JAG1 - JAG1 - Wikipedia

JAG1
Protein JAG1 PDB 2KB9.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyJAG1, Jag1, ABE2, Gsfabe2, Htu, Ozz, Ser-1, AGS, AHD, AWS, CD339, HJ1, JAGL1, zubatý 1, AGS1, DCHE, zubatý kanonický ligand Notch 1
Externí IDOMIM: 601920 MGI: 1095416 HomoloGene: 180 Genové karty: JAG1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomic location for JAG1
Genomic location for JAG1
Kapela20p12.2Start10,637,684 bp[1]
Konec10,673,999 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE JAG1 209098 s at fs.png

PBB GE JAG1 216268 s at fs.png

PBB GE JAG1 209097 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

182

16449

Ensembl

ENSG00000101384

ENSMUSG00000027276

UniProt

P78504

Q9QXX0

RefSeq (mRNA)

NM_000214

NM_013822

RefSeq (protein)

NP_000205

NP_038850

Místo (UCSC)Chr 20: 10,64 - 10,67 MbChr 2: 137,08 - 137,12 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Jagged1 (JAG1) je jedním z pěti proteinů na povrchu buněk (ligandy ), které interagují se čtyřmi receptory u savců Signalizace zářezu cesta. Signální cesta Notch je vysoce konzervovaná cesta, která funguje při stanovení a regulaci rozhodnutí o osudu buněk v mnoha orgánových systémech. Jakmile dojde k interakci JAG1-NOTCH (receptor-ligand), vznikne kaskáda proteolytický je spuštěno štěpení, což vede k aktivaci transkripce pro cílové geny po směru. Nachází se na člověku chromozom 20, JAG1 Gen je exprimován ve více orgánových systémech v těle a způsobuje autosomálně dominantní porucha Alagilleův syndrom (ALGS) způsobené ztrátou funkčních mutací v genu. JAG1 byl rovněž označen jako CD339 (shluk diferenciace 339).

Struktura a funkce

JAG1 byl poprvé identifikován jako ligand který byl schopen aktivovat zářezové receptory, když byl v roce 1995 klonován u savčí krysy.[5] Nachází se na cytogenetický poloha 20p12.2 a genomová poloha (GRCh37) chr20: 10 618 331 - 10 654 693 na lidském chromozomu 20.[6] Struktura proteinu JAG1 zahrnuje malou intracelulární komponenta, a transmembránový motiv, pokračování extracelulární oblast obsahující oblast bohatou na cystiny, 16 opakování podobných EGF, doména DSL a nakonec signální peptid v celkové výši 1218 aminokyseliny v délce přes 26 kódování exony.[7]

Protein JAG1 kódovaný JAG1 je lidský homolog Drosophilia zubatý protein.[5] Lidský JAG1 je jedním z pěti ligandů pro receptory v signální cestě NOTCH, která pomáhá určit buněčný osud a je aktivní během mnoha vývojových stádií. Extracelulární složka proteinu JAG1 fyzicky interaguje s jeho příslušným Notch receptorem. Tato interakce odstartuje kaskádu proteolytický štěpení vedoucí k původnímu zářezu intracelulární doména obchodovaná do domény jádro buňky vedoucí k aktivaci různých cílových genů.[8][9][10][11]

Expresní profil a studie myší

Hybridizace in situ a podmíněný genový knockout studie pomohly tuto roli prokázat JAG1 hraje ve vývoji a jeho účincích na různé orgánové systémy. U lidí JAG1 má širokou expresi v mnoha typech tkání včetně slinivka břišní, srdce, placenta, prostata, plíce, ledviny, brzlík, varle, a leukocyty u dospělých.[12] Ve vyvíjejícím se embryu JAG1 výraz je soustředěn kolem plicní tepna mezokard, distální výtokový trakt srdce, hlavní tepny, metanefros, odbočné oblouky, slinivka břišní, portální žíla, a otocyst.[12] Obvykle, JAG1 vzorce exprese korelují s orgánovými systémy ovlivněnými v ALGS, i když je důležité si uvědomit, že ne všechny tkáně, kde je exprimován JAG1, jsou ovlivněny v ALGS. V poslední době bylo zjištěno, že výraz JAG1 je změněn rakovina prsu a adrenokortikální karcinom pacientů.[13][14]

Pro studium role Jag1 v mnoha oblastech specifických pro tkáně byly použity myší modely, kde je gen Jag1 vypnut v určitých tkáních (podmíněné knockout myší modely). Zatímco homozygotní Ukázalo se, že delece Jag1 byly embryonální letální u myší a heterozygotní smazání může zobrazit pouze omezené fenotyp (zahrnující oko), myši haploinsufficient pro Jag1 i Notch2 přítomný s fenotypem ALGS.[15] Podmíněný genový knockout myší modely s mutacemi Jag1 zaměřené na portální žílu mezenchymu, endotel, a lebeční neurální lišta vykazují všechny charakteristické rysy jako u jedinců s ALGS, což zdůrazňuje úlohu tohoto typu tkáně při vzniku onemocnění[16][17][18][19][20]

Fenotyp nemoci

ALGS je autosomálně dominantní multisystémová porucha postihující několik tělesných systémů včetně játra, srdce, kostra, oko, struktura obličeje, ledviny a cévní systém. Klinicky nejvýznamnější obavy pramení z problémů s játry, srdcem, cévami nebo ledvinami. Mutace v JAG1 byly poprvé objeveny odpovědnými za ALGS výzkumníky v Dětská nemocnice ve Filadelfii a Národní institut zdraví v roce 1997.[6] Pacienti, kteří jsou klinicky v souladu s poruchou, obvykle mají a mutace v JAG1 (94%), zatímco menší 2% mají mutaci Zářez 2.[21] Více než polovina jedinců s mutacemi v genu jej nezdědila od žádného z rodičů, a proto má a de novo mutace.[21][22] JAG1 typy mutací zahrnují zkrácení proteinu (spojovací místo, shifthift, a nesmysl ), missense a delece celého genu tvoří 80%, 7% a 12%. Protože všechny typy mutací vedou k fenotypu pacienta, předpokládá se to haploinsufficiency pro JAG1 je pravděpodobný mechanismus účinku choroby.[23][24][25] I když jednotlivci mohou mít řadu typů mutací JAG1, všechny známé mutace vedou ke ztrátě funkce jedné kopie a neexistuje korelace mezi typem nebo umístěním mutace a závažností onemocnění. Ačkoli jednotlivci s ALGS mají několik ovlivněných tělesných systémů, existuje podmnožina jedinců s JAG1 mutace, které se projevují tetralogie fallot /plicní stenóza které nevykazují další klinické příznaky syndromu.[26] Vzhledem k variabilní expresivitě nemoci mohou být kromě originálu přítomny další genetické nebo environmentální modifikátory JAG1 mutace.

Poslední dobou, JAG1 změny exprese byly zapleteny do mnoha typů rakoviny. Konkrétně vzestupná regulace JAG1 byla korelována jak s nízkou celkovou mírou přežití rakoviny prsu, tak se zvýšením proliferace nádorů u pacientů s adrenokortikálním karcinomem.[13][27][28][29]

Viz také

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000101384 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027276 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Lindsell CE, Shawber CJ, Boulter J, Weinmaster G (1995). "Jagged: savčí ligand, který aktivuje Notch1". Buňka. 80 (6): 909–17. doi:10.1016/0092-8674(95)90294-5. PMID  7697721. S2CID  11720367.
  6. ^ A b Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A, Piccoli DA, Meltzer PS, Spinner NB, Collins FS, Chandrasekharappa SC (1997). „Mutace v lidském genu Jagged1 jsou zodpovědné za Alagilleův syndrom“. Nat. Genet. 16 (3): 235–42. doi:10.1038 / ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  7. ^ Guarnaccia C, Pintar A, Pongor S (2004). "Exon 6 lidského Jagged-1 kóduje autonomně skládací jednotku". FEBS Lett. 574 (1–3): 156–60. doi:10.1016 / j.febslet.2004.08.022. PMID  15358557. S2CID  34651925.
  8. ^ Shimizu K, Chiba S, Saito T, Kumano K, Hirai H (2000). "Fyzická interakce Delta1, Jagged1 a Jagged2 s receptory Notch1 a Notch3". Biochem. Biophys. Res. Commun. 276 (1): 385–9. doi:10,1006 / bbrc.2000.3469. PMID  11006133.
  9. ^ Shimizu K, Chiba S, Saito T, Kumano K, Takahashi T, Hirai H (červenec 2001). „Manická třásně a šílenská třásně modifikují různá místa extracelulární oblasti Notch2, což vede k odlišné signalizační modulaci“. J. Biol. Chem. 276 (28): 25753–8. doi:10,1074 / jbc.M103473200. PMID  11346656.
  10. ^ Shimizu K, Chiba S, Kumano K, Hosoya N, Takahashi T, Kanda Y, Hamada Y, Yazaki Y, Hirai H (listopad 1999). „Myš zubatá1 fyzicky interaguje s notch2 a jinými receptory notch. Hodnocení kvantitativními metodami“. J. Biol. Chem. 274 (46): 32961–9. doi:10.1074 / jbc.274.46.32961. PMID  10551863.
  11. ^ Shimizu K, Chiba S, Hosoya N, Kumano K, Saito T, Kurokawa M, Kanda Y, Hamada Y, Hirai H (září 2000). „Vazba Delta1, Jagged1 a Jagged2 na Notch2 rychle indukuje štěpení, jadernou translokaci a hyperfosforylaci Notch2“. Mol. Buňka. Biol. 20 (18): 6913–22. doi:10.1128 / MCB.20.18.6913-6922.2000. PMC  88767. PMID  10958687.
  12. ^ A b Jones EA, Clement-Jones M, Wilson DI (2000). „Exprese JAGGED1 v lidských embryích: korelace s fenotypem Alagilleova syndromu“. J. Med. Genet. 37 (9): 658–62. doi:10,1136 / jmg. 37.9.658. PMC  1734694. PMID  10978356.
  13. ^ A b Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR, Lockwood G, Egan SE (2005). „Vysoká exprese JAG1 a NOTCH1 je pozorována u lidského karcinomu prsu a je spojena se špatným celkovým přežitím“. Cancer Res. 65 (18): 8530–7. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1069. PMID  16166334.
  14. ^ Simon DP, Giordano TJ, Hammer GD (2012). "Upregulovaný JAG1 zvyšuje buněčnou proliferaci v adrenokortikálním karcinomu". Clin. Cancer Res. 18 (9): 2452–64. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2371. PMC  3848076. PMID  22427350.
  15. ^ McCright B, Lozier J, Gridley T (2002). „Myší model Alagilleova syndromu: Notch2 jako genetický modifikátor haploinsufficience Jag1“. Rozvoj. 129 (4): 1075–82. PMID  11861489.
  16. ^ Loomes KM, Underkoffler LA, Morabito J, Gottlieb S, Piccoli DA, Spinner NB, Baldwin HS, Oakey RJ (1999). „Exprese Jagged1 ve vyvíjejícím se savčím srdci koreluje s kardiovaskulárním onemocněním u Alagilleova syndromu“. Hučení. Mol. Genet. 8 (13): 2443–9. doi:10,1093 / hmg / 8,13 2443. PMID  10556292.
  17. ^ Hofmann JJ, Briot A, Enciso J, Zovein AC, Ren S, Zhang ZW, Radtke F, Simons M, Wang Y, Iruela-Arispe ML (2012). „Endoteliální delece myšího Jag1 vede k kalcifikaci chlopně a vrozeným srdečním vadám spojeným s Alagilleovým syndromem“. Rozvoj. 139 (23): 4449–60. doi:10.1242 / dev.084871. PMC  3509736. PMID  23095891.
  18. ^ Hofmann JJ, Zovein AC, Koh H, Radtke F, Weinmaster G, Iruela-Arispe ML (2010). „Jagged1 v mesenchymu portální žíly reguluje vývoj intrahepatálních žlučových cest: pohled na Alagilleův syndrom“. Rozvoj. 137 (23): 4061–72. doi:10.1242 / dev.052118. PMC  2976287. PMID  21062863.
  19. ^ High FA, Lu MM, Pear WS, Loomes KM, Kaestner KH, Epstein JA (2008). „Endoteliální exprese ligandu Notch Jagged1 je nutná pro vývoj hladkého svalstva cév“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (6): 1955–9. Bibcode:2008PNAS..105.1955H. doi:10.1073 / pnas.0709663105. PMC  2538864. PMID  18245384.
  20. ^ Humphreys R, Zheng W, Prince LS, Qu X, Brown C, Loomes K, Huppert SS, Baldwin S, Goudy S (2012). „Ablace kraniálního nervového hřebenu Jagged1 rekapituluje kraniofaciální fenotyp pacientů s Alagilleovým syndromem“. Hučení. Mol. Genet. 21 (6): 1374–83. doi:10,1093 / hmg / ddr575. PMC  3465692. PMID  22156581.
  21. ^ A b Krantz ID, Colliton RP, Genin A, Rand EB, Li L, Piccoli DA, Spinner NB (1998). „Spektrum a frekvence mutací jagged1 (JAG1) u pacientů s Alagilleovým syndromem a jejich rodinám“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 62 (6): 1361–9. doi:10.1086/301875. PMC  1377154. PMID  9585603.
  22. ^ Warthen DM, Moore EC, Kamath BM, Morrissette JJ, Sanchez-Lara PA, Sanchez P, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB (2006). „Jagged1 (JAG1) mutace u Alagilleova syndromu: zvýšení rychlosti detekce mutací“. Hučení. Mutat. 27 (5): 436–43. doi:10.1002 / humu.20310. PMID  16575836. S2CID  45080348.
  23. ^ Penton AL, Leonard LD, Spinner NB (2012). „Signalizace zářezu u lidského vývoje a nemocí“. Semin. Cell Dev. Biol. 23 (4): 450–7. doi:10.1016 / j.semcdb.2012.01.010. PMC  3638987. PMID  22306179.
  24. ^ Morrissette JD, Colliton RP, Spinner NB (2001). "Vadný intracelulární transport a zpracování mutací JAG1 missense u Alagilleova syndromu". Hučení. Mol. Genet. 10 (4): 405–13. doi:10,1093 / hmg / 10,4,405. PMID  11157803.
  25. ^ Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, Dhorne-Pollet S, Pollet N, Bernard O, Hadchouel M, Meunier-Rotival M (1999). „Mutace v genu JAGGED1 jsou u Alagilleova syndromu převážně sporadické“. Gastroenterologie. 116 (5): 1141–8. doi:10.1016 / S0016-5085 (99) 70017-X. PMID  10220506.
  26. ^ Bauer RC, Laney AO, Smith R, Gerfen J, Morrissette JJ, Woyciechowski S, Garbarini J, Loomes KM, Krantz ID, Urban Z, Gelb BD, Goldmuntz E, Spinner NB (2010). „Jagged1 (JAG1) mutace u pacientů s tetralogií Fallotova nebo plicní stenózy“. Hučení. Mutat. 31 (5): 594–601. doi:10,1002 / humu.21231. PMC  2914103. PMID  20437614.
  27. ^ Dickson BC, Mulligan AM, Zhang H, Lockwood G, O'Malley FP, Egan SE, Reedijk M (2007). „Vysoká hladina JAG1 mRNA a bílkovin předpovídají špatný výsledek u rakoviny prsu“. Mod. Pathol. 20 (6): 685–93. doi:10.1038 / modpathol.3800785. PMID  17507991.
  28. ^ Li D, Masiero M, Banham AH, Harris AL (2014). „Vrubový ligand JAGGED1 jako cíl protinádorové terapie“. Přední Oncol. 4: 254. doi:10.3389 / fonc.2014.00254. PMC  4174884. PMID  25309874.
  29. ^ Lu C, Bonome T, Li Y, Kamat AA, Han LY, Schmandt R, Coleman RL, Gershenson DM, Jaffe RB, Birrer MJ, Sood AK (2007). „Genové změny identifikované profilováním exprese v endoteliálních buňkách asociovaných s nádory z invazivního ovariálního karcinomu“. Cancer Res. 67 (4): 1757–68. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3700. PMID  17308118.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.