513.
  21. ^ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (duben 1998). „Gen C. elegans spe-9 kóduje transmembránový protein spermií, který obsahuje repetice podobné EGF a je nezbytný pro oplodnění.“ Buňka. 93 (1): 71–9. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81147-2. PMID  9546393. S2CID  17455442.
  22. ^ Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Blacklow SC (Březen 2006). "Strukturální základ pro spolupráci při náboru koaktivátorů MAML do transkripčních komplexů Notch". Buňka. 124 (5): 973–83. doi:10.1016 / j.cell.2005.12.037. PMID  16530044. S2CID  17809522.
  23. ^ Wilson JJ, Kovall RA (březen 2006). „Krystalová struktura ternárního komplexu CSL-Notch-Mastermind navázaného na DNA“. Buňka. 124 (5): 985–96. doi:10.1016 / j.cell.2006.01.035. PMID  16530045. S2CID  9224353.
  24. ^ Gaiano N, Fishell G (2002). "Role zářezu při podpoře osudu gliových a nervových kmenových buněk". Roční přehled neurovědy. 25 (1): 471–90. doi:10.1146 / annurev.neuro.25.030702.130823. PMID  12052917.
  25. ^ A b C Bolós V, Grego-Bessa J, de la Pompa JL (květen 2007). "Signalizace zářezu ve vývoji a rakovině". Endokrinní hodnocení. 28 (3): 339–63. doi:10.1210 / er.2006-0046. PMID  17409286.
  26. ^ Aguirre A, Rubio ME, Gallo V (září 2010). „Interakce Notch a EGFR dráhy reguluje počet nervových kmenových buněk a samoregeneraci“. Příroda. 467 (7313): 323–7. Bibcode:2010Natur.467..323A. doi:10.1038 / nature09347. PMC  2941915. PMID  20844536.
  27. ^ Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, Conlon RA, Mak TW, Bernstein A, van der Kooy D (duben 2002). „Molekuly dráhy zářezu jsou nezbytné pro udržení, ale ne generování, nervových kmenových buněk savců“. Geny a vývoj. 16 (7): 846–58. doi:10,1101 / gad. 975202. PMC  186324. PMID  11937492.
  28. ^ Liu ZJ, Shirakawa T, Li Y, Soma A, Oka M, Dotto GP, Fairman RM, Velazquez OC, Herlyn M (leden 2003). "Regulace Notch1 a Dll4 vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem v arteriálních endoteliálních buňkách: důsledky pro modulaci arteriogeneze a angiogeneze". Molekulární a buněčná biologie. 23 (1): 14–25. doi:10.1128 / MCB.23.1.14-25.2003. PMC  140667. PMID  12482957.
  29. ^ A b Grego-Bessa J, Luna-Zurita L, del Monte G, Bolós V, Melgar P, Arandilla A, Garratt AN, Zang H, Mukouyama YS, Chen H, Shou W, Ballestar E, Esteller M, Rojas A, Pérez-Pomares JM, de la Pompa JL (březen 2007). „Signalizace zářezu je nezbytná pro vývoj komorové komory“. Vývojová buňka. 12 (3): 415–29. doi:10.1016 / j.devcel.2006.12.011. PMC  2746361. PMID  17336907.
  30. ^ Signální dráha zářezu ve vývoji srdce a homeostáze tkáně[trvalý mrtvý odkaz ]
  31. ^ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (prosinec 2003). „Signalizace zářezu řídí několik kroků diferenciace pankreatu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (25): 14920–5. Bibcode:2003PNAS..10014920M. doi:10.1073 / pnas.2436557100. PMC  299853. PMID  14657333.
  32. ^ Sander GR, Powell BC (duben 2004). "Exprese zářezových receptorů a ligandů ve střevě dospělých". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 52 (4): 509–16. doi:10.1177/002215540405200409. PMID  15034002.
  33. ^ A b Nobta M, Tsukazaki T, Shibata Y, Xin C, Moriishi T, Sakano S, Shindo H, Yamaguchi A (Apr 2005). "Critical regulation of bone morphogenetic protein-induced osteoblastic differentiation by Delta1/Jagged1-activated Notch1 signaling". The Journal of Biological Chemistry. 280 (16): 15842–8. doi:10.1074/jbc.M412891200. PMID  15695512.
  34. ^ Kim PG, Albacker CE, Lu YF, Jang IH, Lim Y, Heffner GC, Arora N, Bowman TV, Lin MI, Lensch MW, De Los Angeles A, Zon LI, Loewer S, Daley GQ (Jan 2013). "Signaling axis involving Hedgehog, Notch, and Scl promotes the embryonic endothelial-to-hematopoietic transition". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (2): E141–50. Bibcode:2013PNAS..110E.141K. doi:10.1073/pnas.1214361110. PMC  3545793. PMID  23236128.
  35. ^ Laky K, Fowlkes BJ (Apr 2008). "Notch signaling in CD4 and CD8 T cell development". Current Opinion in Immunology. 20 (2): 197–202. doi:10.1016/j.coi.2008.03.004. PMC  2475578. PMID  18434124.
  36. ^ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). "Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary stem/progenitor cells". Výzkum rakoviny prsu. 6 (6): R605–15. doi:10.1186/bcr920. PMC  1064073. PMID  15535842.
  37. ^ A b Lai EC (Mar 2004). "Notch signaling: control of cell communication and cell fate". Rozvoj. 131 (5): 965–73. doi:10.1242/dev.01074. PMID  14973298.
  38. ^ "The NOTCH pathway and Cancer". healthvalue.net. Citováno 2009-03-08.
  39. ^ Sharma VM, Draheim KM, Kelliher MA (Apr 2007). "The Notch1/c-Myc pathway in T cell leukemia". Cell Cycle. 6 (8): 927–30. doi:10.4161/cc.6.8.4134. PMID  17404512.
  40. ^ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Gilliland DG, Verdine GL, Bradner JE (Nov 2009). "Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex". Příroda. 462 (7270): 182–8. Bibcode:2009Natur.462..182M. doi:10.1038/nature08543. PMC  2951323. PMID  19907488.
  41. ^ Arora PS, Ansari AZ (Nov 2009). "Chemical biology: A Notch above other inhibitors". Příroda. 462 (7270): 171–3. Bibcode:2009Natur.462..171A. doi:10.1038/462171a. PMID  19907487. S2CID  205050842.
  42. ^ Bagley, Katherine (2009-11-11). "New drug target for cancer". Vědec. Citováno 2009-11-11.
  43. ^ Bhandari DR, Seo KW, Roh KH, Jung JW, Kang SK, Kang KS (2010). Pera M (ed.). "REX-1 expression and p38 MAPK activation status can determine proliferation/differentiation fates in human mesenchymal stem cells". PLOS ONE. 5 (5): e10493. Bibcode:2010PLoSO...510493B. doi:10.1371/journal.pone.0010493. PMC  2864743. PMID  20463961.
  44. ^ Munro S, Freeman M (Jul 2000). "The notch signalling regulator fringe acts in the Golgi apparatus and requires the glycosyltransferase signature motif DXD". Aktuální biologie. 10 (14): 813–20. doi:10.1016/S0960-9822(00)00578-9. PMID  10899003. S2CID  13909969.
  45. ^ Ma B, Simala-Grant JL, Taylor DE (Dec 2006). "Fucosylation in prokaryotes and eukaryotes". Glykobiologie. 16 (12): 158R–184R. doi:10.1093/glycob/cwl040. PMID  16973733.
  46. ^ Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (Nov 2002). "O-glycosylation of EGF repeats: identification and initial characterization of a UDP-glucose: protein O-glucosyltransferase". Glykobiologie. 12 (11): 763–70. doi:10.1093/glycob/cwf085. PMID  12460944.
  47. ^ Lu, Linchao; Stanley, Pamela (2006). "Roles of O‐Fucose Glycans in Notch Signaling Revealed by Mutant Mice". Functional Glycomics. Metody v enzymologii. 417. s. 127–136. doi:10.1016/S0076-6879(06)17010-X. ISBN  9780121828226. PMID  17132502.
  48. ^ Thomas GB, van Meyel DJ (Feb 2007). "The glycosyltransferase Fringe promotes Delta-Notch signaling between neurons and glia, and is required for subtype-specific glial gene expression". Rozvoj. 134 (3): 591–600. doi:10.1242/dev.02754. PMID  17215308.
  49. ^ LaVoie MJ, Selkoe DJ (Sep 2003). "The Notch ligands, Jagged and Delta, are sequentially processed by alpha-secretase and presenilin/gamma-secretase and release signaling fragments". The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 34427–37. doi:10.1074/jbc.M302659200. PMID  12826675.
  50. ^ van Tetering G, van Diest P, Verlaan I, van der Wall E, Kopan R, Vooijs M (Nov 2009). "Metalloprotease ADAM10 is required for Notch1 site 2 cleavage". The Journal of Biological Chemistry. 284 (45): 31018–27. doi:10.1074/jbc.M109.006775. PMC  2781502. PMID  19726682.
  51. ^ Desbordes, Sabrina; López-Schier, Hernán (2006). "Drosophila Patterning: Delta-Notch Interactions". Encyclopedia of Life Sciences. doi:10.1038/npg.els.0004194. ISBN  0470016175.
  52. ^ Borggrefe T, Liefke R (Jan 2012). "Fine-tuning of the intracellular canonical Notch signaling pathway". Cell Cycle. 11 (2): 264–76. doi:10.4161/cc.11.2.18995. PMID  22223095.
  53. ^ Rebay, Ilaria; Fleming, Robert J.; Fehon, Richard G.; Cherbas, Lucy; Cherbas, Peter; Artavanis-Tsakonas, Spyros (1991). "Specific EGF repeats of Notch mediate interactions with Delta and serrate: Implications for notch as a multifunctional receptor". Buňka. 67 (4): 687–699. doi:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  54. ^ Rebay, Ilaria; Fleming, Robert J.; Fehon, Richard G.; Cherbas, Lucy; Cherbas, Peter; Artavanis-Tsakonas, Spyros (2012). "A mutation in EGF repeat-8 of Notch discriminates between Serrate/Jagged and Delta family ligands". Buňka. 67 (4): 687–699. Bibcode:2012Sci...338.1229Y. doi:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  55. ^ "Intrinsic selectivity of Notch 1 for Delta-like 4 over Delta-like 1". Journal of Biological Chemistry. 2013.
  56. ^ A b Luca VC, Jude KM, Pierce NW, Nachury MV, Fischer S, Garcia KC (2015). "Structural basis for Notch1 engagement of Delta-like 4". Věda. 347 (6224): 847–853. Bibcode:2015Sci...347..847L. doi:10.1126/science.1261093. PMC  4445638. PMID  25700513.
  57. ^ Feller J, Schneider A, Schuster-Gossler K, Gossler A (Aug 2008). "Noncyclic Notch activity in the presomitic mesoderm demonstrates uncoupling of somite compartmentalization and boundary formation". Geny a vývoj. 22 (16): 2166–71. doi:10.1101/gad.480408. PMC  2518812. PMID  18708576.
  58. ^ Levin, Michael (January 2005). "Left–right asymmetry in embryonic development: a comprehensive review". Mechanisms of Development. 122 (1): 3–25. doi:10.1016/j.mod.2004.08.006. PMID  15582774. S2CID  15211728.
  59. ^ Lambie, EJ; Kimble, J (May 1991). "Two homologous regulatory genes, lin-12 and glp-1, have overlapping functions". Rozvoj. 112 (1): 231–40. PMID  1769331.
  60. ^ Gilbert SF (2016). Vývojová biologie (11. vydání). Sinauer. p. 272. ISBN  978-1-60535-470-5.[stránka potřebná ]
  61. ^ A b Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (May 1995). "Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites". Rozvoj. 121 (5): 1533–45. PMID  7789282.
  62. ^ Hrabĕ de Angelis M, McIntyre J, Gossler A (Apr 1997). "Maintenance of somite borders in mice requires the Delta homologue DII1". Příroda. 386 (6626): 717–21. Bibcode:1997Natur.386..717D. doi:10.1038/386717a0. PMID  9109488. S2CID  4331445.
  63. ^ van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, Hammerschmidt M, Heisenberg CP, Jiang YJ, Kane DA, Kelsh RN, Mullins MC, Odenthal J, Warga RM, Allende ML, Weinberg ES, Nüsslein-Volhard C (Dec 1996). "Mutations affecting somite formation and patterning in the zebrafish, Danio rerio". Rozvoj. 123: 153–64. PMID  9007237.
  64. ^ Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (May 2005). "Analysis of Notch function in presomitic mesoderm suggests a gamma-secretase-independent role for presenilins in somite differentiation". Vývojová buňka. 8 (5): 677–88. doi:10.1016/j.devcel.2005.02.019. PMID  15866159.
  65. ^ Wahi, Kanu; Bochter, Matthew S.; Cole, Susan E. (January 2016). "The many roles of Notch signaling during vertebrate somitogenesis". Seminars in Cell & Developmental Biology. 49: 68–75. doi:10.1016/j.semcdb.2014.11.010. PMID  25483003.
  66. ^ Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (2000). "Stimulation of human epidermal differentiation by Delta–Notch signalling at the boundaries of stem-cell clusters". Aktuální biologie. 10 (9): 491–500. doi:10.1016/s0960-9822(00)00451-6. PMID  10801437. S2CID  8927528.
  67. ^ Ezratty EJ, Pasolli HA, Fuchs E (2016). "A Presenilin-2–ARF4 trafficking axis modulates Notch signaling during epidermal differentiation". J Cell Biol. 214 (1): 89–101. doi:10.1083/jcb.201508082. PMC  4932368. PMID  27354375.
  68. ^ Poulson DF (Mar 1937). "Chromosomal Deficiencies and the Embryonic Development of Drosophila Melanogaster". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 23 (3): 133–7. Bibcode:1937PNAS...23..133P. doi:10.1073/pnas.23.3.133. PMC  1076884. PMID  16588136.
  69. ^ A b Furukawa T, Mukherjee S, Bao ZZ, Morrow EM, Cepko CL (2000). "Rax, Hes1, and Notch1 promote the formation of Muller glia by postnatal retinal progenitor cells". Neuron. 26 (2): 383–394. doi:10.1016/S0896-6273(00)81171-X. PMID  10839357. S2CID  16444353.
  70. ^ A b Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (Apr 2001). "An instructive function for Notch in promoting gliogenesis in the zebrafish retina". Rozvoj. 128 (7): 1099–107. PMID  11245575.
  71. ^ A b Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (Jan 2000). "Nuclear Notch1 signaling and the regulation of dendritic development". Přírodní neurovědy. 3 (1): 30–40. doi:10.1038/71104. PMID  10607392. S2CID  14774606.
  72. ^ A b Costa RM, Honjo T, Silva AJ (2003). "Learning and memory deficits in Notch mutant mice". Aktuální biologie. 13 (15): 1348–54. doi:10.1016/S0960-9822(03)00492-5. PMID  12906797. S2CID  15150614.
  73. ^ Zhong W, Jiang MM, Weinmaster G, Jan LY, Jan YN (May 1997). "Differential expression of mammalian Numb, Numblike and Notch1 suggests distinct roles during mouse cortical neurogenesis". Rozvoj. 124 (10): 1887–97. PMID  9169836.
  74. ^ Li HS, Wang D, Shen Q, Schonemann MD, Gorski JA, Jones KR, Temple S, Jan LY, Jan YN (Dec 2003). "Inactivation of Numb and Numblike in embryonic dorsal forebrain impairs neurogenesis and disrupts cortical morphogenesis". Neuron. 40 (6): 1105–18. doi:10.1016/S0896-6273(03)00755-4. PMID  14687546. S2CID  6525042.
  75. ^ Rash, Brian G.; Lim, H. David; Breunig, Joshua J.; Vaccarino, Flora M. (26 October 2011). "FGF Signaling Expands Embryonic Cortical Surface Area by Regulating Notch-Dependent Neurogenesis". The Journal of Neuroscience. 31 (43): 15604–15617. doi:10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC  3235689. PMID  22031906.
  76. ^ Rash, Brian G.; Tomasi, Simone; Lim, H. David; Suh, Carol Y.; Vaccarino, Flora M. (26 June 2013). "Cortical Gyrification Induced by Fibroblast Growth Factor 2 in the Mouse Brain". The Journal of Neuroscience. 33 (26): 10802–10814. doi:10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC  3693057. PMID  23804101.
  77. ^ Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW, Rueger MA, Bae SK, Kittappa R, McKay RD (Aug 2006). "Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and in vivo". Příroda. 442 (7104): 823–6. Bibcode:2006Natur.442..823A. doi:10.1038/nature04940. PMID  16799564. S2CID  4372065.
  78. ^ Rusanescu G, Mao J (Oct 2014). "Notch3 is necessary for neuronal differentiation and maturation in the adult spinal cord". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 18 (10): 2103–16. doi:10.1111/jcmm.12362. PMC  4244024. PMID  25164209.
  79. ^ Klein AL, Zilian O, Suter U, Taylor V (2004). "Murine numb regulates granule cell maturation in the cerebellum". Vývojová biologie. 266 (1): 161–77. doi:10.1016/j.ydbio.2003.10.017. PMID  14729486.
  80. ^ Huang EJ, Li H, Tang AA, Wiggins AK, Neve RL, Zhong W, Jan LY, Jan YN (Jan 2005). "Targeted deletion of numb and numblike in sensory neurons reveals their essential functions in axon arborization". Geny a vývoj. 19 (1): 138–51. doi:10.1101/gad.1246005. PMC  540232. PMID  15598981.
  81. ^ Woo, Ha-Na (14 October 2009). "Alzheimer's disease and Notch Signaling". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 390 (4): 1093–7. doi:10.1016/j.bbrc.2009.10.093. PMID  19853579.
  82. ^ Presente A, Andres A, Nye JS (Oct 2001). "Requirement of Notch in adulthood for neurological function and longevity". NeuroReport. 12 (15): 3321–5. doi:10.1097/00001756-200110290-00035. PMID  11711879. S2CID  8329715.
  83. ^ Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shankaranarayana Rao BS, Chattarji S, Kelleher RJ, Kandel ER, Duff K, Kirkwood A, Shen J (2004). "Loss of presenilin function causes impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegeneration" (PDF). Neuron. 42 (1): 23–36. doi:10.1016/S0896-6273(04)00182-5. PMID  15066262. S2CID  17550860.
  84. ^ De Strooper, Bart (November 2014). "Lessons from a Failed γ-Secretase Alzheimer Trial". Buňka. 159 (4): 721–726. doi:10.1016/j.cell.2014.10.016. PMID  25417150.
  85. ^ Kume, Tsutomu (2012). "Ligand-Dependent Notch Signaling in Vascular Formation". Notch Signaling in Embryology and Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology. 727. pp. 210–222. doi:10.1007/978-1-4614-0899-4_16. ISBN  978-1-4614-0898-7. PMID  22399350.
  86. ^ A b C Niessen K, Karsan A (May 2008). "Notch signaling in cardiac development". Circulation Research. 102 (10): 1169–81. doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.174318. PMID  18497317.
  87. ^ Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (Nov 2006). "Developmental patterning of the cardiac atrioventricular canal by Notch and Hairy-related transcription factors". Rozvoj. 133 (21): 4381–90. doi:10.1242/dev.02607. PMC  3619037. PMID  17021042.
  88. ^ Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (Feb 2007). "Hesr1 and Hesr2 regulate atrioventricular boundary formation in the developing heart through the repression of Tbx2". Rozvoj. 134 (4): 747–55. doi:10.1242/dev.02777. PMID  17259303.
  89. ^ A b Timmerman LA, Grego-Bessa J, Raya A, Bertrán E, Pérez-Pomares JM, Díez J, Aranda S, Palomo S, McCormick F, Izpisúa-Belmonte JC, de la Pompa JL (Jan 2004). "Notch promotes epithelial-mesenchymal transition during cardiac development and oncogenic transformation". Geny a vývoj. 18 (1): 99–115. doi:10.1101/gad.276304. PMC  314285. PMID  14701881.
  90. ^ Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (Apr 2005). "VE-cadherin is not required for the formation of nascent blood vessels but acts to prevent their disassembly". Krev. 105 (7): 2771–6. doi:10.1182/blood-2004-06-2244. PMID  15604224.
  91. ^ Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R, Shahidi R, Dorovini-Zis K, Li L, Beckstead B, Durand RE, Hoodless PA, Karsan A (Apr 2004). "Notch activation results in phenotypic and functional changes consistent with endothelial-to-mesenchymal transformation". Circulation Research. 94 (7): 910–7. doi:10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9. PMID  14988227.
  92. ^ Rones MS, McLaughlin KA, Raffin M, Mercola M (Sep 2000). "Serrate and Notch specify cell fates in the heart field by suppressing cardiomyogenesis". Rozvoj. 127 (17): 3865–76. PMID  10934030.
  93. ^ Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (Jun 2006). "Induction of cardiogenesis in embryonic stem cells via downregulation of Notch1 signaling". Circulation Research. 98 (12): 1471–8. doi:10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a. PMID  16690879.
  94. ^ Croquelois, Adrien; Domenighetti, Andrea A.; Nemir, Mohamed; Lepore, Mario; Rosenblatt-Velin, Nathalie; Radtke, Freddy; Pedrazzini, Thierry (22 December 2008). "Control of the adaptive response of the heart to stress via the Notch1 receptor pathway". The Journal of Experimental Medicine. 205 (13): 3173–3185. doi:10.1084/jem.20081427. PMC  2605223. PMID  19064701.
  95. ^ Collesi, Chiara; Zentilin, Lorena; Sinagra, Gianfranco; Giacca, Mauro (6 October 2008). "Notch1 signaling stimulates proliferation of immature cardiomyocytes". The Journal of Cell Biology. 183 (1): 117–128. doi:10.1083/jcb.200806091. PMC  2557047. PMID  18824567.
  96. ^ Campa, Víctor M.; Gutiérrez-Lanza, Raquel; Cerignoli, Fabio; Díaz-Trelles, Ramón; Nelson, Brandon; Tsuji, Toshiya; Barcova, Maria; Jiang, Wei; Mercola, Mark (6 October 2008). "Notch activates cell cycle reentry and progression in quiescent cardiomyocytes". The Journal of Cell Biology. 183 (1): 129–141. doi:10.1083/jcb.200806104. PMC  2557048. PMID  18838555.
  97. ^ Zhao, L .; Borikova, A. L.; Ben-Yair, R.; Guner-Ataman, B.; MacRae, C. A.; Lee, R. T.; Burns, C. G.; Burns, C. E. (13 January 2014). "Notch signaling regulates cardiomyocyte proliferation during zebrafish heart regeneration". Sborník Národní akademie věd. 111 (4): 1403–1408. Bibcode:2014PNAS..111.1403Z. doi:10.1073/pnas.1311705111. PMC  3910613. PMID  24474765.
  98. ^ Wang J, Sridurongrit S, Dudas M, Thomas P, Nagy A, Schneider MD, Epstein JA, Kaartinen V (Oct 2005). "Atrioventricular cushion transformation is mediated by ALK2 in the developing mouse heart". Vývojová biologie. 286 (1): 299–310. doi:10.1016/j.ydbio.2005.07.035. PMC  1361261. PMID  16140292.
  99. ^ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, Nakagawa O, Olson EN (May 2007). "Essential roles of the bHLH transcription factor Hrt2 in repression of atrial gene expression and maintenance of postnatal cardiac function". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (19): 7975–80. Bibcode:2007PNAS..104.7975X. doi:10.1073/pnas.0702447104. PMC  1876557. PMID  17468400.
  100. ^ High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (Feb 2007). "An essential role for Notch in neural crest during cardiovascular development and smooth muscle differentiation". The Journal of Clinical Investigation. 117 (2): 353–63. doi:10.1172/JCI30070. PMC  1783803. PMID  17273555.
  101. ^ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, Alva J, Nilsson AK, Karlsson L, Gaiano N, Yoon K, Rossant J, Iruela-Arispe ML, Kalén M, Gerhardt H, Betsholtz C (Feb 2007). "Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis". Příroda. 445 (7129): 776–80. Bibcode:2007Natur.445..776H. doi:10.1038/nature05571. PMID  17259973. S2CID  4407198.
  102. ^ Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL, McAdow R, Johnson SL, Lewis J (2007). "Endothelial signalling by the Notch ligand Delta-like 4 restricts angiogenesis". Rozvoj. 134 (5): 839–44. doi:10.1242/dev.003244. PMID  17251261.
  103. ^ Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (Feb 2007). "Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (9): 3219–24. Bibcode:2007PNAS..104.3219L. doi:10.1073/pnas.0611206104. PMC  1805530. PMID  17296940.
  104. ^ Siekmann AF, Lawson ND (2007). "Notch signalling limits angiogenic cell behaviour in developing zebrafish arteries". Příroda. 445 (7129): 781–4. Bibcode:2007Natur.445..781S. doi:10.1038/nature05577. PMID  17259972. S2CID  4349541.
  105. ^ A b Siekmann AF, Lawson ND (2007). "Notch signalling and the regulation of angiogenesis". Cell Adhesion & Migration. 1 (2): 104–6. doi:10.4161/cam.1.2.4488. PMC  2633979. PMID  19329884.
  106. ^ Zachary I, Gliki G (2001). "Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family". Cardiovascular Research. 49 (3): 568–81. doi:10.1016/S0008-6363(00)00268-6. PMID  11166270.
  107. ^ Williams CK, Li JL, Murga M, Harris AL, Tosato G (2006). "Up-regulation of the Notch ligand Delta-like 4 inhibits VEGF-induced endothelial cell function". Krev. 107 (3): 931–9. doi:10.1182/blood-2005-03-1000. PMC  1895896. PMID  16219802.
  108. ^ Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (Oct 2001). "Notch signaling is required for arterial-venous differentiation during embryonic vascular development". Rozvoj. 128 (19): 3675–83. PMID  11585794.
  109. ^ Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, Hrabe de Angelis M, Lendahl U, Edlund H (1999). "Notch signalling controls pancreatic cell differentiation". Příroda. 400 (6747): 877–81. Bibcode:1999Natur.400..877A. doi:10.1038/23716. PMID  10476967. S2CID  4338027.
  110. ^ Lammert E, Brown J, Melton DA (2000). "Notch gene expression during pancreatic organogenesis". Mechanisms of Development. 94 (1–2): 199–203. doi:10.1016/S0925-4773(00)00317-8. PMID  10842072. S2CID  9931966.
  111. ^ Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (2003). "Formation of the digestive system in zebrafish. II. Pancreas morphogenesis". Vývojová biologie. 261 (1): 197–208. doi:10.1016/S0012-1606(03)00308-7. PMID  12941629.
  112. ^ Jensen J, Pedersen EE, Galante P, Hald J, Heller RS, Ishibashi M, Kageyama R, Guillemot F, Serup P, Madsen OD (2000). "Control of endodermal endocrine development by Hes-1". Genetika přírody. 24 (1): 36–44. doi:10.1038/71657. PMID  10615124. S2CID  52872659.
  113. ^ Jensen J (2004). "Gene regulatory factors in pancreatic development". Dynamika vývoje. 229 (1): 176–200. doi:10.1002/dvdy.10460. PMID  14699589.
  114. ^ Norgaard GA, Jensen JN, Jensen J (2003). "FGF10 signaling maintains the pancreatic progenitor cell state revealing a novel role of Notch in organ development". Vývojová biologie. 264 (2): 323–38. doi:10.1016/j.ydbio.2003.08.013. PMID  14651921.
  115. ^ A b Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (2005). "Delta-Notch signalling controls commitment to a secretory fate in the zebrafish intestine". Rozvoj. 132 (5): 1093–104. doi:10.1242/dev.01644. PMID  15689380.
  116. ^ Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M, Kurino T, Hayashi S, Sakano S (Mar 2003). "Regulation of osteoclast development by Notch signaling directed to osteoclast precursors and through stromal cells". Krev. 101 (6): 2227–34. doi:10.1182/blood-2002-06-1740. PMID  12411305.
  117. ^ Watanabe N, Tezuka Y, Matsuno K, Miyatani S, Morimura N, Yasuda M, Fujimaki R, Kuroda K, Hiraki Y, Hozumi N, Tezuka K (2003). "Suppression of differentiation and proliferation of early chondrogenic cells by Notch". Journal of Bone and Mineral Metabolism. 21 (6): 344–52. doi:10.1007/s00774-003-0428-4. PMID  14586790. S2CID  1881239.
  118. ^ Guseh JS, Bores SA, Stanger BZ, Zhou Q, Anderson WJ, Melton DA, Rajagopal J (2009). "Notch signaling promotes airway mucous metaplasia and inhibits alveolar development". Rozvoj. 136 (10): 1751–1759. doi:10.1242/dev.029249. PMC  2673763. PMID  19369400.
  119. ^ Göthert, Joachim R.; Brake, Rachael L.; Smeets, Monique; Dührsen, Ulrich; Begley, C. Glenn; Izon, David J. (2007-11-15). "NOTCH1 pathway activation is an early hallmark of SCL T leukemogenesis". Krev. 110 (10): 3753–3762. doi:10.1182/blood-2006-12-063644. ISSN  0006-4971. PMID  17698635.
  120. ^ Weng, Andrew P.; Ferrando, Adolfo A.; Lee, Woojoong; Morris, John P.; Silverman, Lewis B.; Sanchez-Irizarry, Cheryll; Blacklow, Stephen C.; Podívej, A. Thomas; Aster, Jon C. (2004-10-08). "Activating Mutations of NOTCH1 in Human T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia". Věda. 306 (5694): 269–271. Bibcode:2004Sci...306..269W. CiteSeerX  10.1.1.459.5126. doi:10.1126/science.1102160. ISSN  0036-8075. PMID  15472075. S2CID  24049536.
  121. ^ Palomero, Teresa; Lim, Wei Keat; Odom, Duncan T.; Sulis, Maria Luisa; Real, Pedro J.; Margolin, Adam; Barnes, Kelly C.; O'Neil, Jennifer; Neuberg, Donna (2006-11-28). "NOTCH1 directly regulates c-MYC and activates a feed-forward-loop transcriptional network promoting leukemic cell growth". Sborník Národní akademie věd. 103 (48): 18261–18266. Bibcode:2006PNAS..10318261P. doi:10.1073/pnas.0606108103. ISSN  0027-8424. PMC  1838740. PMID  17114293.
  122. ^ Purow, Benjamin (2012). "Notch Inhibition as a Promising New Approach to Cancer Therapy". Notch Signaling in Embryology and Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology. 727. pp. 305–319. doi:10.1007/978-1-4614-0899-4_23. ISBN  978-1-4614-0898-7. PMC  3361718. PMID  22399357.
  123. ^ Espinoza, Ingrid; Miele, Lucio (August 2013). "Notch inhibitors for cancer treatment". Farmakologie a terapeutika. 139 (2): 95–110. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.02.003. PMC  3732476. PMID  23458608.
  124. ^ "Notch inhibitors could help overcome therapy resistance in ER-positive breast cancer". 2015.
  125. ^ Ramirez Williams, Laura; Brüggemann, Kathrin; Hubert, Marina; Achmad, Nurjannah; Kiesel, Ludwig; Schäfer, Sebastian D.; Greve, Burkhard; Götte, Martin (6 September 2019). "γ‐Secretase inhibition affects viability, apoptosis, and the stem cell phenotype of endometriotic cells". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 98 (12): 1565–1574. doi:10.1111/aogs.13707. PMID  31424097.
  126. ^ Schüring, Andreas N.; Dahlhues, Beatrice; Korte, Anna; Kiesel, Ludwig; Titze, Ulf; Heitkötter, Birthe; Ruckert, Christian; Götte, Martin (1 March 2018). "The endometrial stem cell markers notch-1 and numb are associated with endometriosis". Reproductive BioMedicine Online. 36 (3): 294–301. doi:10.1016/j.rbmo.2017.11.010. PMID  29398419.
  127. ^ Götte, M; Vlk, M; Staebler, A; Buchweitz, O; Kelsch, R; Schüring, AN; Kiesel, L (July 2008). "Increased expression of the adult stem cell marker Musashi-1 in endometriosis and endometrial carcinoma". The Journal of Pathology. 215 (3): 317–329. doi:10.1002/path.2364. PMID  18473332.
  128. ^ Harmansa, Stefan; Affolter, Markus (2018-01-15). "Protein binders and their applications in developmental biology". Rozvoj. 145 (2): dev148874. doi:10.1242/dev.148874. ISSN  0950-1991. PMID  29374062.
  129. ^ Themeli, Maria; Sadelain, Michel (2016). "Combinatorial Antigen Targeting: Ideal T-Cell Sensing and Anti-Tumor Response". Trendy v molekulární medicíně. 22 (4): 271–273. doi:10.1016/j.molmed.2016.02.009. ISSN  1471-4914. PMC  4994806. PMID  26971630.
  130. ^ Sadelain, Michel (2016). "Chimeric antigen receptors: driving immunology towards synthetic biology". Current Opinion in Immunology. 41: 68–76. doi:10.1016/j.coi.2016.06.004. ISSN  0952-7915. PMC  5520666. PMID  27372731.

externí odkazy