SOD2 - SOD2

Informace o videohře viz State of Decay 2.
SOD2
Protein SOD2 PDB 1ap5.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySOD2, IPOB, MNSOD, MVCD6, IPO-B, Mn-SOD, superoxiddismutáza 2, mitochondriální, superoxiddismutáza 2, GClnc1
Externí IDOMIM: 147460 MGI: 98352 HomoloGene: 530 Genové karty: SOD2
Exprese RNA vzor
PBB GE SOD2 216841 s at fs.png

PBB GE SOD2 215223 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6648

20656

Ensembl

ENSG00000112096

ENSMUSG00000006818

UniProt

P04179

P09671

RefSeq (mRNA)

NM_013671

RefSeq (protein)

NP_038699

Místo (UCSC)n / aChr 17: 13,01 - 13,04 Mb
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Superoxid dismutáza 2, mitochondriální (SOD2), také známý jako závislý na manganu superoxiddismutáza (MnSOD), je enzym který je u lidí kódován SOD2 gen na chromozomu 6.[4][5] Související pseudogen byl identifikován na chromozomu 1. Alternativní sestřih tohoto genu vede k více variantám transkriptu.[4] Tento gen je členem rodiny superoxiddismutázy železa / manganu. Kóduje mitochondriální protein, který tvoří a homotetramer a váže jeden manganový iont na podjednotku. Tento protein se váže na vedlejší produkty superoxidu oxidační fosforylace a převede je na peroxid vodíku a křemelina kyslík. Mutace v tomto genu byly spojeny s idiopatickými kardiomyopatie (IDC), předčasné stárnutí, sporadické onemocnění motorických neuronů a rakovina.[4]

Struktura

The SOD2 gen obsahuje pět exony přerušena čtyřmi introny, netypický 5'-proximální promotér která má místo TATA nebo CAAT region bohatý na GC, a zesilovač ve druhém intronu. Oblast proximálního promotoru obsahuje více vazebných míst pro transkripční faktory, včetně specific-1 (Sp1 ), aktivátorový protein 2 (AP-2 ) a časná reakce na růst 1 (Egr-1 ).[5] Tento gen je a mitochondriální člen železa / manganu superoxiddismutáza rodina.[4][6] Kóduje protein mitochondriální matrice, který tvoří a homotetramer a váže jeden manganový ion na podjednotka.[4][5] Místo manganu tvoří trigonální bipyramidovou geometrii se čtyřmi ligandy z proteinu a pátým ligandem rozpouštědla. Tento rozpouštědlový ligand je hydroxid, o kterém se předpokládá, že slouží jako akceptor elektronů enzymu. The Aktivní stránky dutina se skládá ze sítě boční řetězy několika zbytků spojených s vodíkové vazby, vyčnívající z vodného ligandu kovu. Za zmínku stojí vysoce konzervovaný zbytek Tyr34 hraje klíčovou roli v síti vodíkových vazeb, as nitrace tohoto zbytku inhibuje katalytickou schopnost proteinu.[7] Tento protein má také N-terminál mitochondriální vedoucí sekvence který jej zacílí na mitochondriální matici, kde převádí mitochondriální generované reaktivní formy kyslíku z dýchací řetězec na H2.[5] Alternativní transkripční spoj varianty, kódování různé izoformy, byly charakterizovány.[4]

Funkce

Jako člen železa / manganu superoxiddismutáza rodina, tento protein transformuje toxický superoxid, vedlejší produkt mitochondriální elektronový transportní řetězec, do peroxid vodíku a diatomický kyslík.[4] Tato funkce umožňuje SOD2 vyčistit mitochondriální kanál reaktivní formy kyslíku (ROS) a v důsledku toho poskytují ochranu před smrtí buněk.[6] Výsledkem je, že tento protein hraje antiapoptotickou roli proti oxidační stres ionizující záření, a zánětlivé cytokiny.[5]

Klinický význam

Enzym SOD2 je důležitou složkou apoptotické signalizace a oxidační stres, zejména jako součást mitochondriální cesty smrti a signalizace apoptózy srdečních myocytů.[8] Programovaná buněčná smrt je odlišná genetická a biochemická cesta nezbytná pro metazoany. Pro úspěšný embryonální vývoj a udržení homeostázy normální tkáně je nutná intaktní cesta smrti. Ukázalo se, že apoptóza je úzce propojena s dalšími základními buněčnými cestami. Identifikace kritických kontrolních bodů v dráze buněčné smrti přinesla základní poznatky pro základní biologii a poskytla racionální cíle pro nová terapeutika normální embryologické procesy nebo během buněčného poranění (jako je ischemicko-reperfuzní poškození během infarkty a tahy ) nebo během vývoje a procesů v rakovina apoptotická buňka prochází strukturálními změnami, včetně smršťování buněk, praskání plazmatické membrány, jaderné kondenzace a fragmentace DNA a jádro. Poté následuje fragmentace do apoptotických těl, která jsou rychle odstraněna fagocyty, čímž se zabrání zánětlivé Odezva.[9] Jedná se o způsob buněčné smrti definovaný charakteristickými morfologickými, biochemickými a molekulárními změnami. Poprvé byl popsán jako „smršťovací nekróza“ a poté byl tento termín nahrazen apoptózou, aby se zdůraznila jeho role naproti mitóza v kinetice tkáně. V pozdějších stádiích apoptózy se celá buňka fragmentuje a vytváří řadu apoptotických těl vázaných na plazmatickou membránu, které obsahují jaderné nebo cytoplazmatické prvky. Ultrastrukturální vzhled nekróza je zcela odlišná, přičemž hlavními rysy jsou mitochondriální otok, rozpad plazmatické membrány a buněčný rozpad. Apoptóza se vyskytuje u mnoha fyziologický a patologické procesy. Hraje důležitou roli během embryonální vývoj jako programovaná buněčná smrt a doprovází celou řadu normálních involučních procesů, ve kterých slouží jako mechanismus k odstranění „nežádoucích“ buněk.

Riziko rakoviny

Mnoho studií uvádí asociace mezi SOD2 polymorfismy a riziko rakoviny, ale výsledky byly nekonzistentní. Aktualizováno metaanalýza takových studií odhalilo, že polymorfismy SOD2 souvisejí s vývojem non-Hodgkinův lymfom, rakovina plic, a kolorektální karcinom.[10]

Role v oxidačním stresu

Nejvýznamnější je, že SOD2 je stěžejní reaktivní formy kyslíku (ROS) uvolňování během oxidačního stresu ischemicko-reperfuzním poškozením, konkrétně v myokardu jako součást infarkt (také známý jako ischemická choroba srdeční ). Ischemická choroba srdeční, která je výsledkem okluze jednoho z hlavních Koronární tepny, je v současné době stále hlavní příčinou nemocnost a úmrtnost v západní společnosti.[11][12] Během ischemické reperfúze uvolňování ROS podstatně přispívá k poškození a smrti buněk přímým účinkem na buňku i apoptotickými signály. Je známo, že SOD2 má schopnost omezovat škodlivé účinky ROS. Jako takový je SOD2 důležitý pro své kardioprotektivní účinky.[13] Kromě toho se SOD2 podílí na kardioprotekci proti ischemicko-reperfuznímu poškození, například během ischemická stabilizace srdce.[14] I když je známo, že velká dávka ROS vede k poškození buněk, mírné uvolňování ROS z mitochondrií, ke kterému dochází během krátkých epizod ischemie, může hrát významnou spouštěcí roli v drahách signální transdukce ischemické předběžné úpravy vedoucí ke snížení poškození buněk. Dokonce bylo pozorováno, že během tohoto uvolňování ROS hraje SOD2 důležitou roli při regulaci apoptotické signalizace a buněčné smrti.

Vzhledem ke svým cytoprotektivním účinkům byla nadměrná exprese SOD2 spojena se zvýšenou invazivitou nádor metastáza.[6] Jeho role v řízení úrovní ROS ji také zahrnuje stárnutí, rakovina, a neurodegenerativní onemocnění.[7] Mutace v tomto genu byly spojeny s idiopatické kardiomyopatie (IDC), sporadické onemocnění motorických neuronů a rakovina. Běžný polymorfismus spojený s větší náchylností k různým patologiím se nachází v mitochondriální vedoucí cílové sekvenci (Val9Ala).[15] Myši bez Sod2 umírají krátce po narození, což naznačuje, že nekontrolované hladiny superoxidu jsou neslučitelné se životem savců.[16] Myši s 50% nedostatkem sodíku však mají normální životnost a minimální fenotypové vady, ale trpí zvýšeným poškozením DNA a zvýšeným výskytem rakoviny.[17] v Drosophila melanogaster Bylo prokázáno, že nadměrná exprese Sod2 roste maximální životnost o 20% v jedné studii,[18] a až o 37% v jiné studii.[19]

Studie kvasinek

V divokých pučících kvasnicích Saccharomyces cerevisiae jaderný Fragmentace DNA se během buněčného stárnutí zvýšila třikrát, zatímco při absenci SOD2 se fragmentace jaderné DNA zvýšila během stárnutí pětinásobně.[20] Produkce reaktivní formy kyslíku také se zvyšovaly s buněčným věkem, ale o větší množství v buňkách s mutací SOD2 než v buňkách divokého typu. Ve štěpném droždí Schizosaccharomyces pombe Nedostatek SOD2 drasticky zvýšil stárnutí buněk a snížil životaschopnost buněk v stacionární fáze růstového cyklu.[21]

Role u bezobratlých

Významná role SOD2 v řízení oxidačního stresu z něj činí základní součást mitochondrií. Výsledkem je, že SOD2 je podobně jako SOD1 a SOD3 vysoce konzervovaný u obratlovců i bezobratlých. Ve studii Vícenásobné míry funkčnosti vykazují progresivní pokles paralelním, stochastickým způsobem v Drosophilla Mutanti Sod2.[22] U mutantů SOD2 došlo v orgánových systémech k kaskádě zhoršení. Toto zhoršení nebylo lineární v tom, že by systém jednoho orgánu selhal než druhý, spíše naopak, zhoršení bylo paralelní, což znamená, že by byly kdykoli ovlivněny různé systémy. Nahromadění ROS u mušek hrálo podstatnou roli při ovlivňování orgánových systémů mušek takovým způsobem, že i když ne všechny pozorované mušky utrpěly trvalé poškození, byly pozorovány podobné škody jako ve stáří v zralé ovocné mušky.[17] Tkáně, které jsou ovlivněny ve světle defektního SOD2 u bezobratlých, jsou svaly, srdce a mozek. Účinek ROS na tyto tkáně má za následek nejen ztrátu buněčné funkce ve většině případů, ale také podstatnou ztrátu dlouhověkosti.[18] Ačkoli role SOD2 v řízení oxidačního stresu je přijata u obratlovců i bezobratlých, její nezbytnost byla zpochybněna studií, která byla provedena na Caenorhabditis elegans (C. elegans). Korelace mezi nedostatkem vadného SOD2 a ztrátou dlouhověkosti a funkce je obecně chápána, nicméně bylo zjištěno, že odstranění některých z pěti členů rodiny SOD včetně SOD2 vedlo ke zvýšení dlouhověkosti u mutantů C. elegans ve srovnání s divoký typ.[23]

Studie na zvířatech

Pokud jsou zvířata cvičena při relativně vysoké pracovní rychlosti, podporuje cvičební trénink zvýšení aktivity MnSOD v myokardu. Zvýšená aktivita MnSOD je nutná k dosažení optimální ochrany vyvolané tréninkem proti srdečním arytmiím a infarktu vyvolaným ischemií / reperfúzemi (IR). Použitím antisense oligonukleotidu proti MnSOD k prevenci ExTr indukovaného zvýšení aktivity MnSOD v myokardu bylo prokázáno, že zvýšení aktivita myokardu MnSOD je nutná k zajištění ochrany vyvolané tréninkem před infarktem myokardu vyvolaným IR.[24] Pomocí přístupu umlčování genů MnSOD bylo hlášeno, že prevence ExTr vyvolaného zvýšení MnSOD v myokardu vedla ke ztrátě tréninkem indukované ochrany proti IR zprostředkovaným arytmiím.[25]

V modelu myši mitochondriální oxidační stres způsobené nedostatkem SOD2 podporované buněčné stárnutí a stárnutí fenotypů v kůži, včetně zvýšení zlomů dvouřetězcových DNA[26] (vidět Teorie poškození DNA stárnutí ). Ztráta epidermálního SOD2 u myší vyvolala buněčné stárnutí, který nevratně zastavil proliferaci zlomku keratinocytů.[27] U starších myší nedostatek SOD2 zpozdil uzavření rány a snížil tloušťku epidermy.

Mutantní myši s a pojivová tkáň specifický nedostatek SOD2 měl sníženou životnost a předčasný nástup fenotypů souvisejících se stárnutím, jako je ztráta hmotnosti, atrofie kůže, kyfóza (zakřivení páteře), osteoporóza a svalová degenerace.[28]

Bylo zjištěno, že nadměrná exprese SOD2 prodlužuje životnost u myší.[29]

Interakce

The SOD2 gen se váže:

Ukázalo se, že protein SOD2 interaguje s HIV-1 Tat a HIV-1 Vif.[30]

Reference

  1. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000006818 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b C d E F G „Entrez Gene: SOD2 superoxid dismutáza 2, mitochondriální“.
  5. ^ A b C d E F G h i j k l m Becuwe P, Ennen M, Klotz R, Barbieux C, Grandemange S (prosinec 2014). „Superoxid dismutáza manganatého u rakoviny prsu: od molekulárních mechanismů genové regulace po biologický a klinický význam“. Radikální biologie a medicína zdarma. 77: 139–151. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2014.08.026. PMID  25224035.
  6. ^ A b C Pias EK, Ekshyyan OY, Rhoads CA, Fuseler J, Harrison L, Aw TY (duben 2003). „Diferenciální účinky exprese izoformy superoxiddismutázy na apoptózu vyvolanou hydroperoxidem v buňkách PC-12“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (15): 13294–301. doi:10,1074 / jbc.M208670200. PMID  12551919.
  7. ^ A b Perry JJ, Hearn AS, Cabelli DE, Nick HS, Tainer JA, Silverman DN (duben 2009). "Příspěvek lidského manganu superoxiddismutázy tyrosinu 34 ke struktuře a katalýze". Biochemie. 48 (15): 3417–24. doi:10.1021 / bi8023288. PMC  2756076. PMID  19265433.
  8. ^ Danial NN, Korsmeyer SJ (leden 2004). "Smrt buňky: kritické kontrolní body". Buňka. 116 (2): 205–19. doi:10.1016 / s0092-8674 (04) 00046-7. PMID  14744432. S2CID  10764012.
  9. ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (srpen 1972). „Apoptóza: základní biologický jev s rozsáhlými důsledky v kinetice tkání“. British Journal of Cancer. 26 (4): 239–57. doi:10.1038 / bjc.1972.33. PMC  2008650. PMID  4561027.
  10. ^ Kang SW (2015). „Gen pro superoxid dismutázu 2 a riziko rakoviny: důkazy z aktualizované metaanalýzy“. Int J Clin Exp Med. 8 (9): 14647–55. PMC  4658836. PMID  26628947.
  11. ^ Murray CJ, Lopez AD (květen 1997). „Alternativní projekce úmrtnosti a zdravotního postižení podle příčin 1990–2020: Global Burden of Disease Study“. Lanceta. 349 (9064): 1498–504. doi:10.1016 / S0140-6736 (96) 07492-2. PMID  9167458. S2CID  10556268.
  12. ^ Braunwald E, Kloner RA (listopad 1985). „Reperfúze myokardu: dvojsečný meč?“. The Journal of Clinical Investigation. 76 (5): 1713–9. doi:10.1172 / JCI112160. PMC  424191. PMID  4056048.
  13. ^ Maslov LN, Naryzhnaia NV, Podoksenov IuK, Prokudina ES, Gorbunov AS, Zhang I, Peĭ ZhM (leden 2015). „[Reaktivní formy kyslíku jsou spouštěči a mediátory zvýšení srdeční tolerance k dopadu ischemie-reperfuze]“. Rossiĭskii Fiziologicheskiĭ Zhurnal Imeni I.M. Sechenova / Rossiĭskaia Akademiia Nauk. 101 (1): 3–24. PMID  25868322.
  14. ^ Liem DA, Honda HM, Zhang J, Woo D, Ping P (prosinec 2007). "Minulý a současný průběh kardioprotekce proti ischemicko-reperfuznímu poškození". Journal of Applied Physiology. 103 (6): 2129–36. doi:10.1152 / japplphysiol.00383.2007. PMID  17673563.
  15. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (srpen 2007). "Trendy v teoriích oxidačního stárnutí". Radikální biologie a medicína zdarma. 43 (4): 477–503. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  16. ^ Li Y, Huang TT, Carlson EJ, Melov S, Ursell PC, Olson JL, Noble LJ, Yoshimura MP, Berger C, Chan PH, Wallace DC, Epstein CJ (prosinec 1995). "Dilatační kardiomyopatie a neonatální letalita u mutovaných myší postrádajících superoxid dismutázu manganu". Genetika přírody. 11 (4): 376–81. doi:10.1038 / ng1295-376. PMID  7493016. S2CID  10900822.
  17. ^ A b Van Remmen H, Ikeno Y, Hamilton M, Pahlavani M, Wolf N, Thorpe SR, Alderson NL, Baynes JW, Epstein CJ, Huang TT, Nelson J, Strong R, Richardson A (prosinec 2003). „Celoživotní snížení aktivity MnSOD má za následek zvýšené poškození DNA a vyšší výskyt rakoviny, ale nezrychluje stárnutí“. Fyziologická genomika. 16 (1): 29–37. doi:10.1152 / physiolgenomics.00122.2003. PMID  14679299.
  18. ^ A b Curtis C, Landis GN, Folk D, Wehr NB, Hoe N, Waskar M, Abdueva D, Skvortsov D, Ford D, Luu A, Badrinath A, Levine RL, Bradley TJ, Tavaré S, Tower J (2007). „Transkripční profilování prodloužení délky života zprostředkované MnSOD v Drosophile odhaluje druhově obecnou síť stárnoucích a metabolických genů“. Genome Biology. 8 (12): R262. doi:10.1186 / gb-2007-8-12-r262. PMC  2246264. PMID  18067683.
  19. ^ Sun J, Folk D, Bradley TJ, Tower J (červen 2002). „Indukovaná nadměrná exprese mitochondriální Mn-superoxid dismutázy prodlužuje životnost dospělého Drosophila melanogaster“. Genetika. 161 (2): 661–72. PMC  1462135. PMID  12072463.
  20. ^ Muid KA, Karakaya HÇ, Koc A (únor 2014). „Absence aktivity superoxiddismutázy způsobuje fragmentaci jaderné DNA během procesu stárnutí“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 444 (2): 260–3. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.01.056. hdl:11147/5542. PMID  24462872.
  21. ^ Ogata T, Senoo T, Kawano S, Ikeda S (leden 2016). „Nedostatek mitochondriální superoxiddismutázy urychluje chronologické stárnutí štěpných kvasinek Schizosaccharomyces pombe“. Cell Biol. Int. 40 (1): 100–6. doi:10,1002 / cbin.10556. PMID  26507459. S2CID  205563521.
  22. ^ Piazza N, Hayes M, Martin I, Duttaroy A, Grotewiel M, Wessells R (2009). „Několik opatření funkčnosti vykazuje progresivní pokles paralelním, stochastickým způsobem u nulových mutantů Drosophila Sod2“. Biogerontologie. 10 (5): 637–48. doi:10.1007 / s10522-008-9210-2. PMC  2800787. PMID  19148770.
  23. ^ Van Raamsdonk (únor 2009). „Odstranění mitochondriální superoxiddismutázy sod-2 prodlužuje životnost u Caenorhabditis elegans“. Genetika PLOS. 5 (2): e1000361. doi:10.1371 / journal.pgen.1000361. PMC  2628729. PMID  19197346.
  24. ^ Yamashita N, Hoshida S, Otsu K, Asahi M, Kuzuya T, Hori M (1999). „Cvičení poskytuje přímou bifázickou kardioprotekci aktivací superoxidu dismutázy manganu“. The Journal of Experimental Medicine. 189 (11): 1699–706. doi:10.1084 / jem.189.11.1699. PMC  2193084. PMID  10359573.
  25. ^ Hamilton KL, Quindry JC, francouzský JP, Staib J, Hughes J, Mehta JL, Powers SK (2004). "Antisense léčba MnSOD a ochrana před arytmiemi vyvolaná cvičením". Radikální biologie a medicína zdarma. 37 (9): 1360–8. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.07.025. PMID  15454275.
  26. ^ Velarde MC, Flynn JM, Day NU, Melov S, Campisi J (leden 2012). „Mitochondriální oxidační stres způsobený nedostatkem sodíku podporuje buněčnou stárnutí a stárnutí fenotypů v kůži“. Stárnutí (Albany NY). 4 (1): 3–12. doi:10.18632 / stárnutí.100423. PMC  3292901. PMID  22278880.
  27. ^ Velarde MC, Demaria M, Melov S, Campisi J (srpen 2015). „Pleiotropní na věku závislé účinky mitochondriální dysfunkce na epidermální kmenové buňky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112 (33): 10407–12. Bibcode:2015PNAS..11210407V. doi:10.1073 / pnas.1505675112. PMC  4547253. PMID  26240345.
  28. ^ Treiber N, Maity P, Singh K, Kohn M, Keist AF, Ferchiu F, Sante L, Frese S, Bloch W, Kreppel F, Kochanek S, Sindrilaru A, Iben S, Högel J, Ohnmacht M, Claes LE, Ignatius A , Chung JH, Lee MJ, Kamenisch Y, Berneburg M, Nikolaus T, Braunstein K, Sperfeld AD, Ludolph AC, Briviba K, Wlaschek M, Florin L, Angel P, Scharffetter-Kochanek K (duben 2011). "Zrychlené stárnutí fenotypu u myší s podmíněným nedostatkem mitochondriální superoxid dismutázy v pojivové tkáni". Stárnoucí buňka. 10 (2): 239–54. doi:10.1111 / j.1474-9726.2010.00658.x. PMID  21108731. S2CID  46458295.
  29. ^ Hu D, Cao P, Thiels E, Chu CT, Wu GY, Oury TD, Klann E (březen 2007). „Hipokampální dlouhodobá potenciace, paměť a dlouhověkost u myší, které nadměrně exprimují mitochondriální superoxiddismutázu“. Neurobiol Learn Mem. 87 (3): 372–84. doi:10.1016 / j.nlm.2006.10.003. PMC  1847321. PMID  17129739.
  30. ^ Woollard SM, Bhargavan B, Yu F, Kanmogne GD (červen 2014). „Diferenciální účinky proteinů Tat odvozených z HIV-1 podtypů B a rekombinantní CRF02_AG na mikrovaskulární endoteliální buňky lidského mozku: důsledky pro dysfunkci hematoencefalické bariéry“. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 34 (6): 1047–59. doi:10.1038 / jcbfm.2014.54. PMC  4050250. PMID  24667918.

Další čtení