Prekurzor mikroRNA Let-7 - Let-7 microRNA precursor

prekurzor letR7 microRNA
RF00027.jpg
Identifikátory
Symbollet-7
RfamRF00027
miRBaseMI0000001
rodina miRBaseMIPF0000002
Další údaje
RNA typGen; miRNA
DoményEukaryota
JÍTGO termín musí začínat GO: GO termín musí začínat GO:
TAKSO: 0001244
PDB strukturPDBe

The Prekurzor mikroRNA Let-7 byl identifikován ze studie vývojového načasování v roce 2006 C. elegans,[1] a později se ukázalo, že je součástí mnohem větší třídy nekódující RNA nazval mikroRNA.[2] Prekurzor miR-98 microRNA z člověka je členem rodiny let-7. Let-7 miRNA byly nyní předpovídány nebo experimentálně potvrzeny u široké škály druhů (MIPF0000002[3]). miRNA se zpočátku přepisují do dlouhých transkriptů (až několik stovek nukleotidů) nazývaných primární miRNA (pri-miRNA), které se v jádře zpracovávají Drosha a Paša do vlásenkových struktur asi 70 nukleotid. Tyto prekurzory (pre-miRNA) jsou exportovány do cytoplazmy pomocí exportovat5, kde jsou následně zpracovány enzymem Hráč v kostky na ~ 22 nukleotidových zralých miRNA. Zapojení Dicera do zpracování miRNA ukazuje vztah k fenoménu Interference RNA.

Genomická místa

V lidském genomu shluk let-7a-1 / let-7f-1 / let-7d je uvnitř oblasti B na 9q22.3 s určující značkou D9S280-D9S1809. Jeden minimální LOH (ztráta heterozygotnosti ) region, mezi loci D11S1345-D11S1316, obsahuje klastr miR-125b1 / let-7a-2 / miR-100. Klastr miR-99a / let-7c / miR-125b-2 je v oblasti 21p11.1 HD (homozygotní delece). Klastr let-7g / miR-135-1 je v regionu 3 na 3p21.1-p21.2.[4]

The let-7 rodina

The lethal-7 (let-7) Gen byl poprvé objeven u hlístice jako klíčový vývojový regulátor a stal se jednou z prvních dvou známých mikroRNA (druhá je lin-4).[5] Již brzy, let-7 byl nalezen u ovocné mušky a identifikován jako první známá lidská miRNA pomocí a VÝBUCH (základní vyhledávací nástroj pro lokální zarovnání).[6] Zralá forma let-7 členové rodiny jsou mezi druhy vysoce konzervovaní.

v C.elegans

v C.elegans, let-7 rodina se skládá z genů kódujících devět miRNA sdílejících stejnou sekvenci semen.[7] Mezi nimi, let-7, mir-84, mir-48 a mir-241 jsou zapojeni do C.elegans heterochronický dráha, která postupně řídí vývojové načasování přechodů larev.[8] Většina zvířat se ztrátou funkce let-7 mutace prorazila jejich vulvy a zemřela, a proto je mutant smrtelný (nechat).[5] Mutanti jiných let-7 Členové rodiny mají ve vulválních buňkách rezistentní fenotyp, který může souviset s jejich schopností potlačovat RAS.[9]

v Drosophila

Existuje pouze jeden singl let-7 gen v Drosophila genom, který má stejnou zralou sekvenci jako ta v C.elegans.[10] Role let-7 bylo prokázáno při regulaci načasování neuromuskulární spojení tvorba v břiše a buněčný cyklus v křídle.[11] Dále výraz pr-, pre- a dospělý let-7 mít stejný rytmický vzorec s hormonálním pulzem před každým kutikulární molt v Drosophila.[12]

U obratlovců

The let-7 rodina má mnohem více členů u obratlovců než v C.elegans a Drosophila.[10] Sekvence, načasování exprese a genomové shlukování těchto členů miRNA jsou všechny konzervovány napříč druhy.[13] Přímá role let-7 rodina ve vývoji obratlovců nebyla jasně prokázána jako u méně složitých organismů, přesto je výrazový vzorec let-7 rodina je skutečně časová během vývojových procesů.[14] Vzhledem k tomu, že úrovně výrazu let-7 členové mají významně nízký počet lidských rakovin a rakovinových kmenových buněk,[15] hlavní funkce let-7 geny mohou podporovat terminální diferenciaci ve vývoji a supresi nádoru.

Regulace projevu

Ačkoli úrovně zralé let-7 členové jsou nezjistitelní v nediferencovaných buňkách, primárních přepisech a sponka do vlasů předchůdci let-7 jsou přítomny v těchto buňkách.[16] To naznačuje, že zralé let-7 miRNA mohou být regulovány v a post-transkripční způsob.

Faktorem podporujícím pluripotenci LIN28

Jako jeden z genů zapojených do (ale není to nezbytné pro) indukovaný pluripotentní kmen (iPS) přeprogramování buněk,[17] LIN28 výraz je vzájemný s výrazem dospělého let-7.[18] LIN28 selektivně váže primární a prekurzorové formy let-7a brání zpracování pri-let-7 k vytvoření předchůdce vlásenky.[19] Tato vazba je usnadněna konzervativní smyčkovou sekvencí primární let-7 členové rodiny a domény vázající RNA proteinů LIN28.[20] Lin-28 používá dvě domény zinkového kloubu k rozpoznání motivu NGNNG v prekurzorech let-7,[21] zatímco Doména chladného šoku, spojený flexibilním linkerem, se váže na uzavřenou smyčku v prekurzorech.[22] Na druhou stranu, let-7 Bylo prokázáno, že miRNA u savců regulují LIN28,[23] což z toho vyplývá let-7 může zvýšit svou vlastní úroveň potlačením LIN28, svého negativního regulátoru.[24]

V autoregulační smyčce s MOJE C

Vyjádření let-7 členy ovládá MOJE C závazné pro jejich promotéry. Úrovně let-7 bylo hlášeno, že se zmenšuje v modelech tumorigeneze zprostředkované MYC a zvyšuje se, když je MYC inhibován chemickými látkami.[25] Ve zkratce existují let-7-vázací stránky v MOJE C 3' nepřeložená oblast (UTR) podle bioinformatické analýzy a let-7 snížená nadměrná exprese v buněčné kultuře MOJE C úrovně mRNA.[26] Proto existuje smyčka dvojité negativní zpětné vazby mezi MYC a let-7. Dále let-7 může vést k IMP1(/ inzulín podobný růstový faktor II mRNA vázající protein) vyčerpání, které destabilizuje MOJE C mRNA, čímž tvoří nepřímou regulační cestu.[27]

Cíle let-7

Onkogeny: RAS, HMGA2

Nechte-7 bylo prokázáno, že je přímým regulátorem RAS exprese v lidských buňkách[28] Všichni tři RAS geny u člověka, K-, N-, a H-, mají předpovídané let-7 vazebné sekvence v jejich 3'UTR. Ve vzorcích pacientů s rakovinou plic exprese RAS a let-7 ukázaly reciproční vzorec, který má nízkou hodnotu let-7 a vysoká RAS v rakovinných buňkách a vysoké let-7 a nízko RAS v normálních buňkách. Další onkogen, skupina s vysokou mobilitou A2 (HMGA2 ), byl také identifikován jako cíl let-7. Nechte-7 přímo inhibuje HMGA2 vazbou na jeho 3'UTR.[29] Odstranění let-7 vazebné místo delecí 3'UTR způsobuje nadměrnou expresi HMGA2 a tvorba nádoru.

Regulátor buněčného cyklu, proliferace a apoptózy

Microarray analýzy odhalily mnoho genů regulujících buněčný cyklus a buněčnou proliferaci, které reagují na alteraci let-7 úrovně, včetně cyklin A2, CDC34, Kinázy Aurora A a B. (STK6 a STK12 ), E2F5, a CDK8, mezi ostatními.[28] Následující experimenty potvrdily přímé účinky některých z těchto genů, jako např CDC25A a CDK6.[30] Nechte-7 také inhibuje několik složek mechanismu replikace DNA, transkripční faktory, dokonce i někteří geny potlačující nádory a kontrolní bod regulátory.[28] Apoptóza upravuje let-7 také skrz Casp3, Bcl2, Mapa3k1 a CDK5 modulace.[31]

Imunita

Nechte-7 se podílí na post-transkripční kontrole vrozená imunita reakce na patogenní látky. Makrofágy stimulovány živými bakteriemi nebo čištěnými mikrobiálními složkami snižují expresi několika členů let-7 rodina mikroRNA k úlevě od represí imunomodulační cytokiny IL-6 a IL-10.[32][33] Let-7 se také podílí na negativní regulaci TLR4, hlavní imunitní receptor mikrobů lipopolysacharid a down-regulace let-7 jak na mikrobiální, tak na prvoky infekce může zvýšit signalizaci a expresi TLR4.[34][35] Nechte-7 dále se uvádí, že reguluje produkci cytokinu IL-13 pomocí T lymfocyty během alergického zánětu dýchacích cest, čímž se spojuje tato mikroRNA s adaptivní imunita také.[36] Dolní modulace let-7 negativní regulátor Lin28b Předpokládá se, že v lidských T lymfocytech se hromadí během časného období novorozence vývoj k přeprogramování imunitního systému na obranu.[37]

Potenciální klinické použití u rakoviny

Vzhledem k prominentnímu fenotypu nadměrné proliferace a nediferenciace buněk díky ztrátě funkce let-7 u hlístic a roli jejích cílů při stanovení osudu buněk je let-7 úzce spojen s lidskou rakovinou a působí jako supresor nádoru.

Diagnóza

Četné zprávy ukázaly, že úrovně výrazu let-7 jsou často nízké a chromozomální shluky let-7 jsou často odstraněny u mnoha druhů rakoviny.[4] Nechte-7 je exprimován ve vyšších hladinách u diferencovanějších nádorů, které mají také nižší hladiny aktivovaných onkogenů, jako je RAS a HMGA2. Úrovně exprese proto let-7 by mohly být prognostické markery u několika druhů rakoviny spojených s diferenciačními stádii.[38] Například u rakoviny plic snížená exprese let-7 významně koreluje se sníženým pooperačním přežitím.[39] Exprese mikroRNA let-7b a let-7g je významně spojena s celkovým přežitím u 1262 pacientů s rakovinou prsu.[40]

Terapie

Nechte-7 je také velmi atraktivní potenciální terapeutikum, kterému lze zabránit tumorigeneze a angiogeneze, typicky u rakovin, které podhodnocují let-7.[41] Například rakovina plic má několik klíčových onkogenních mutací včetně p53, RAS a MOJE C, z nichž některé mohou přímo korelovat se sníženou expresí let-7, a mohou být potlačeny zavedením let-7.[39] Intranazální správa let-7 již bylo zjištěno, že je účinné při snižování růstu nádoru u a transgenní myš model rakoviny plic.[42] Podobné restaurování let-7 Bylo také prokázáno, že inhibuje buněčnou proliferaci u rakoviny prsu, tlustého střeva a jater, lymfom a děloha leiomyom.[43]

Reference

  1. ^ Rougvie, AE (2001). "Řízení načasování vývoje u zvířat". Genetika hodnocení přírody. 2 (9): 690–701. doi:10.1038/35088566. PMID  11533718.
  2. ^ Ambros, V (2001). „microRNA: malé regulátory s velkým potenciálem“. Buňka. 107 (7): 823–826. doi:10.1016 / S0092-8674 (01) 00616-X. PMID  11779458.
  3. ^ MIPF0000002
  4. ^ A b Calin; Sevignani, C; Dumitru, CD; Hyslop, T; Noch, E; Yendamuri, S; Shimizu, M; Ratan, S; Bullrich, F; et al. (2003). „Lidské geny pro mikroRNA jsou často lokalizovány na křehkých místech a genomových oblastech podílejících se na rakovině“. PNAS. 101 (9): 2999–3004. Bibcode:2004PNAS..101.2999C. doi:10.1073 / pnas.0307323101. PMC  365734. PMID  14973191.
  5. ^ A b Reinhart B.J .; et al. (2000). „21-nukleotid let-7 RNA reguluje vývojové načasování v Caenorhabditis elegans". Příroda. 403 (6772): 901–906. Bibcode:2000Natur.403..901R. doi:10.1038/35002607. PMID  10706289.
  6. ^ Pasquinelli A.E .; et al. (2000). "Zachování sekvence a časová exprese heterochronní regulační RNA let-7". Příroda. 408 (6808): 86–89. Bibcode:2000Natur.408 ... 86P. doi:10.1038/35040556. PMID  11081512.
  7. ^ Lim L.P .; et al. (2003). „MikroRNA Caenorhabditis elegans“. Genes Dev. 17 (8): 991–1008. doi:10.1101 / gad.1074403. PMC  196042. PMID  12672692.
  8. ^ Moss E.G. (2007). „Heterochronní geny a povaha vývojového času“. Curr. Biol. 17 (11): R425 – R434. doi:10.1016 / j.cub.2007.03.043. PMID  17550772.
  9. ^ Weidhaas J.B .; et al. (2007). „MicroRNA jako potenciální látky ke změně odolnosti vůči cytotoxické protinádorové terapii“. Cancer Res. 67 (23): 11111–11116. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2858. PMC  6070379. PMID  18056433.
  10. ^ A b Lagos-Quintana M .; et al. (2001). "Identifikace nových genů kódujících malé exprimované RNA". Věda. 294 (5543): 853–858. Bibcode:2001Sci ... 294..853L. doi:10.1126 / science.1064921. hdl:11858 / 00-001M-0000-0012-F65F-2. PMID  11679670.
  11. ^ Caygill E.E .; Johnston L.A. (2008). „Časová regulace metamorfovaných procesů v Drosophile pomocí heterochronních mikroRNA let-7 a miR-125“. Curr. Biol. 18 (13): 943–950. doi:10.1016 / j.cub.2008.06.020. PMC  2736146. PMID  18571409.
  12. ^ Thummel C.S. (2001). "Molekulární mechanismy načasování vývoje v C. elegans a Drosophila". Dev. Buňka. 1 (4): 453–465. doi:10.1016 / S1534-5807 (01) 00060-0. PMID  11703937.
  13. ^ Rodriguez A .; et al. (2004). „Identifikace savčích mikroRNA hostitelských genů a transkripčních jednotek“. Genome Res. 14 (10A): 1902–1910. doi:10,1101 / gr. 2722704. PMC  524413. PMID  15364901.
  14. ^ Kloosterman W.P .; Plasterk R.H. (2006). „Rozmanité funkce mikroRNA ve vývoji a nemoci zvířat“. Dev. Buňka. 11 (4): 441–450. doi:10.1016 / j.devcel.2006.09.009. PMID  17011485.
  15. ^ Esquela-Kerscher A .; Slack F.J. (2006). "Oncomirs - mikroRNA s rolí v rakovině". Nature Reviews Cancer. 6 (4): 259–269. doi:10.1038 / nrc1840. PMID  16557279.
  16. ^ Thomson J.M .; et al. (2006). „Rozsáhlá post-transkripční regulace mikroRNA a její důsledky pro rakovinu“. Genes Dev. 20 (16): 2202–2207. doi:10.1101 / gad.1444406. PMC  1553203. PMID  16882971.
  17. ^ Yu J .; et al. (2007). "Indukované pluripotentní linie kmenových buněk odvozené z lidských somatických buněk". Věda. 318 (5858): 1917–1920. Bibcode:2007Sci ... 318.1917Y. doi:10.1126 / science.1151526. PMID  18029452.
  18. ^ Viswanathan S.R .; et al. (2008). "Selektivní blokáda zpracování mikroRNA pomocí Lin-28". Věda. 320 (5872): 97–100. Bibcode:2008Sci ... 320 ... 97V. doi:10.1126 / science.1154040. PMC  3368499. PMID  18292307.
  19. ^ Newman M.A .; et al. (2008). „Interakce Lin-28 s prekurzorovou smyčkou let-7 zprostředkovává regulované zpracování mikroRNA“. RNA. 14 (8): 1539–49. doi:10.1261 / rna.1155108. PMC  2491462. PMID  18566191.
  20. ^ Piskounova E .; et al. (2008). „Determinanty inhibice zpracování mikroRNA pomocí vývojově regulovaného proteinu vázajícího RNA Lin28“. J. Biol. Chem. 283 (31): 21310–21314. doi:10.1074 / jbc.C800108200. PMID  18550544.
  21. ^ Loughlin, Fionna E; Gebert, Luca FR; Towbin, Harry; Brunschweiger, Andreas; Hall, Jonathan; Allain, Frédéric H-T (11. prosince 2011). „Strukturální základ rozpoznávání pre-let-7 miRNA zinkovými klouby faktoru pluripotence Lin28“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 19 (1): 84–89. doi:10.1038 / nsmb.2202. PMID  22157959.
  22. ^ Nam, Yunsun; Chen, Casandra; Gregory, Richard I .; Chou, James J .; Sliz, Piotr (listopad 2011). "Molekulární základ pro interakci letR7 MicroRNA s Lin28". Buňka. 147 (5): 1080–1091. doi:10.1016 / j.cell.2011.10.020. PMC  3277843. PMID  22078496.
  23. ^ Moss E.G .; Tang L. (2003). "Zachování heterochronického regulátoru Lin-28, jeho vývojové exprese a komplementárních míst mikroRNA". Dev. Biol. 258 (2): 432–442. doi:10.1016 / S0012-1606 (03) 00126-X. PMID  12798299.
  24. ^ Ali, P. S .; Ghoshdastider, U; Hoffmann, J; Brutschy, B; Filipek, S (2012). "Rozpoznání prekurzoru miRNA let-7g lidským Lin28B". FEBS Dopisy. 586 (22): 3986–90. doi:10.1016 / j.febslet.2012.09.034. PMID  23063642.
  25. ^ Chang T.C .; et al. (2007). „Rozšířená mikroRNA represe Myc přispívá k tumorigenezi“. Nat. Genet. 40 (1): 43–50. doi:10.1038 / ng.2007.30. PMC  2628762. PMID  18066065.
  26. ^ Koscianska E .; et al. (2007). „Predikce a předběžná validace regulace onkogenu pomocí miRNA“. BMC Mol. Biol. 8: 79. doi:10.1186/1471-2199-8-79. PMC  2096627. PMID  17877811.
  27. ^ Ioannidis P .; et al. (2005). „Exprese CRD-BP / IMP1 charakterizuje kmenové buňky CD34 + pupečníkové krve a ovlivňuje expresi c-myc a IGF-II v rakovinových buňkách MCF-7“. J. Biol. Chem. 280 (20): 20086–20093. doi:10,1074 / jbc.M410036200. PMID  15769738.
  28. ^ A b C Johnson SM, Grosshans H, Shingara J, Byrom M, Jarvis R, Cheng A, Labourier E, Reinert KL, Brown D, Slack FJ (2005). „RAS je regulován rodinou mikroRNA let-7“. Buňka. 120 (5): 635–47. doi:10.1016 / j.cell.2005.01.014. PMID  15766527.
  29. ^ Mayr C .; et al. (2007). „Přerušení párování mezi let-7 a Hmga2 zvyšuje onkogenní transformaci“. Věda. 315 (5818): 1576–1579. Bibcode:2007Sci ... 315.1576M. doi:10.1126 / science.1137999. PMC  2556962. PMID  17322030.
  30. ^ Johnson C.D .; et al. (2007). "LetR-7 mikroRNA potlačuje buněčné proliferační dráhy v lidských buňkách". Cancer Res. 67 (16): 7713–7722. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1083. PMID  17699775.
  31. ^ He YJ, Guo L, D ZH. (2009) Let-7 a mir-24 u uvb indukované apoptózy [čínsky]. Zhonghua Fang She Yi Xue Yu Fang Hu Za Zhi. 29, 234–6.
  32. ^ Schulte LN; et al. (2011). "Analýza odpovědi hostitele miRNA na Salmonella odhaluje kontrolu nad hlavními cytokiny pomocí let-7 rodina". Časopis EMBO. 30 (10): 1977–1989. doi:10.1038 / emboj.2011.94. PMC  3098495. PMID  21468030.
  33. ^ Liu Y; et al. (2011). „MicroRNA-98 negativně reguluje produkci IL-10 a toleranci endotoxinů v makrofázích po stimulaci LPS“. FEBS Dopisy. 585 (12): 1963–1968. doi:10.1016 / j.febslet.2011.05.029. PMID  21609717.
  34. ^ Obejmout; et al. (2009). „MicroRNA-98 a let-7 udělují expresi cholangiocytů homologie 2-obsahující proteiny indukované cytokiny Src v reakci na mikrobiální výzvu“. The Journal of Immunology. 183 (3): 1617–1624. doi:10,4049 / jimmunol.0804362. PMC  2906382. PMID  19592657.
  35. ^ Androulidaki A; et al. (2009). „Akt1 reguluje reakci makrofágů na LPS regulací mikroRNA“. Imunita. 31 (2): 220–231. doi:10.1016 / j.immuni.2009.06.024. PMC  2865583. PMID  19699171.
  36. ^ Kumar M; et al. (2011). "Let-7 mikroRNA zprostředkovaná regulace IL-13 a alergického zánětu dýchacích cest". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 128 (5): 1077–1085. doi:10.1016 / j.jaci.2011.04.034. PMID  21616524.
  37. ^ Yuan J; et al. (2012). „Lin28b přeprogramuje hematopoetické progenitory dospělé kostní dřeně na zprostředkování lymfopoézy podobné plodu“. Věda. 335 (6073): 1195–12000. Bibcode:2012Sci ... 335.1195Y. doi:10.1126 / science.1216557. PMC  3471381. PMID  22345399.
  38. ^ Shell S; Park SM; Radjabi AR; et al. (2007). „Exprese Let-7 definuje dvě diferenciační stadia rakoviny“. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (27): 11400–5. Bibcode:2007PNAS..10411400S. doi:10.1073 / pnas.0704372104. PMC  2040910. PMID  17600087.
  39. ^ A b Takamizawa J; Konishi H; Yanagisawa K; et al. (2004). "Snížená exprese let-7 micrornas v lidských rakovinách plic ve spojení se zkráceným pooperačním přežitím". Cancer Res. 64 (11): 3753–6. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0637. PMID  15172979.
  40. ^ Lánczky, András; Nagy, Ádám; Bottai, Giulia; Munkácsy, Gyöngyi; Szabó, András; Santarpia, Libero; Győrffy, Balázs (01.12.2016). „miRpower: webový nástroj k ověření miRNA souvisejících s přežitím využívající údaje o expresi od 2178 pacientů s rakovinou prsu“. Výzkum a léčba rakoviny prsu. 160 (3): 439–446. doi:10.1007 / s10549-016-4013-7. ISSN  1573-7217. PMID  27744485.
  41. ^ Kuehbacher A, Urbich C, Zeiher AM, Dimmeler S (2007). „Role Dicer a Drosha pro expresi endoteliální mikrorny a angiogenezi“. Circ Res. 101 (1): 59–68. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.107.153916. PMID  17540974.
  42. ^ Esquela; Kerscher A; Trang P; Wiggins JF; et al. (2008). „The let-7 microrna snižuje růst nádorů u myších modelů rakoviny plic ". Buněčný cyklus. 7 (6): 759–64. doi:10,4161 / cc.7.6.5834. PMID  18344688.
  43. ^ Barh D .; Malhotra R .; Ravi B .; Sindhurani P. (2010). „MicroRNA let-7: nastupující lék na rakovinu příští generace“. Aktuální onkologie. 17 (1): 70–80. doi:10,3747 / co.v17i1,356. PMC  2826782. PMID  20179807.

Další čtení

externí odkazy