Stearoyl-CoA desaturáza-1 - Stearoyl-CoA desaturase-1

SCD
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySCD, FADS5, MSTP008, SCD1, SCDOS, hSCD1, stearoyl-CoA desaturáza (delta-9-desaturáza), stearoyl-CoA desaturáza
Externí IDOMIM: 604031 MGI: 98239 HomoloGene: 74538 Genové karty: SCD
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomic location for SCD
Genomic location for SCD
Kapela10q24.31Start100,347,233 bp[1]
Konec100,364,826 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6319

20249

Ensembl

ENSG00000099194

ENSMUSG00000037071

UniProt

O00767

P13516

RefSeq (mRNA)

NM_005063

NM_009127

RefSeq (protein)

NP_005054

NP_033153

Místo (UCSC)Chr 10: 100,35 - 100,36 MbChr 19: 44,39 - 44,41 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
U savců vyžaduje reakce SCD-1 molekulární kyslík, NAD (P) -cytochrom b5 reduktázu, cytochrom b5 provádět tok elektronů z NADPH do terminální akceptor elektronů molekulární kyslík, uvolňující vodu.

Stearoyl-CoA desaturáza (Δ-9-desaturáza) je endoplazmatický retikulární enzym, který katalyzuje krok omezující rychlost tvorby mononenasycené mastné kyseliny (MUFA), konkrétně oleát a palmitoleát z stearoyl-CoA a palmitoyl-CoA.[5] Oleát a palmitoleát jsou hlavními složkami membránových fosfolipidů, esterů cholesterolu a alkyl-diacylglycerolu. U lidí je enzym kódován SCD gen.[6]

Klíčem je stearoyl-CoA desaturáza-1 enzym v metabolismus mastných kyselin. Je odpovědný za vytvoření a dvojná vazba v Stearoyl-CoA. Takhle mononenasycené mastné kyseliny kyselina olejová se vyrábí z nasycená mastná kyselina kyselina stearová.

Série redox reakce, během nichž proudí dva elektrony NADH na flavoprotein cytochrom b5, pak na akceptor elektronů cytochrom b5 stejně jako molekulární kyslík zavádí jednoduchou dvojnou vazbu v řadě methylenových mastných acyl-CoA substrátů.[7] Komplexovaný enzym přidává jedinou dvojnou vazbu mezi C9 a C10 s dlouhým řetězcem acyl-CoAs z de-novo syntézy.[5]

Funkce

Stearoyl – CoA (černý) držený v zalomené konformaci SCD1 kapsa na vázání který určuje, která vazba je desaturovaná. (PDB: 4ZYO​)

Stearoyl-CoA desaturáza (SCD; EC 1.14.19.1) je enzym obsahující železo, který katalyzuje krok omezující rychlost syntézy nenasycené mastné kyseliny. Hlavním produktem SCD je kyselina olejová, který vzniká desaturací kyseliny stearové. Poměr kyseliny stearové k kyselině olejové se podílí na regulaci buněčného růstu a diferenciace prostřednictvím účinků na tekutost buněčné membrány a signální transdukci.

Čtyři SCD izoformy, Scd1 až Scd4, byly identifikovány myší. Naproti tomu pouze 2 izoformy SCD, SCD1 a SCD5 (MIM 608370, Uniprot Q86SK9 ), byly identifikovány u člověka. SCD1 sdílí přibližně 85% aminokyselinovou identitu se všemi 4 myšími izoformami SCD, stejně jako s krysími Scd1 a Scd2. Naproti tomu SCD5 (také známý jako hSCD2) sdílí omezenou homologii s hlodavci SCD a zdá se, že je pro primáty jedinečný.[6][8][9][10]

SCD-1 je důležitým metabolickým kontrolním bodem. Inhibice jeho exprese může zlepšit léčbu hostitele metabolické nemoci.[11] Jednou z nezodpovězených otázek je, že SCD zůstává vysoce regulovaným enzymem, i když je oleát snadno dostupný, protože se jedná o hojnou mononenasycenou mastnou kyselinu ve stravovacím tuku.

Struktura

Struktura enzymu je klíčem k jeho funkci. SCD-1 se skládá ze čtyř transmembránových domén. Oba amino a karboxylový konec a osm katalyticky důležitých histidin oblasti, které společně váží železo v katalytickém centru enzymu, leží v oblasti cytosolu. Pět cysteinů v SCD-1 se nachází v lumenu endoplazmatické retikulum.[12]

The vazebné místo substrátu je dlouhý, tenký a hydrofobní a zalomí ocas substrátu v místě, kde je železo katalytické centrum zavádí dvojnou vazbu.[13]

SCD je biologicky aktivní jako a dimer s majorem ligand ?? citace ??, Stearyl-CoA (purpurová), ukotven k Aktivní stránky. (PDB: 4YMK)

Literatura naznačuje, že enzym dosahuje desaturace reakce odstraněním prvního vodíku v poloze C9 a poté druhého vodíku v poloze C-10.[14] Protože C-9 a C-10 jsou umístěny blízko centra obsahujícího železo enzymu, předpokládá se, že tento mechanismus je specifický pro pozici, ve které se tvoří dvojná vazba.

Role v nemoci člověka

Mononenasycené mastné kyseliny, produkty reakcí katalyzovaných SCD-1, mohou sloužit jako substráty pro syntézu různých druhů lipidů, včetně fosfolipidů, triglyceridů, a lze je také použít jako mediátory signální transdukce a diferenciace.[15] Protože jsou MUFA velmi využívány v buněčných procesech, očekává se, že variace aktivity SCD u savců ovlivní fyziologické proměnné, včetně buněčná diferenciace, citlivost na inzulín, metabolický syndrom, ateroskleróza, rakovina, a obezita. Nedostatek SCD-1 vede ke snížení adipozita, zvýšená citlivost na inzulín a rezistence na obezitu vyvolanou dietou.[16]

Za podmínek bez nalačno je mRNA SCD-1 vysoce exprimována v bílá tuková tkáň, hnědá tuková tkáň a Harderova žláza.[17] Exprese SCD-1 je významně zvýšena v jaterní tkáni a srdci v reakci na dietu s vysokým obsahem sacharidů, zatímco exprese SCD-2 je pozorována v mozkové tkáni a indukována během neonatální myelinizace.[18] Dieta s vysokým obsahem nasycených i mononenasycených tuků může také zvýšit expresi SCD-1, i když ne v rozsahu lipogenního účinku stravy s vysokým obsahem sacharidů.[19]

Bylo zjištěno, že zvýšené hladiny exprese SCD1 korelují s obezitou [20] a malignita nádoru.[21] Předpokládá se, že nádorové buňky získávají většinu svého požadavku na mastné kyseliny syntézou de novo. Tento jev závisí na zvýšené expresi biosyntetických enzymů mastných kyselin, které produkují požadované mastné kyseliny ve velkém množství.[22] Myši, které byly krmeny dietou s vysokým obsahem sacharidů, měly indukovanou expresi jaterního genu SCD-1 a dalších lipogenních genů prostřednictvím inzulínu zprostředkovaného SREBP-1c -závislý mechanismus. Aktivace SREBP-1c vede k regulované syntéze MUFA a jater triglyceridy. Myši s knockoutem SCD-1 se de novo nezvýšily lipogeneze ale vytvořil hojnost esterů cholesterolu.[23]

Bylo také prokázáno, že funkce SCD1 se podílí na stanovení zárodečných buněk,[24] specifikace tukové tkáně, diferenciace jaterních buněk[25] a srdeční vývoj.[26]

Struktura a regulace lidského genu SCD-1 je velmi podobná struktuře a regulaci myšího SCD-1. Nadměrná exprese SCD-1 u lidí se může podílet na vývoji hypertriglyceridemie, ateroskleróza, a cukrovka.[27] Jedna studie ukázala, že aktivita SCD-1 byla spojena se zděděnými hyperlipidemie. Bylo také prokázáno, že nedostatek SCD-1 snižuje syntézu ceramidu snížením regulace serinpalmitoyltransferázy. To následně zvyšuje rychlost beta-oxidace v kosterním svalu.[28]

Ve studiích metabolismu sacharidů vykazují knockoutované myši SCD-1 zvýšené citlivost na inzulín. Oleate je hlavní složkou membránových fosfolipidů a tekutost membrány je ovlivněna poměrem nasycených k mononenasyceným mastným kyselinám.[29] Jedním navrhovaným mechanismem je, že zvýšení tekutosti buněčné membrány, skládající se převážně z lipidů, aktivuje inzulinový receptor. Snížení obsahu MUFA v membránových fosfolipidech v SCD-1−/− myši je kompenzováno zvýšením polynenasycených mastných kyselin, což účinně zvyšuje tekutost membrány v důsledku zavedení více dvojných vazeb do mastného acylového řetězce.[30]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000099194 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037071 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Paton, Chad M .; Ntambi, James M. (03.03.2017). "Biochemická a fyziologická funkce stearoyl-CoA desaturázy". American Journal of Physiology. Endokrinologie a metabolismus. 297 (1): E28 – E37. doi:10.1152 / ajpendo.90897.2008. ISSN  0193-1849. PMC  2711665. PMID  19066317.
  6. ^ A b „Entrez Gene: Stearoyl-CoA desaturase (delta-9-desaturase)“. Citováno 2011-09-29.
  7. ^ Paton, Chad M .; Ntambi, James M. (03.03.2017). "Biochemická a fyziologická funkce stearoyl-CoA desaturázy". American Journal of Physiology. Endokrinologie a metabolismus. 297 (1): E28 – E37. doi:10.1152 / ajpendo.90897.2008. ISSN  0193-1849. PMC  2711665. PMID  19066317.
  8. ^ Zhang L, Ge L, Parimoo S, Stenn K, Prouty SM (květen 1999). „Lidská stearoyl-CoA desaturáza: alternativní transkripty generované z jediného genu pomocí tandemových polyadenylačních míst“. The Biochemical Journal. 340 (Pt 1): 255–64. doi:10.1042 / bj3400255. PMC  1220244. PMID  10229681.
  9. ^ Wang J, Yu L, Schmidt RE, Su C, Huang X, Gould K, Cao G (červenec 2005). "Charakterizace HSCD5, nové lidské stearoyl-CoA desaturázy jedinečné pro primáty". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 332 (3): 735–42. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.05.013. PMID  15907797.
  10. ^ Zhang, Shaobo; Yang, Yanzhu; Shi, Yuguang (2005-05-15). „Charakterizace lidského SCD2, oligomerní desaturázy se zlepšenou stabilitou a enzymatickou aktivitou zesíťováním v intaktních buňkách“. The Biochemical Journal. 388 (Pt 1): 135–142. doi:10.1042 / BJ20041554. ISSN  1470-8728. PMC  1186701. PMID  15610069.
  11. ^ Květiny, Matthew T .; Ntambi, James M. (03.03.2017). „Stearoyl-CoA desaturáza a její vztah k dietám s vysokým obsahem sacharidů a obezitě“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1791 (2): 85–91. doi:10.1016 / j.bbalip.2008.12.011. ISSN  0006-3002. PMC  2649790. PMID  19166967.
  12. ^ Bai, Yonghong; McCoy, Jason G .; Levin, Elena J .; Sobrado, Pablo; Rajashankar, Kanagalaghatta R .; Fox, Brian G .; Zhou, Ming (2015-08-13). "Rentgenová struktura savčí stearoyl-CoA desaturázy". Příroda. 524 (7564): 252–256. Bibcode:2015 Natur.524..252B. doi:10.1038 / příroda14499. ISSN  0028-0836. PMC  4689147. PMID  26098370.
  13. ^ Wang, Hui; Klein, Michael G; Zou, Hua; Lane, Weston; Snell, Gyorgy; Levin, Irena; Jako; Sang, Bi-Ching (22. června 2015). „Krystalová struktura lidského stearoyl – koenzymu A desaturázy v komplexu se substrátem“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 22 (7): 581–585. doi:10.1038 / nsmb.3049. PMID  26098317. S2CID  205523900.
  14. ^ Nagai, J .; Bloch, Konrad (01.09.1965). "Syntéza kyseliny olejové od Euglena gracilis". Journal of Biological Chemistry. 240 (9): PC3702 – PC3703. ISSN  0021-9258. PMID  5835952.
  15. ^ Miyazaki, Makoto; Ntambi, James M. (02.02.2003). "Role stearoyl-koenzymu A desaturázy v metabolismu lipidů". Prostaglandiny, leukotrieny a esenciální mastné kyseliny. 68 (2): 113–121. doi:10.1016 / s0952-3278 (02) 00261-2. ISSN  0952-3278. PMID  12538075.
  16. ^ Květiny, Matthew T .; Ntambi, James M. (03.03.2017). „Role stearoyl-koenzymu A desaturázy v regulaci metabolismu lipidů“. Aktuální názor na lipidologii. 19 (3): 248–256. doi:10.1097 / MOL.0b013e3282f9b54d. ISSN  0957-9672. PMC  4201499. PMID  18460915.
  17. ^ Miyazaki, Makoto; Dobrzyn, Agnieszka; Elias, Peter M .; Ntambi, James M. (2005-08-30). „Exprese genu stearoyl-CoA desaturázy-2 je vyžadována pro syntézu lipidů během časného vývoje kůže a jater“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (35): 12501–12506. Bibcode:2005PNAS..10212501M. doi:10.1073 / pnas.0503132102. ISSN  0027-8424. PMC  1194914. PMID  16118274.
  18. ^ Miyazaki, Makoto; Jacobson, Mark J .; Muž, Weng Chi; Cohen, Paul; Asilmaz, Esra; Friedman, Jeffrey M .; Ntambi, James M. (05.09.2003). „Identifikace a charakterizace myšího SCD4, nové izoformy stearoyl-CoA desaturázy specifické pro srdce regulované leptinem a dietními faktory“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 33904–33911. doi:10,1074 / jbc.M304724200. ISSN  0021-9258. PMID  12815040.
  19. ^ Yue, Liduo; Ye, Fei; Gui, Chunshan; Luo, Haibin; Cai, Jianhua; Shen, Jianhua; Chen, Kaixian; Shen, Xu; Jiang, Hualiang (03.03.2017). „Regulace vazby ligandů na heterodimerizace LXR / RXR a LXR / PPAR: Kinetická analýza založená na technologii SPR korelovala se simulací molekulární dynamiky“. Věda o bílkovinách. 14 (3): 812–822. doi:10.1110 / ps.04951405. ISSN  0961-8368. PMC  2279270. PMID  15722453.
  20. ^ Hulver MW, Berggren JR, Carper MJ, Miyazaki M, Ntambi JM, Hoffman EP, Thyfault JP, Stevens R, Dohm GL, Houmard JA, Muoio DM (říjen 2005). „Zvýšená exprese stearoyl-CoA desaturázy-1 v kosterním svalu přispívá k abnormálnímu dělení mastných kyselin u obézních lidí“. Buněčný metabolismus. 2 (4): 251–61. doi:10.1016 / j.cmet.2005.09.002. PMC  4285571. PMID  16213227.
  21. ^ Ide Y, Waki ​​M, Hayasaka T, Nishio T, Morita Y, Tanaka H, ​​Sasaki T, Koizumi K, Matsunuma R, Hosokawa Y, Ogura H, Shiiya N, Setou M (2013). „Lidské tkáně rakoviny prsu obsahují hojný fosfatidylcholin (36∶1) s vysokou expresí stearoyl-CoA desaturázy-1“. PLOS ONE. 8 (4): e61204. Bibcode:2013PLoSO ... 861204I. doi:10.1371 / journal.pone.0061204. PMC  3629004. PMID  23613812.
  22. ^ Mohammadzadeh F, Mosayebi G, Montazeri V, Darabi M, Fayezi S, Shaaker M, Rahmati M, Baradaran B, Mehdizadeh A, Darabi M (červen 2014). „Složení mastných kyselin z tkáně kultivovaného karcinomu prsu a účinek inhibice stearoyl-CoA desaturázy 1“. Journal of Breast Cancer. 17 (2): 136–42. doi:10.4048 / jbc.2014.17.2.136. PMC  4090315. PMID  25013434.
  23. ^ Květiny, Matthew T .; Groen, Albert K .; Oler, Angie Tebon; Keller, Mark P .; Choi, Younjeong; Schueler, Kathryn L .; Richards, Oliver C .; Lan, Hong; Miyazaki, Makoto (01.12.2006). „Cholestáza a hypercholesterolemie u myší s deficitem SCD1 krmených stravou s nízkým obsahem tuku a vysokým obsahem sacharidů“. Journal of Lipid Research. 47 (12): 2668–2680. doi:10.1194 / ml. M600203-JLR200. ISSN  0022-2275. PMID  17005996.
  24. ^ Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O, Oren YS, Leikin-Frenkel A, Graf M, Garippa R, Boehringer M, Gromo G, Benvenisty N (únor 2013). „Selektivní eliminace lidských pluripotentních kmenových buněk inhibitorem syntézy oleátu objeveným na obrazovce s vysokou propustností“. Buňková kmenová buňka. 12 (2): 167–79. doi:10.1016 / j.stem.2012.11.015. PMID  23318055.
  25. ^ Rahimi Y, Mehdizadeh A, Nozad Charoudeh H, Nouri M, Valaei K, Fayezi S, Darabi M (prosinec 2015). „Hepatocytová diferenciace lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk je modulována aktivitou stearoyl-CoA desaturázy 1“. Vývoj, růst a diferenciace. 57 (9): 667–74. doi:10.1111 / dgd.12255. PMID  26676854.
  26. ^ Zhang L, Pan Y, Qin G, Chen L, Chatterjee TK, Weintraub NL, Tang Y (2014). „Inhibice stearoyl-coA desaturázy selektivně eliminuje tumorigenní Nanog-pozitivní buňky: zvyšuje bezpečnost transplantace iPS buněk do myokardu“. Buněčný cyklus. 13 (5): 762–71. doi:10,4161 / cc.27677. PMC  3979912. PMID  24394703.
  27. ^ Mar-Heyming, Rebecca; Miyazaki, Makoto; Weissglas-Volkov, Daphna; Kolaitis, Nicholas A .; Sadaat, Narimaan; Plaisier, Christopher; Pajukanta, Päivi; Cantor, Rita M .; de Bruin, Tjerk W. A. ​​(01.06.2008). „Sdružení aktivity stearoyl-CoA desaturázy 1 s familiární kombinovanou hyperlipidemií“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 28 (6): 1193–1199. doi:10.1161 / ATVBAHA.107.160150. ISSN  1524-4636. PMC  2758768. PMID  18340007.
  28. ^ Dobrzyn, Pawel; Dobrzyn, Agnieszka (01.01.2013). Ntambi, James M. (ed.). Geny stearoyl-CoA desaturázy v metabolismu lipidů. Springer New York. str. 85–101. doi:10.1007/978-1-4614-7969-7_8. ISBN  9781461479680.
  29. ^ Rahman, Shaikh Mizanoor; Dobrzyn, Agnieszka; Dobrzyn, Pawel; Lee, Seong-Ho; Miyazaki, Makoto; Ntambi, James M. (2003-09-16). „Nedostatek stearoyl-CoA desaturázy 1 zvyšuje složky signalizující inzulín a reguluje protein-tyrosin fosfatázu 1B ve svalu dolů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (19): 11110–11115. Bibcode:2003PNAS..10011110R. doi:10.1073 / pnas.1934571100. ISSN  0027-8424. PMC  196935. PMID  12960377.
  30. ^ Hagen, Rachel M .; Rodriguez-Cuenca, Sergio; Vidal-Puig, Antonio (18.06.2010). "Alostatická kontrola složení lipidových membrán pomocí SREBP1". FEBS Dopisy. Zvláštní vydání v Göteborgu: Molekuly života. 584 (12): 2689–2698. doi:10.1016 / j.febslet.2010.04.004. PMID  20385130. S2CID  10699298.

Další čtení

externí odkazy