Ku80 - Ku80
Ku80 je protein který je u lidí kódován XRCC5 gen.[5] Spolu, Ku70 a Ku80 tvoří Ku heterodimer, na které se váže DNA dvouvláknový zlom končí a je vyžadován pro nehomologní spojování konců (NHEJ) cesta Oprava DNA. Je také nutné pro V (D) J rekombinace, který využívá dráhu NHEJ k podpoře diverzity antigenu u savců imunitní systém.
Kromě své role v NHEJ je Ku zapotřebí telomer udržování délky a umlčování subtelomerních genů.[6]
Ku byl původně identifikován u pacientů s systémový lupus erythematodes Bylo zjištěno, že mají vysokou hladinu autoprotilátky k proteinu.[7]
Nomenklatura
Ku80 byl označován několika jmény, včetně:
- Lupus Ku autoantigenový protein p80
- ATP-závislá DNA helikáza 2 podjednotka 2
- X-ray repair doplňující defektní opravu v buňkách čínských křečků 5
- X-ray repair cross-komplementing 5 (XRCC5)
Epigenetická represe
Úroveň exprese proteinu Ku80 může být potlačena pomocí epigenetický hypermethylace promotor region gen XRCC5 který kóduje Ku80.[8] Ve studii s 87 spárovanými páry primárních nádorů nemalobuněčný karcinom plic a blízké normální plicní tkáně mělo 25% nádorů ztráta heterozygotnosti na XRCC5 lokusu a podobné procento nádorů mělo hypermethylaci promotorové oblasti XRCC5. Nízká exprese proteinu Ku80 byla významně spojena s nízkou expresí mRNA as XRCC5 hypermethylace promotoru, ale ne s LOH genu.[8]
Stárnutí
Myší mutanti s homozygotními defekty v Ku80 zažívají časný nástup stárnutí.[9][10] Myši Ku80 (- / -) vykazují patologii související se stárnutím (osteopenie, atrofická kůže, hepatocelulární degenerace, hepatocelulární inkluze, jaterní hyperplastická ložiska a věkově specifická úmrtnost). Kromě toho myši Ku80 (- / -) vykazují výrazně sníženou životnost a velikost. Ztráta pouze jedné alely Ku80 u Ku (- / +) heterozygotních myší způsobuje zrychlené stárnutí kosterního svalstva, i když postnatální růst je normální.[11] Analýza hladiny proteinu Ku80 u lidí, krav a myší ukázala, že hladiny Ku80 se u jednotlivých druhů dramaticky liší a že tyto hladiny silně korelují s druhová dlouhověkost.[12] Tyto výsledky naznačují, že NHEJ dráha opravy DNA zprostředkovaná Ku80 hraje významnou roli při opravě dvouřetězcových zlomů, které by jinak způsobily časné stárnutí (viz Teorie poškození DNA stárnutí ).
Klinický význam
Vzácný mikrosatelit polymorfismus v tomto genu je spojena s rakovinou u pacientů různé radiosenzitivita.[5]
Nedostatek rakoviny
Nedostatek v expresi genu pro opravu DNA zvyšuje riziko rakoviny (viz Nedostatečná oprava DNA v karcinogenezi ). Bylo zjištěno, že exprese proteinu Ku80 je nedostatečná u melanomu.[13] Nízká exprese Ku80 byla navíc zjištěna u 15% typu adenokarcinomu a 32% typu dlaždicových buněk nemalobuněčné rakoviny plic, a to souviselo s hypermethylací XRCC5 promotér.[8]
Zdá se, že Ku80 je jedním z 26 různých proteinů pro opravu DNA, které jsou epigeneticky potlačovány u různých druhů rakoviny (viz Epigenetika rakoviny ).
Interakce
Ku80 bylo prokázáno komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000079246 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026187 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: XRCC5 rentgenová oprava doplňující defektní opravu v buňkách čínských křečků 5 (opětovné spojení dvouřetězcových zlomů; autoantigen Ku, 80 kDa)“.
- ^ Boulton SJ, Jackson SP (březen 1998). „Komponenty nehomologní cesty spojování na konci závislé na Ku se podílejí na udržování telomerické délky a umlčování telomeru“. EMBO J.. 17 (6): 1819–28. doi:10.1093 / emboj / 17.6.1819. PMC 1170529. PMID 9501103.
- ^ „Entrez Gene: XRCC6 rentgenová oprava doplňující defektní opravu v buňkách čínského křečka 6 (Ku autoantigen, 70kDa)“.
- ^ A b C Lee MN, Tseng RC, Hsu HS, Chen JY, Tzao C, Ho WL, Wang YC (2007). „Epigenetická inaktivace genů pro kontrolu chromozomální stability BRCA1, BRCA2 a XRCC5 u nemalobuněčného karcinomu plic“. Clin. Cancer Res. 13 (3): 832–8. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2694. PMID 17289874.
- ^ Vogel H, Lim DS, Karsenty G, Finegold M, Hasty P (1999). „Odstranění Ku86 způsobuje časný nástup senescence u myší“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (19): 10770–5. doi:10.1073 / pnas.96.19.10770. PMC 17958. PMID 10485901.
- ^ Reiling E, Dollé ME, Youssef SA, Lee M, Nagarajah B, Roodbergen M, de With P, de Bruin A, Hoeijmakers JH, Vijg J, van Steeg H, Hasty P (2014). „Progeroidní fenotyp deficitu Ku80 je dominantní nad deficitem DNA-PKCS“. PLOS ONE. 9 (4): e93568. doi:10.1371 / journal.pone.0093568. PMC 3989187. PMID 24740260.
- ^ Didier N, Hourdé C, Amthor H, Marazzi G, Sassoon D (2012). „Ztráta jediné alely pro Ku80 vede k dysfunkci progenitorů a zrychlenému stárnutí kosterního svalstva“. EMBO Mol Med. 4 (9): 910–23. doi:10,1002 / emmm. 201101075. PMC 3491824. PMID 22915554.
- ^ Lorenzini A, Johnson FB, Oliver A, Tresini M, Smith JS, Hdeib M, Sell C, Cristofalo VJ, Stamato TD (2009). „Významná korelace dlouhověkosti druhů s rozpoznáváním dvouřetězcových zlomů DNA, ale ne s délkou telomer“. Mech. Aging Dev. 130 (11–12): 784–92. doi:10.1016 / j.mad.2009.10.004. PMC 2799038. PMID 19896964.
- ^ Korabiowska M, Tscherny M, Stachura J, Berger H, Cordon-Cardo C, Brinck U (2002). "Diferenciální exprese DNA nehomologních koncových proteinů spojujících Ku70 a Ku80 v progresi melanomu". Mod. Pathol. 15 (4): 426–33. doi:10.1038 / modpathol.3880542. PMID 11950917.
- ^ A b Gell D, Jackson SP (září 1999). "Mapování interakcí protein-protein v komplexu protein-kinázy závislé na DNA". Nucleic Acids Res. 27 (17): 3494–502. doi:10.1093 / nar / 27.17.3494. PMC 148593. PMID 10446239.
- ^ Jin S, Kharbanda S, Mayer B, Kufe D, Weaver DT (říjen 1997). „Vazba Ku a c-Abl v oblasti homologie kinázy katalytické podjednotky protein-kinázy závislé na DNA“. J. Biol. Chem. 272 (40): 24763–6. doi:10.1074 / jbc.272.40.24763. PMID 9312071.
- ^ A b C Matheos D, Ruiz MT, Price GB, Zannis-Hadjopoulos M (říjen 2002). „Ku replikaci savčí DNA je vyžadován Ku antigen, vazebný protein specifický pro původ, který se asociuje s replikačními proteiny.“ Biochim. Biophys. Acta. 1578 (1–3): 59–72. doi:10.1016 / s0167-4781 (02) 00497-9. PMID 12393188.
- ^ A b Barlev NA, Poltoratsky V, Owen-Hughes T, Ying C, Liu L, Workman JL, Berger SL (březen 1998). „Represe aktivity GCN5 histon acetyltransferázy prostřednictvím vazby zprostředkované bromodoménou a fosforylace komplexem protein-kinázy závislé na Ku-DNA“. Mol. Buňka. Biol. 18 (3): 1349–58. doi:10.1128 / mcb.18.3.1349. PMC 108848. PMID 9488450.
- ^ Yang CR, Yeh S, Leskov K, Odegaard E, Hsu HL, Chang C, Kinsella TJ, Chen DJ, Boothman DA (květen 1999). „Izolace proteinů vázajících Ku70 (KUB)“. Nucleic Acids Res. 27 (10): 2165–74. doi:10.1093 / nar / 27.10.2165. PMC 148436. PMID 10219089.
- ^ Singleton BK, Torres-Arzayus MI, Rottinghaus ST, Taccioli GE, Jeggo PA (květen 1999). „C-konec Ku80 aktivuje na DNA závislou katalytickou podjednotku proteinkinázy“. Mol. Buňka. Biol. 19 (5): 3267–77. doi:10,1128 / mcb.19.5.3267. PMC 84121. PMID 10207052.
- ^ Song K, Jung D, Jung Y, Lee SG, Lee I (září 2000). "Interakce lidského Ku70 s TRF2". FEBS Lett. 481 (1): 81–5. doi:10.1016 / s0014-5793 (00) 01958-x. PMID 10984620. S2CID 22753893.
- ^ Ko L, Cardona GR, Chin WW (květen 2000). „Protein vázající na hormony štítné žlázy, protein obsahující motiv LXXLL, funguje jako obecný koaktivátor“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97 (11): 6212–7. doi:10.1073 / pnas.97.11.6212. PMC 18584. PMID 10823961.
- ^ Ko L, Chin WW (březen 2003). „Jaderný receptor koaktivátor protein vázající na receptor hormonu štítné žlázy (TRBP) interaguje s a stimuluje jeho přidruženou DNA-dependentní protein kinázu“. J. Biol. Chem. 278 (13): 11471–9. doi:10,1074 / jbc.M209723200. PMID 12519782.
- ^ Ohta S, Shiomi Y, Sugimoto K, Obuse C, Tsurimoto T (říjen 2002). „Proteomický přístup k identifikaci proteinů vázajících proliferující buněčný jaderný antigen (PCNA) v lyzátech lidských buněk. Identifikace lidského komplexu CHL12 / RFCs2-5 jako nového proteinu vázajícího PCNA“. J. Biol. Chem. 277 (43): 40362–7. doi:10,1074 / jbc.M206194200. PMID 12171929.
- ^ Balajee AS, Geard CR (březen 2001). „K tvorbě komplexu PCNA vázaného na chromatin spouštěné poškozením DNA dochází nezávisle na produktu genu ATM v lidských buňkách“. Nucleic Acids Res. 29 (6): 1341–51. doi:10.1093 / nar / 29.6.1341. PMC 29758. PMID 11239001.
- ^ Schild-Poulter C, Pope L, Giffin W, Kochan JC, Ngsee JK, Traykova-Andonova M, Haché RJ (květen 2001). „Vazba antigenu Ku na proteiny homeodomény podporuje jejich fosforylaci proteinovou kinázou závislou na DNA“. J. Biol. Chem. 276 (20): 16848–56. doi:10,1074 / jbc.M100768200. PMID 11279128.
- ^ O'Connor MS, Safari A, Liu D, Qin J, Songyang Z (červenec 2004). "Komplex lidského proteinu Rap1 a modulace délky telomer". J. Biol. Chem. 279 (27): 28585–91. doi:10,1074 / jbc.M312913200. PMID 15100233.
- ^ Chai W, Ford LP, Lenertz L, Wright WE, Shay JW (prosinec 2002). „Lidský Ku70 / 80 se fyzicky asociuje s telomerázou prostřednictvím interakce s hTERT“. J. Biol. Chem. 277 (49): 47242–7. doi:10,1074 / jbc.M208542200. PMID 12377759.
- ^ Adam L, Bandyopadhyay D, Kumar R (leden 2000). „Signalizace interferonu-alfa podporuje redistribuci p95Vav mezi jádry a cytoplazmy a tvorbu multisubunitního komplexu zahrnujícího Vav, Ku80 a Tyk2.“ Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 (3): 692–6. doi:10.1006 / bbrc.1999.1978. PMID 10673353.
- ^ Karmakar P, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA (srpen 2002). „Ku heterodimer se váže na oba konce Wernerova proteinu a funkční interakce nastává na Wernerově N-konci“. Nucleic Acids Res. 30 (16): 3583–91. doi:10.1093 / nar / gkf482. PMC 134248. PMID 12177300.
- ^ Li B, Comai L (září 2000). „Funkční interakce mezi Ku a Wernerovým proteinem při zpracování na konci DNA“. J. Biol. Chem. 275 (37): 28349–52. doi:10.1074 / jbc.C000289200. PMID 10880505.
Další čtení
- Koike M (2003). „Dimerizace, translokace a lokalizace proteinů Ku70 a Ku80“. J. Radiat. Res. 43 (3): 223–36. doi:10.1269 / jrr.43.223. PMID 12518983.
- Chen DJ, Park MS, Campbell E, Oshimura M, Liu P, Zhao Y, White BF, Siciliano MJ (1992). „Přiřazení genu pro opravu dvouřetězcového zlomu lidské DNA (XRCC5) k chromozomu 2“. Genomika. 13 (4): 1088–94. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90023-L. PMID 1505945.
- Wedrychowski A, Henzel W, Huston L, Paslidis N, Ellerson D, McRae M, Seong D, Howard OM, Deisseroth A (1992). "Identifikace proteinů vázajících se na interferonem indukovatelné transkripční zesilovače v hematopoetických buňkách". J. Biol. Chem. 267 (7): 4533–40. PMID 1537839.
- Jeggo PA, Hafezparast M, Thompson AF, Broughton BC, Kaur GP, Zdzienicka MZ, Athwal RS (1992). „Lokalizace genu pro opravu DNA (XRCC5) podílejícího se na opětovném připojení dvouřetězcového řetězce k lidskému chromozomu 2“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89 (14): 6423–7. doi:10.1073 / pnas.89.14.6423. PMC 49513. PMID 1631138.
- Knuth MW, Gunderson SI, Thompson NE, Strasheim LA, Burgess RR (1990). „Čištění a charakterizace proteinu 1 vázajícího prvek proximální sekvence, protein aktivující transkripci související s Ku a TREF, který váže prvek proximální sekvence lidského promotoru U1“. J. Biol. Chem. 265 (29): 17911–20. PMID 2211668.
- Stuiver MH, Coenjaerts FE, van der Vliet PC (1990). „Autoantigen Ku je k nerozeznání od NF IV, proteinu tvořícího multimerní komplexy protein-DNA“. J. Exp. Med. 172 (4): 1049–54. doi:10.1084 / jem.172.4.1049. PMC 2188621. PMID 2212941.
- Mimori T, Ohosone Y, Hama N, Suwa A, Akizuki M, Homma M, Griffith AJ, Hardin JA (1990). „Izolace a charakterizace cDNA kódující podjednotkový protein 80 kDa lidského autoantigenu Ku (p70 / p80) rozpoznávaný autoprotilátkami od pacientů se syndromem překrytí sklerodermie-polymyositidy“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (5): 1777–81. doi:10.1073 / pnas.87.5.1777. PMC 53566. PMID 2308937.
- Yaneva M, Wen J, Ayala A, Cook R (1989). "aminokyselinová sekvence odvozená od cDNA 86-kDa podjednotky Ku antigenu". J. Biol. Chem. 264 (23): 13407–11. PMID 2760028.
- Genersch E, Eckerskorn C, Lottspeich F, Herzog C, Kühn K, Pöschl E (1995). „Čištění sekvenčně specifického transkripčního faktoru CTCBF, zapojeného do kontroly genů lidského kolagenu IV: podjednotky s homologií s Ku antigenem“. EMBO J.. 14 (4): 791–800. doi:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07057.x. PMC 398145. PMID 7882982.
- Tuteja N, Tuteja R, Ochem A, Taneja P, Huang NW, Simoncsits A, Susic S, Rahman K, Marusic L, Chen J (1994). „Lidská DNA helikáza II: nový enzym pro odvíjení DNA identifikovaný jako Ku autoantigen“. EMBO J.. 13 (20): 4991–5001. doi:10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06826.x. PMC 395441. PMID 7957065.
- Le Romancer M, Reyl-Desmars F, Cherifi Y, Pigeon C, Bottari S, Meyer O, Lewin MJ (1994). „Podjednotka 86-kDa autoantigenu Ku je somatostatinový receptor regulující aktivitu proteinové fosfatázy-2A.“ J. Biol. Chem. 269 (26): 17464–8. PMID 8021251.
- Cao QP, Pitt S, Leszyk J, Baril EF (1994). „DNA-dependentní ATPáza z HeLa buněk souvisí s lidským Ku autoantigenem“. Biochemie. 33 (28): 8548–57. doi:10.1021 / bi00194a021. PMID 8031790.
- Taccioli GE, Gottlieb TM, Blunt T, Priestley A, Demengeot J, Mizuta R, Lehmann AR, Alt FW, Jackson SP, Jeggo PA (1994). „Ku80: produkt genu XRCC5 a jeho role při opravě DNA a rekombinaci V (D) J“. Věda. 265 (5177): 1442–5. doi:10.1126 / science.8073286. PMID 8073286.
- Chen DJ, Marrone BL, Nguyen T, Stackhouse M, Zhao Y, Siciliano MJ (1994). "Regionální přiřazení genu pro opravu lidské DNA (XRCC5) k 2q35 pomocí rentgenového hybridního mapování". Genomika. 21 (2): 423–7. doi:10.1006 / geno.1994.1287. PMID 8088837.
- Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Kaczmarski W, Khan SA (1993). "Lupus autoantigen Ku protein váže HIV-1 TAR RNA in vitro". Biochem. Biophys. Res. Commun. 196 (2): 935–42. doi:10.1006 / bbrc.1993.2339. PMID 8240370.
- Blunt T, Taccioli GE, Priestley A, Hafezparast M, McMillan T, Liu J, Cole CC, White J, Alt FW, Jackson SP (1996). „YAC contig zahrnující XRCC5 (Ku80) DNA opravný gen a komplementaci defektních buněk fúzí YAC protoplastů“. Genomika. 30 (2): 320–8. doi:10.1006 / geno.1995.9871. PMID 8586433.
- Warriar N, Pagé N, Govindan MV (1996). "Exprese lidského genu pro glukokortikoidový receptor a interakce jaderných proteinů s transkripčním kontrolním prvkem". J. Biol. Chem. 271 (31): 18662–71. doi:10.1074 / jbc.271.31.18662. PMID 8702520.
- Myung K, He DM, Lee SE, Hendrickson EA (1997). „KARP-1: nový protein leucinového zipu exprimovaný z lokusu autoantigenu Ku86 je zapojen do řízení aktivity protein-kinázy závislé na DNA“. EMBO J.. 16 (11): 3172–84. doi:10.1093 / emboj / 16.11.3172. PMC 1169935. PMID 9214634.
- Jin S, Kharbanda S, Mayer B, Kufe D, Weaver DT (1997). „Vazba Ku a c-Abl v oblasti homologie kinázy katalytické podjednotky protein-kinázy závislé na DNA“. J. Biol. Chem. 272 (40): 24763–6. doi:10.1074 / jbc.272.40.24763. PMID 9312071.
externí odkazy
- PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro lidský rentgenový opravný křížově se doplňující protein 5