CpG stránky - CpG site

Nesmí být zaměňována s CpG oligodeoxynukleotid.
Stránky CpG, tj.„5'-C-fosfát-G-3 '" sekvence nukleotidů je označena na jednom řetězci DNA (žlutě). Na reverzním řetězci DNA (modře) je zobrazeno komplementární 5'-CpG-3 'místo. Rovněž je indikováno párování CG základny mezi dvěma řetězci DNA (vpravo)

The CpG stránky nebo CG stránky jsou regiony DNA kde cytosin nukleotid následuje a guanin nukleotid v lineárním sekvence z základny podél jeho 5 '→ 3' směr. CpG místa se vyskytují s vysokou frekvencí v genomických oblastech zvaných ostrovy CpG (nebo ostrovy CG). Cytosiny v CpG dinukleotidy mohou být methylovaný tvořit 5-methylcytosiny. Enzymy které přidávají methylovou skupinu se nazývají DNA methyltransferázy. U savců je metylováno 70% až 80% CpG cytosinů.[1] Methylace cytosinu v genu může změnit jeho expresi, což je mechanismus, který je součástí širšího vědního oboru studujícího genovou regulaci, který se nazývá epigenetika.

U lidí asi 70% promotéři nachází se poblíž transkripce počáteční místo genu (proximální promotory) obsahují a CpG ostrov.[2][3]

Vlastnosti CpG

Definice

CpG je zkratka pro 5'-C-fosfát-G — 3 ' , tj. cytosin a guanin oddělené pouze jedním fosfát skupina; fosfátové vazby jakékoli dva nukleosidy společně v DNA. The CpG notace se používá k rozlišení této jednovláknové lineární sekvence od CG párování bází cytosinu a guaninu pro dvouvláknové sekvence. Notaci CpG je proto třeba interpretovat jako bytost cytosinu 5 prime na guaninovou základnu. CpG by neměla být zaměňována s GpC, druhý znamená, že po guaninu následuje cytosin ve směru 5 '→ 3' jednovláknové sekvence.

Nedostatečné zastoupení

CpG dinukleotidy byly dlouho pozorovány s mnohem nižší frekvencí v sekvenci genomů obratlovců, než by se očekávalo kvůli náhodné náhodě. Například v lidském genomu, který má 42% Obsah GC,[4] pár nukleotidy lze očekávat, že se bude skládat z cytosinu následovaného guaninem času. Frekvence CpG dinukleotidů v lidských genomech je méně než pětina očekávané frekvence.[5] Toto nedostatečné zastoupení je důsledkem vysokého rychlost mutace methylovaných CpG míst: spontánně se vyskytující deaminace methylovaného cytosinu vede k a tymin a výsledné neodpovídající báze G: T jsou často nesprávně vyřešeny na A: T; vzhledem k tomu, že deaminace cytosinu vede k a uracil, který je jako zahraniční základna rychle nahrazen cytosinem oprava základní excize mechanismus. C až T přechod rychlost na methylovaných CpG místech je ~ 10krát vyšší než na nemetylovaných místech.[6][7][8][9]

Genomická distribuce

CpG stránkyStránky GpC
APRT-CpG.svgAPRT-GpC.svg
Distribuce stránek CpG (vlevo: červeně) a stránek GpC (vpravo: zeleně) u člověka APRT gen. CpG jsou hojnější v upstream oblasti genu, kde tvoří a CpG ostrov, zatímco GpC jsou distribuovány rovnoměrněji. Je označeno 5 exonů genu APRT (modře) a zvýrazněny jsou start (ATG) a stop (TGA) kodony (tučně modře).

CpG dinukleotidy se často vyskytují na ostrovech CpG (viz definice ostrovů CpG níže). V lidském genomu je 28 890 ostrovů CpG (50 267, pokud jeden zahrnuje ostrovy CpG v opakovaných sekvencích).[10] To je v souladu s 28 519 ostrovy CpG, které našel Venter et al.[11] protože Venter et al. sekvence genomu nezahrnovala interiéry vysoce podobných opakujících se prvků a extrémně husté oblasti opakování poblíž centromer.[12] Protože ostrovy CpG obsahují více dinukleotidových sekvencí CpG, zdá se, že v lidském genomu je více než 20 milionů dinukleotidů CpG.

CpG ostrovy

Jak methylace CpG míst následovaná spontánní deaminací vede k nedostatku CpG míst v methylované DNA. Výsledkem je, že zbytkové CpG ostrovy jsou vytvářeny v oblastech, kde je methylace vzácná, a CpG místa se drží (nebo kde je velmi škodlivá mutace C na T).

Ostrovy CpG (nebo ostrovy CG) jsou regiony s vysokou frekvencí stránek CpG. Ačkoli objektivní definice ostrovů CpG jsou omezené, obvyklá formální definice je region s nejméně 200 bp, procento GC větší než 50% a poměr pozorovaného a očekávaného CpG vyšší než 60%. „Poměr CpG mezi pozorováním a očekáváním“ lze odvodit, když se pozorované počítá jako: a očekávané jako [13] nebo .[14]

Mnoho genů v savčích genomech má CpG ostrovy spojené se začátkem genu[15] (promotor regiony ). Z tohoto důvodu se přítomnost ostrova CpG používá k předpovědi a anotaci genů.

V savčích genomech mají ostrovy CpG typicky délku 300–3 000 párů bází a byly nalezeny přibližně u 40% promotéři savčích genů.[16] Více než 60% lidských genů a téměř všechny geny pro vedení domácnosti mít své promotéry zabudované na ostrovech CpG.[17] Vzhledem k frekvenci GC dvou-nukleotidových sekvencí je počet CpG dinukleotidů mnohem nižší, než by se dalo očekávat.[14]

Studie z roku 2002 revidovala pravidla predikce ostrovů CpG, aby vyloučila další genomické sekvence bohaté na GC, jako např Alu se opakuje. Na základě rozsáhlého hledání úplných sekvencí lidských chromozomů 21 a 22 bylo zjištěno, že oblasti DNA větší než 500 bp budou pravděpodobně „skutečnými“ CpG ostrovy spojenými s 5 'oblastmi genů, pokud mají obsah GC vyšší než 55% a pozorovaný a očekávaný poměr CpG 65%.[18]

Ostrovy CpG jsou charakterizovány obsahem CpG dinukleotidů nejméně 60% z toho, co lze statisticky očekávat (~ 4–6%), zatímco zbytek genomu má mnohem nižší frekvenci CpG (~ 1%), což je jev zvaný Potlačení CG. Na rozdíl od CpG stránek v oblast kódování genu, ve většině případů jsou CpG místa na CpG ostrovech promotorů nemetylovaná, pokud jsou geny exprimovány. Toto pozorování vedlo ke spekulacím methylace CpG míst v promotoru genu může inhibovat genovou expresi. Methylace spolu s histon modifikace, je ústřední pro potisk.[19] Většina rozdílů v methylaci mezi tkáněmi nebo mezi normálními vzorky a vzorky rakoviny se vyskytuje spíše v malé vzdálenosti od ostrovů CpG (u „ostrovních břehů CpG“) než u samotných ostrovů.[20]

Ostrovy CpG se typicky vyskytují zejména v místě zahájení transkripce nebo v jeho blízkosti geny pro úklid, u obratlovců.[14] C (cytosinová) báze následovaná bezprostředně G (guaninovou) bází (CpG) je v DNA obratlovců vzácná, protože cytosiny v takovém uspořádání bývají methylovány. Tato methylace pomáhá odlišit nově syntetizovaný řetězec DNA od rodičovského řetězce, který pomáhá v závěrečných fázích korektury DNA po duplikaci. Postupem času se však methylované cytosiny mění na tyminy kvůli spontánnímu deaminace. U lidí existuje speciální enzym (Tymin-DNA glykosyláza nebo TDG), který konkrétně nahrazuje T z T / G neshod. Avšak vzhledem ke vzácnosti CpG se předpokládá, že není dostatečně účinný v prevenci možné rychlé mutace dinukleotidů. Existence ostrovů CpG se obvykle vysvětluje existencí selektivních sil pro relativně vysoký obsah CpG nebo nízkou hladinu methylace v této genomové oblasti, což pravděpodobně souvisí s regulací genové exprese. Studie z roku 2011 ukázala, že většina ostrovů CpG je výsledkem neselektivních sil.[21]

Methylace, umlčování, rakovina a stárnutí

Obrázek ukazující hypotetický evoluční mechanismus za vznikem ostrova CpG.
Hlavní článek: Methylace DNA

Ostrovy CpG v organizátorech

U lidí asi 70% promotéři nachází se poblíž transkripce počáteční místo genu (proximální promotory) obsahují a CpG ostrov.[2][3]

Distální promotor prvky také často obsahují ostrovy CpG. Příkladem je gen pro opravu DNA ERCC1, kde se prvek obsahující ostrov CpG nachází asi 5 400 nukleotidů před místo zahájení transkripce z ERCC1 gen.[22] Ostrovy CpG se také často vyskytují u promotérů pro funkční nekódující RNA jako mikroRNA.[23]

Methylace ostrovů CpG stabilně umlčuje geny

U lidí dochází k methylaci DNA v poloze 5 pyrimidinového kruhu cytosinových zbytků v CpG místech za vzniku 5-methylcytosiny. Přítomnost více methylovaných CpG míst na CpG ostrovech promotorů způsobuje stabilní umlčování genů.[24] Umlčení genu může být iniciováno jinými mechanismy, ale toto je často následováno methylací CpG míst v promotorovém CpG ostrově za účelem stabilního umlčení genu.[24]

Promotér CpG hyper / hypo-methylace u rakoviny

U rakoviny dochází ke ztrátě exprese genů asi 10krát častěji hypermethylací promotorových CpG ostrovů než mutacemi. Například u kolorektálního karcinomu je obvykle asi 3 až 6 Řidič mutace a 33 až 66 stopař nebo mutace cestujících.[25] Naproti tomu v jedné studii nádorů tlustého střeva ve srovnání s přilehlou normálně se objevující sliznicí tlustého střeva bylo v nádorech silně methylováno 1734 CpG ostrovů, zatímco tyto CpG ostrovy nebyly v sousední sliznici methylovány.[26] Polovina ostrovů CpG byla v promotorech komentovaných genů kódujících proteiny,[26] což naznačuje, že asi 867 genů v nádoru tlustého střeva ztratilo expresi v důsledku methylace ostrova CpG. Samostatná studie zjistila v průměru 1 549 odlišně methylovaných oblastí (hypermethylovaných nebo hypomethylovaných) v genomech šesti rakovin tlustého střeva (ve srovnání s přilehlou sliznicí), z nichž 629 bylo ve známých promotorových oblastech genů.[27] Třetí studie zjistila více než 2 000 genů odlišně methylovaných mezi rakovinou tlustého střeva a sousední sliznicí. Použitím obohacení genové sady analýza, 569 z 938 genové sady byly hypermethylovány a 369 bylo hypomethylováno u rakoviny.[28] Hypomethylace ostrovů CpG v promotorech vede k nadměrné expresi ovlivněných genů nebo genových sad.

Jedna studie z roku 2012[29] uvedeny 147 specifických genů s hypermethylovanými promotory asociovanými s rakovinou tlustého střeva, spolu s frekvencí, s jakou byly tyto hypermethylace nalezeny u rakoviny tlustého střeva. Alespoň 10 z těchto genů mělo hypermethylované promotory u téměř 100% rakoviny tlustého střeva. Rovněž uvedli 11 mikroRNA jejichž promotory byly hypermethylovány u rakoviny tlustého střeva při frekvencích mezi 50% a 100% rakoviny. MicroRNA (miRNA) jsou malé endogenní RNA, které se párují se sekvencemi v messengerové RNA k přímé post-transkripční represi. V průměru každá mikroRNA potlačuje několik stovek cílových genů.[30] MikroRNA s hypermethylovanými promotory tedy mohou umožňovat nadměrnou expresi stovek až tisíců genů v rakovině.

Výše uvedené informace ukazují, že u rakoviny způsobuje promotor CpG hyper / hypo-methylace genů a mikroRNA ztrátu exprese (nebo někdy zvýšenou expresi) mnohem více genů než mutace.

Geny pro opravu DNA s hyper / hypo-methylovanými promotory u rakoviny

Geny pro opravu DNA jsou často potlačovány u rakoviny kvůli hypermethylaci CpG ostrovů v jejich promotorech. v spinocelulární karcinomy hlavy a krku alespoň 15 genů pro opravu DNA má často hypermethylované promotory; tyto geny jsou XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1, a PER1.[31] Asi sedmnáct typů rakoviny má často nedostatek v jednom nebo více genech pro opravu DNA v důsledku hypermethylace jejich promotorů.[32] Jako příklad lze uvést hypermethylaci promotoru genu pro opravu DNA MGMT vyskytuje se u 93% nádorů močového měchýře, 88% nádorů žaludku, 74% nádorů štítné žlázy, 40% - 90% nádorů tlustého střeva a 50% nádorů mozku. Hypermethylace promotoru LIG4 se vyskytuje u 82% kolorektálních rakovin. Hypermethylace promotoru NEIL1 se vyskytuje v 62% rakoviny hlavy a krku a ve 42% nemalobuněčné rakoviny plic. Hypermethylace promotoru bankomat se vyskytuje u 47% nemalobuněčné rakoviny plic. Hypermethylace promotoru MLH1 se vyskytuje u 48% nemalobuněčný karcinom plic spinocelulární karcinomy. Hypermethylace promotoru FANCB se vyskytuje u 46% rakoviny hlavy a krku.

Na druhou stranu, promotory dvou genů, PARP1 a FEN1 byly hypomethylovány a tyto geny byly nadměrně exprimovány u mnoha druhů rakoviny. PARP1 a FEN1 jsou esenciální geny v dráze opravy chybné a mutagenní DNA mikrohomologií zprostředkované spojování konců. Pokud je tato cesta nadměrně exprimována, nadměrné mutace, které způsobuje, mohou vést k rakovině. PARP1 je nadměrně exprimován v leukémiích aktivovaných tyrosinkinázou,[33] u neuroblastomu,[34] u testikulárních a jiných nádorů zárodečných buněk,[35] a v Ewingově sarkomu,[36] FEN1 je nadměrně exprimován u většiny rakovin prsu,[37] prostata,[38] žaludek,[39][40] neuroblastomy,[41] pankreatické,[42] a plíce.[43]

Zdá se, že poškození DNA je primární základní příčinou rakoviny.[44][45] Pokud je přesná oprava DNA nedostatečná, poškození DNA se obvykle hromadí. Takové nadměrné poškození DNA se může zvýšit mutační chyby během replikace DNA kvůli náchylnosti k chybám syntéza překladů. Může se také zvýšit nadměrné poškození DNA epigenetický změny v důsledku chyb během opravy DNA.[46][47] Takové mutace a epigenetické změny mohou vzniknout rakovina (vidět maligní novotvary ). CpG ostrovní hyper / hypo-methylace v promotorech genů pro opravu DNA je tedy pravděpodobně ústřední pro progresi rakoviny.

Methylace CpG stránek s věkem

Vzhledem k tomu, že věk má silný vliv na úrovně methylace DNA na desítkách tisíc stránek CpG, lze definovat vysoce přesné biologické hodiny (dále jen epigenetické hodiny nebo Věk metylace DNA ) u lidí a šimpanzů.[48]

Nemetylované stránky

Nemetylovaná CpG dinukleotidová místa mohou být detekována receptorem podobným Toll 9[49] (TLR 9 ) zapnuto plasmacytoidní dendritické buňky, monocyty, buňky přirozeného zabíjení (NK) a B buňky u lidí. Používá se k detekci intracelulární virové infekce.

Role CpG stránek v paměti

U savců DNA methyltransferázy (které přidávají methylové skupiny na DNA báze) vykazují preferenci sekvence pro cytosiny v CpG místech.[50] V myším mozku je 4,2% všech cytosinů methylováno, primárně v kontextu CpG míst a tvoří 5mCpG.[51] Většina hypermethylovaných 5mCpG míst zvyšuje represi asociovaných genů.[51]

Jak hodnotí Duke a kol., Metylace neuronové DNA (potlačující expresi konkrétních genů) je změněna neuronální aktivitou. Methylace DNA neuronů je nutná pro synaptická plasticita; je upraven zkušenostmi; a pro tvorbu a údržbu paměti je vyžadována aktivní methylace a demetylace DNA.[52]

V roce 2016 Halder et al.[53] pomocí myší a v roce 2017 Duke et al.[52] pomocí krys podrobil hlodavce kontextuálnímu podmiňování strachu, což způsobuje obzvláště silné dlouhodobá paměť tvořit. 24 hodin po kondicionování v hipokampus v oblasti mozku potkanů ​​byla exprese 1 048 genů snížena (obvykle spojena s 5mCpG v promotory genů ) a exprese 564 genů byla up-regulována (často spojená s hypomethylací CpG míst v promotorech genů). Za 24 hodin po tréninku 9,2% genů v genomu potkana hipokampus neurony byly odlišně methylovány. I když je hipokampus nezbytný pro učení se novým informacím, sám tyto informace neukládá. V myších experimentech Haldera bylo v hipokampu 1 hodinu po kontextuální podmíněnosti strachu pozorováno 1 206 odlišně methylovaných genů, ale tyto změněné methylace byly obráceny a nebyly pozorovány po čtyřech týdnech. Na rozdíl od nepřítomnosti dlouhodobých změn methylace CpG v hipokampu bylo možné detekovat podstatnou diferenciální metylaci CpG kortikální neurony během údržby paměti. Čtyři týdny po kontextuální kondicionaci strachu bylo v přední cingulární kůře myší 1223 odlišně methylovaných genů.

Demetylace na CpG místech vyžaduje aktivitu ROS

Zahájení Demetylace DNA na stránkách CpG.

U dospělých somatických buněk k methylaci DNA obvykle dochází v souvislosti s CpG dinukleotidy (CpG stránky ), formování 5-methylcytosin -pG nebo 5mCpG. Reaktivní formy kyslíku (ROS) mohou napadat guanin v místě dinukleotidu a tvořit se 8-hydroxy-2'-deoxyguanosin (8-OHdG) a výsledkem je 5mCp-8-OHdG dinukleotidové místo. The oprava základní excize enzym OGG1 zacílí na 8-OHdG a váže se na lézi bez okamžité excize. OGG1, přítomný v místě náboru 5mCp-8-OHdG TET1 a TET1 oxiduje 5mC sousedící s 8-OHdG. Tím se zahájí demetylace 5 mC.[54]

Demetylace 5-methylcytosin (5 mC) v DNA neuronu.

Při kontrole v roce 2018[55] v mozkových neuronech je 5mC oxidováno deseti jedenácti translokační (TET) rodinou dioxygenáz (TET1, TET2, TET3 ) vygenerovat 5-hydroxymethylcytosin (5 hmC). V po sobě jdoucích krocích TET enzymy dále hydroxylují 5 hmC za vzniku 5-formylcytosinu (5fC) a 5-karboxylcytosinu (5caC). Tymin-DNA glykosyláza (TDG) rozpoznává mezilehlé báze 5fC a 5caC a exciduje glykosidová vazba což má za následek apyrimidinové místo (Stránka AP ). V alternativní oxidační deaminační cestě může být 5hmC oxidačně deaminováno aktivitou mRNA editačního komplexu cytidindeaminázy / apolipoproteinu B vyvolaného aktivitou. (AID / APOBEC) deaminázy za vzniku 5-hydroxymethyluracilu (5 hmU) nebo 5 mC lze převést na tymin (Tvůj). 5hmU lze štěpit pomocí TDG, jednořetězcově selektivní monofunkční uracil-DNA glykosylázy 1 (SMUG1 ), Nei-Like DNA Glycosylase 1 (NEIL1 ) nebo protein vázající methyl-CpG 4 (MBD4 ). Nesprávná místa AP a T: G jsou poté opravena enzymy base excision repair (BER), čímž se získá výtěžek cytosin (Cyt).

Dvě recenze[56][57] shrnout velké množství důkazů o kritické a zásadní roli ROS v Paměť formace. The Demetylace DNA tisíců CpG stránek během formování paměti závisí na iniciaci ROS. V roce 2016 Zhou et al.,[54] ukázal, že ROS mají ústřední roli v Demetylace DNA.

TET1 je klíčový enzym podílející se na demethylaci 5mCpG. TET1 je však schopen působit pouze na 5 mCpG, pokud ROS nejprve působil na guaninu a vytvořil 8-hydroxy-2'-deoxyguanosin (8-OHdG), což vede k 5mCp-8-OHdG dinukleotidu (viz první obrázek v této části).[54] Po vytvoření 5mCp-8-OHdG se oprava základní excize enzym OGG1 váže se na 8-OHdG lézi bez okamžité excize. Adherence OGG1 k rekrutům místa 5mCp-8-OHdG TET1, což umožňuje TET1 oxidovat 5mC sousedící s 8-OHdG, jak je znázorněno na prvním obrázku v této části. Tím se zahájí demetylační cesta zobrazená na druhém obrázku v této části.

Změněná exprese proteinu v neuronech, řízená ROS-závislou demetylací CpG míst v promotorech genů v neuronové DNA, je ústřední pro tvorbu paměti.[58]

Viz také

Reference

  1. ^ Jabbari K, Bernardi G (květen 2004). "Methylace cytosinu a frekvence CpG, TpG (CpA) a TpA". Gen. 333: 143–9. doi:10.1016 / j.gene.2004.02.043. PMID  15177689.
  2. ^ A b Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). „Analýza genomu CpG dinukleotidů v lidském genomu rozlišuje dvě odlišné třídy promotorů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (5): 1412–7. Bibcode:2006PNAS..103.1412S. doi:10.1073 / pnas.0510310103. PMC  1345710. PMID  16432200.
  3. ^ A b Deaton AM, Bird A (2011). „Ostrovy CpG a regulace transkripce“. Genes Dev. 25 (10): 1010–22. doi:10.1101 / gad.2037511. PMC  3093116. PMID  21576262.
  4. ^ Lander, Eric S .; Linton, Lauren M .; Birren, Bruce; Nusbaum, Čad; Zody, Michael C .; Baldwin, Jennifer; Devon, Keri; Dewar, Ken; Doyle, Michael (15. února 2001). „Počáteční sekvenování a analýza lidského genomu“. Příroda. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001 Natur.409..860L. doi:10.1038/35057062. ISSN  1476-4687. PMID  11237011.
  5. ^ Mezinárodní konsorcium pro sekvenování lidského genomu (2001-02-15). „Počáteční sekvenování a analýza lidského genomu“. Příroda. 409 (6822): 860–921. doi:10.1038/35057062. ISSN  0028-0836.
  6. ^ Hwang DG, Zelená P (2004). „Bayesian Markov Chain Monte Carlo sekvenční analýza odhaluje různé neutrální substituční vzorce v evoluci savců“. Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (39): 13994–4001. Bibcode:2004PNAS..10113994H. doi:10.1073 / pnas.0404142101. PMC  521089. PMID  15292512.
  7. ^ Walsh CP, Xu GL (2006). "Methylace cytosinu a oprava DNA". Curr Top Microbiol Immunol. Aktuální témata v mikrobiologii a imunologii. 301: 283–315. doi:10.1007/3-540-31390-7_11. ISBN  3-540-29114-8. PMID  16570853.
  8. ^ Arnheim N, Calabrese P (2009). „Pochopení toho, co určuje frekvenci a strukturu lidských zárodečných mutací“. Nat Rev Genet. 10 (7): 478–488. doi:10.1038 / nrg2529. PMC  2744436. PMID  19488047.
  9. ^ Ségurel L, Wyman MJ, Przeworski M (2014). "Pochopení toho, co určuje frekvenci a strukturu lidských zárodečných mutací". Annu Rev Genom Hum Genet. 15: 47–70. doi:10.1146 / annurev-genom-031714-125740. PMID  25000986.
  10. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J a kol. (Únor 2001). „Počáteční sekvenování a analýza lidského genomu“. Příroda. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001 Natur.409..860L. doi:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  11. ^ Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG a kol. (Únor 2001). „Sekvence lidského genomu“. Věda. 291 (5507): 1304–51. Bibcode:2001Sci ... 291.1304V. doi:10.1126 / science.1058040. PMID  11181995.
  12. ^ Myers EW, Sutton GG, Smith HO, Adams MD, Venter JC (duben 2002). „O sekvenování a sestavení lidského genomu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (7): 4145–6. Bibcode:2002PNAS ... 99,4145M. doi:10.1073 / pnas.092136699. PMC  123615. PMID  11904395.
  13. ^ Gardiner-Garden M, Frommer M (1987). "Ostrovy CpG v genomech obratlovců". Journal of Molecular Biology. 196 (2): 261–282. doi:10.1016/0022-2836(87)90689-9. PMID  3656447.
  14. ^ A b C Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). „Analýza genomu CpG dinukleotidů v lidském genomu rozlišuje dvě odlišné třídy promotorů“. Proc Natl Acad Sci USA. 103 (5): 1412–1417. Bibcode:2006PNAS..103.1412S. doi:10.1073 / pnas.0510310103. PMC  1345710. PMID  16432200.
  15. ^ Hartl DL, Jones EW (2005). Genetika: Analýza genů a genomů (6. vydání). Missisauga: Jones & Bartlett, Kanada. str.477. ISBN  978-0-7637-1511-3.
  16. ^ Fatemi M, Pao MM, Jeong S, Gal-Yam EN, Egger G, Weisenberger DJ a kol. (2005). „Stopy savčích promotorů: použití CpG DNA methyltransferázy odhalující polohy nukleosomů na úrovni jedné molekuly“. Nucleic Acids Res. 33 (20): e176. doi:10.1093 / nar / gni180. PMC  1292996. PMID  16314307.
  17. ^ Alberts, Bruce (18. listopadu 2014). Molekulární biologie buňky (Šesté vydání). New York, NY. str. 406. ISBN  978-0-8153-4432-2. OCLC  887605755.
  18. ^ Takai D, Jones PA (2002). „Komplexní analýza ostrovů CpG v lidských chromozomech 21 a 22“. Proc Natl Acad Sci USA. 99 (6): 3740–5. Bibcode:2002PNAS ... 99.3740T. doi:10.1073 / pnas.052410099. PMC  122594. PMID  11891299.
  19. ^ Feil R, Berger F (2007). "Konvergentní vývoj genomového otisku v rostlinách a savcích". Trendy Genet. 23 (4): 192–199. doi:10.1016 / j.tig.2007.02.004. PMID  17316885.
  20. ^ Irizarry RA, Ladd-Acosta C, Wen B, Wu Z, Montano C, Onyango P a kol. (2009). „Methylom lidského karcinomu tlustého střeva vykazuje podobnou hypo- a hypermethylaci na konzervovaných tkáňově specifických ostrovních březích CpG. Genetika přírody. 41 (2): 178–186. doi:10,1038 / ng.298. PMC  2729128. PMID  19151715.
  21. ^ Cohen N, Kenigsberg E, Tanay A (2011). „Primární ostrovy CpG jsou udržovány heterogenními evolučními režimy zahrnujícími minimální výběr“. Buňka. 145 (5): 773–786. doi:10.1016 / j.cell.2011.04.024. PMID  21620139. S2CID  14856605.
  22. ^ Chen HY, Shao CJ, Chen FR, Kwan AL, Chen ZP (2010). "Role hypermethylace promotoru ERCC1 v rezistenci na léčivé přípravky k cisplatině v lidských gliomech". Int. J. Cancer. 126 (8): 1944–54. doi:10.1002 / ijc.24772. PMID  19626585.
  23. ^ Kaur S, Lotsari-Salomaa JE, Seppänen-Kaijansinkko R, Peltomäki P (2016). "Methylace MicroRNA u rakoviny tlustého střeva a konečníku". Adv. Exp. Med. Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 937: 109–22. doi:10.1007/978-3-319-42059-2_6. ISBN  978-3-319-42057-8. PMID  27573897.
  24. ^ A b Bird A (2002). „Methylační vzorce DNA a epigenetická paměť“. Genes Dev. 16 (1): 6–21. doi:10,1101 / gad.947102. PMID  11782440.
  25. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). „Krajiny genomu rakoviny“. Věda. 339 (6127): 1546–58. Bibcode:2013Sci ... 339.1546V. doi:10.1126 / science.1235122. PMC  3749880. PMID  23539594.
  26. ^ A b Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). „Osamocené ostrovy CpG identifikují řadu konzervovaných promotorů v genomu savců“. PLOS Genet. 6 (9): e1001134. doi:10.1371 / journal.pgen.1001134. PMC  2944787. PMID  20885785.
  27. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). „Objev a validace hypermethylovaných markerů pro rakovinu tlustého střeva“. Dis. markery. 2016: 1–7. doi:10.1155/2016/2192853. PMC  4963574. PMID  27493446.
  28. ^ Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV a kol. (2013). „Methylační analýza celého genomu benigních a maligních kolorektálních nádorů“. J. Pathol. 229 (5): 697–704. doi:10,1002 / cesta. 4132. PMC  3619233. PMID  23096130.
  29. ^ Schnekenburger M, Diederich M (2012). „Epigenetika nabízí nové obzory prevence rakoviny tlustého střeva a konečníku“. Curr kolorektální karcinom rep. 8 (1): 66–81. doi:10.1007 / s11888-011-0116-z. PMC  3277709. PMID  22389639.
  30. ^ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). „Většina savčích mRNA je konzervovaným cílem mikroRNA“. Genome Res. 19 (1): 92–105. doi:10.1101 / gr.082701.108. PMC  2612969. PMID  18955434.
  31. ^ Rieke DT, Ochsenreither S, Klinghammer K, Seiwert TY, Klauschen F, Tinhofer I a kol. (2016). „Methylace RAD51B, XRCC3 a dalších homologních rekombinačních genů je spojena s expresí imunitních kontrolních bodů a se zánětlivým podpisem u karcinomu dlaždicových buněk hlavy a krku, plic a děložního čípku.“. Cílový cíl. 7 (46): 75379–75393. doi:10.18632 / oncotarget.12211. PMC  5342748. PMID  27683114.
  32. ^ Jin B, Robertson KD (2013). „DNA methyltransferázy, opravy poškození DNA a rakovina“. Adv. Exp. Med. Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 754: 3–29. doi:10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN  978-1-4419-9966-5. PMC  3707278. PMID  22956494.
  33. ^ Muvarak N, Kelley S, Robert C, Baer MR, Perrotti D, Gambacorti-Passerini C a kol. (2015). „c-MYC generuje chyby oprav prostřednictvím zvýšené transkripce alternativních faktorů NHEJ, LIG3 a PARP1 v leukemiích aktivovaných tyrosinkinázou“. Mol. Cancer Res. 13 (4): 699–712. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-14-0422. PMC  4398615. PMID  25828893.
  34. ^ Newman EA, Lu F, Bashllari D, Wang L, Opipari AW, Castle VP (2015). „Alternativní komponenty dráhy NHEJ jsou terapeutickými cíli u vysoce rizikového neuroblastomu“. Mol. Cancer Res. 13 (3): 470–82. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-14-0337. PMID  25563294.
  35. ^ Mego M, Černá Z, Světlovská D, Macak D, Machalekova K, Miškovská V a kol. (2013). "Exprese PARP v nádorech zárodečných buněk". J. Clin. Pathol. 66 (7): 607–12. doi:10.1136 / jclinpath-2012-201088. PMID  23486608. S2CID  535704.
  36. ^ Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A, Notario V (2002). „Změny obratu poly (ADP-ribóza) polymerázy nepřispívají k nadměrné expresi PARP v Ewingových sarkomových buňkách“. Oncol. Rep. 9 (3): 529–32. doi:10,3892 / nebo 9.3.529. PMID  11956622.
  37. ^ Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, Kernstine KH, Lin D, Shen B (2008). „Nadměrná exprese a hypomethylace genu klapkové endonukleázy 1 v rakovině prsu a jiných rakovinách“. Mol. Cancer Res. 6 (11): 1710–7. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0269 (neaktivní 9. 9. 2020). PMC  2948671. PMID  19010819.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  38. ^ Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, Zeng G, Horvath S, Belldegrun AS (2006). „Klapková endonukleáza 1 je u rakoviny prostaty nadměrně exprimována a je spojena s vysokým Gleasonovým skóre.“ BJU Int. 98 (2): 445–51. doi:10.1111 / j.1464-410X.2006.06224.x. PMID  16879693. S2CID  22165252.
  39. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH a kol. (2005). "Identifikace genů souvisejících s rakovinou žaludku pomocí mikročipu cDNA obsahujícího nové exprimované sekvenční značky exprimované v buňkách rakoviny žaludku". Clin. Cancer Res. 11 (2 Pt 1): 473–82. PMID  15701830.
  40. ^ Wang K, Xie C, Chen D (2014). „Klapková endonukleáza 1 je slibným kandidátským biomarkerem u rakoviny žaludku a podílí se na buněčné proliferaci a apoptóze.“. Int. J. Mol. Med. 33 (5): 1268–74. doi:10.3892 / ijmm.2014.1682. PMID  24590400.
  41. ^ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C a kol. (2005). "Analýza genové exprese v neuroblastomech detekovaná hromadným screeningem v celém genomu" (PDF). Cancer Lett. 225 (1): 111–20. doi:10.1016 / j.canlet.2004.10.035. PMID  15922863.
  42. ^ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A, Olsen M, Lowe AW, van Heek NT, Rosty C a kol. (2003). „Zkoumání globálních vzorců genové exprese v adenokarcinomu pankreatu pomocí mikropolí cDNA“. Dopoledne. J. Pathol. 162 (4): 1151–62. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 63911-9. PMC  1851213. PMID  12651607.
  43. ^ Nikolova T, Christmann M, Kaina B (2009). „FEN1 je nadměrně exprimován v nádorech varlat, plic a mozku“. Anticancer Res. 29 (7): 2453–9. PMID  19596913.
  44. ^ Kastan MB (2008). „Odpovědi na poškození DNA: mechanismy a role v lidských onemocněních: přednáška G.H.A. Clowes Memorial Award 2007“. Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0020. PMID  18403632.
  45. ^ Bernstein, C; Prasad, AR; Nfonsam, V; Bernstein, H. (2013). „Kapitola 16: Poškození DNA, oprava DNA a rakovina“. V Chen, Clark (ed.). Nové směry výzkumu v oblasti opravy DNA. str. 413. ISBN  978-953-51-1114-6.
  46. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). „Dvouřetězcové zlomy mohou iniciovat umlčení genů a na SIRT1 závislý nástup methylace DNA v exogenním promotorovém CpG ostrově“. Genetika PLOS. 4 (8): e1000155. doi:10.1371 / journal.pgen.1000155. PMC  2491723. PMID  18704159.
  47. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T a kol. (Červenec 2007). „Poškození DNA, oprava zaměřená na homologii a methylace DNA“. Genetika PLOS. 3 (7): e110. doi:10.1371 / journal.pgen.0030110. PMC  1913100. PMID  17616978.
  48. ^ Horvath S (2013). "Věk methylace DNA lidských tkání a buněčných typů". Genome Biology. 14 (10): R115. doi:10.1186 / gb-2013-14-10-r115. PMC  4015143. PMID  24138928.
  49. ^ Ramirez-Ortiz ZG, Specht CA, Wang JP, Lee CK, Bartholomeu DC, Gazzinelli RT, Levitz SM (2008). "Toll-like receptor 9-dependentní imunitní aktivace nemetylovanými CpG motivy v Aspergillus fumigatus DNA". Infikovat. Immun. 76 (5): 2123–2129. doi:10.1128 / IAI.00047-08. PMC  2346696. PMID  18332208.
  50. ^ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C a kol. (Prosinec 2011). „Genomická distribuce a variace mezi vzorky metylace jiné než CpG napříč typy lidských buněk“. PLOS Genet. 7 (12): e1002389. doi:10.1371 / journal.pgen.1002389. PMC  3234221. PMID  22174693.
  51. ^ A b Fasolino M, Zhou Z (květen 2017). „Zásadní role metylace DNA a MeCP2 v neuronální funkci“. Geny (Basilej). 8 (5): 141. doi:10,3390 / geny8050141. PMC  5448015. PMID  28505093.
  52. ^ A b Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (červenec 2017). „Epigenomická reorganizace závislá na zážitku v hipokampu“. Učit se. Mem. 24 (7): 278–288. doi:10,1101 / lm.045112.117. PMC  5473107. PMID  28620075.
  53. ^ Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, et al. (Leden 2016). „Změny methylace DNA v genech plasticity doprovázejí tvorbu a udržování paměti“. Nat. Neurosci. 19 (1): 102–10. doi:10.1038 / č. 4194. PMC  4700510. PMID  26656643.
  54. ^ A b C Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (září 2016). „OGG1 je nezbytný při demetylaci DNA vyvolané oxidačním stresem“. Buňka. Signál. 28 (9): 1163–71. doi:10.1016 / j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  55. ^ Bayraktar G, Kreutz MR (2018). „Role demetylace DNA závislé na aktivitě v mozku dospělých a při neurologických poruchách“. Přední Mol Neurosci. 11: 169. doi:10.3389 / fnmol.2018.00169. PMC  5975432. PMID  29875631.
  56. ^ Massaad CA, Klann E (květen 2011). „Reaktivní druhy kyslíku v regulaci synaptické plasticity a paměti“. Antioxidant. Redoxní signál. 14 (10): 2013–54. doi:10.1089 / ars.2010.3208. PMC  3078504. PMID  20649473.
  57. ^ Beckhauser TF, Francis-Oliveira J, De Pasquale R (2016). „Reaktivní druhy kyslíku: fyziologické a fyziopatologické účinky na synaptickou plasticitu“. J Exp Neurosci. 10 (Suppl 1): 23–48. doi:10.4137 / JEN.S39887. PMC  5012454. PMID  27625575.
  58. ^ Den JJ, Sweatt JD (listopad 2010). „Metylace DNA a tvorba paměti“. Nat. Neurosci. 13 (11): 1319–23. doi:10.1038 / č. 2666. PMC  3130618. PMID  20975755.