Cholesterol 7 alfa-hydroxyláza - Cholesterol 7 alpha-hydroxylase
Cholesterol 7 alfa-hydroxyláza také známý jako cholesterol 7-alfa-monooxygenáza nebo cytochrom P450 7A1 (CYP7A1) je enzym že u lidí je kódován CYP7A1 gen [5] který hraje důležitou roli v metabolismu cholesterolu. Je to cytochrom P450 enzym, který patří do oxidoreduktáza třídy a převádí cholesterol na 7-alfa-hydroxycholesterol, první krok a limitující rychlost žlučová kyselina syntéza.
Inhibice cholesterolu 7-alfa-hydroxylázy (CYP7A1) potlačuje biosyntézu žlučových kyselin.[6]
Vývoj
Porovnání sekvencí naznačilo obrovskou podobnost mezi cytochromy P450 identifikovanými u člověka a bakterií a naznačuje, že nadčeleď cytochromu P450 nejprve pochází ze společného genu předků asi před třemi miliardami let.
Nadčeleď cytochromu P450 byla pojmenována v roce 1961 kvůli spektrálnímu špičkovému pigmentu 450 nm, který má cytochrom P450, když je redukován a vázán na oxid uhelnatý. Na počátku šedesátých let byla P450 považována za jeden enzym a v polovině šedesátých let byla spojována s metabolizmem drog a steroidů.[7]
Membránová a hydrofobní povaha enzymového systému však bránila čištění a počet zúčastněných proteinů nebylo možné přesně spočítat. Pokroky v čištění mRNA počátkem 80. let umožnily izolovat první cDNA kódující kompletní protein cytochromu P450 (CYP) a poté výsledky mnoha klonovacích studií odhalily velké množství různých enzymů.[7]
Pokroky v molekulární biologii a genomice usnadnily biochemickou charakterizaci jednotlivých enzymů P450:
- Cytochromy P450 působí na mnoho endogenních substrátů a zavádějí oxidační, peroxidační a redukční změny do malých molekul velmi odlišných chemických struktur. Dosud identifikované substráty zahrnují nasycené a nenasycené mastné kyseliny, eikosanoidy, steroly a steroidy, žlučové kyseliny, deriváty vitaminu D3, retinoidy a uroporfyrinogeny.[7]
- Mnoho enzymů cytochromu P450 může metabolizovat různé exogenní sloučeniny včetně léčiv, chemických látek a znečišťujících látek v životním prostředí a přírodních rostlinných produktů.[7]
- Metabolismus cizích chemikálií má často za následek úspěšnou detoxikaci dráždivé látky; Účinky enzymů P450 však mohou také generovat toxické metabolity, které přispívají ke zvýšenému riziku rakoviny, vrozených vad a dalších toxických účinků.
- Exprese mnoha enzymů P450 je často indukována akumulací substrátu.
- Schopnost jednoho substrátu P450 ovlivňovat tímto způsobem koncentrace jiného je základem pro takzvané lékové interakce, které komplikují léčbu.[7]
Molekulární struktura
Cholesterol 7 alfa hydroxyláza se skládá z 491 aminokyseliny, který na skládacích formách 23 alfa helixy a 26 beta listy.[8][9]
Funkce
Cholesterol 7 alfa-hydroxyláza je a cytochrom P450 heme enzym který oxiduje cholesterol v pozici 7 pomocí molekulární kyslík. Je to oxidoreduktáza. CYP7A1 se nachází v endoplazmatické retikulum (ER) a je důležitý pro syntézu žlučových kyselin a regulaci hladin cholesterolu.[8][10]
Syntéza žlučových kyselin
Cholesterol 7 alfa-hydroxyláza je enzym omezující rychlost při syntéze žlučová kyselina z cholesterol klasickou cestou katalyzující vznik 7α-hydroxycholesterol. Jedinečné detergentní vlastnosti žlučových kyselin jsou nezbytné pro trávení a absorpci hydrofobních živin ve střevě.[8]
Žlučové kyseliny mají silné toxické vlastnosti, jako je narušení membrány, a existuje celá řada mechanismů, které omezují jejich akumulaci v tkáních a krvi. Objev farnesoidní X receptor (FXR), který se nachází v játrech, otevřel nové poznatky. Aktivace FXR žlučovými kyselinami potlačuje expresi CYP7A1 prostřednictvím, čímž zvyšuje expresi malého množství heterodimer (SHP), protein nevázající na DNA.[8]
Zvýšené množství SHP způsobuje, že se asociuje s homologem jaterních receptorů (LRH) -1, což je povinný faktor vyžadovaný pro transkripci CYP7A1. Kromě toho existuje mechanismus „nezávislý na FXR / SHP“, který také potlačuje expresi CYP7A1. Tato „nezávislá na FXR / SHP“ zahrnuje interakci žlučových kyselin s jaterními makrofágy, která nakonec indukuje expresi a sekreci cytokinů. Tyto zánětlivé cytokiny, které zahrnují tumor nekrotizující faktor alfa a interleukin-1 beta, působí na jaterní parenchymální buňky a způsobují rychlou represi genu CYP7A1.[8]
Regulace činnosti
Regulace CYP7A1 probíhá na několika úrovních včetně syntézy. Žlučové kyseliny, steroidní hormony, zánětlivé cytokiny, inzulín a růstové faktory inhibují transkripci CYP7A1 přes 5'-upstream oblast promotoru.[8] Průměrná životnost tohoto enzymu je mezi dvěma a třemi hodinami. Aktivitu lze regulovat fosforylací-defosforylací.
CYP7A1 je nadměrně regulován jaderným receptorem LXR (jaterní X receptor), když jsou vysoké hladiny cholesterolu (konkrétně oxysterol).[11] Účinkem této upregulace je zvýšení produkce žlučových kyselin a snížení hladiny cholesterolu v hepatocytech.
to je downregulovaný podle Sterolové regulační prvky vázající proteiny (SREBP), když jsou hladiny cholesterolu v plazmě nízké.
Žlučové kyseliny zajišťují zpětnovazebnou inhibici CYP7A1 alespoň dvěma různými cestami, přičemž obě zahrnují farnesoidní X receptor, FXR.[8] V játrech indukují žlučové kyseliny vázané na FXR malý heterodimerový partner SHP, který se váže na LRH-1 a tak inhibuje transkripci enzymu. Ve střevě žlučové kyseliny / FXR stimulují produkci FGF15 / 19 (v závislosti na druhu), který pak působí jako hormon v játrech prostřednictvím FGFR4.[8]
Enzymatický mechanismus
Specifičnost
Jednou z vlastností enzymů je jejich vysoká specificita. Jsou specifické pro singulární substrát, reakci nebo obojí dohromady, to znamená, že enzymy mohou katalyzovat všechny reakce, při nichž může substrát zažít.
Enzym cholesterol 7 alfa hydroxyláza katalyzuje reakci, která přeměňuje cholesterol na cholesterol 7 alfa hydroxylázu, čímž redukuje a oxiduje tuto molekulu.[8][12]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, bílkoviny a metabolity níže zobrazíte odkazy na příslušné články. [§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „Statin_Pathway_WP430“.
Klinický význam
Nedostatek tohoto enzymu zvýší možnost vzniku žlučových kamenů z cholesterolu.[13]
Narušení CYP7A1 z klasické syntézy žlučových kyselin u myší vede buď ke zvýšené postnatální smrti nebo k mírnějšímu fenotypu se zvýšeným sérovým cholesterolem.[11] Posledně jmenovaný je podobný případu u lidí, kde se mutace CYP7A1 spojují s vysokým plazmatickým obsahem lipoproteinů s nízkou hustotou a obsahem cholesterolu v játrech, stejně jako s nedostatečným vylučováním žlučových kyselin. Existuje také synergie mezi plazmatickým lipoproteinovým cholesterolem s nízkou hustotou (LDL-C) a riziky ischemická choroba srdeční (CAD).[11] Signalizace glukózy také indukuje transkripci genu CYP7A1 epigenetickou regulací stavu acetylace histonu. Indukce glukózy syntézou žlučových kyselin má důležitý dopad na metabolickou kontrolu glukózové, lipidové a energetické homeostázy za normálních a diabetických podmínek.[14] Izoforma CYP7A1-rs3808607 a APOE jsou spojeny s rozsahem snížení cirkulujícího LDL cholesterolu v reakci na PS(definovat PS, Plant Sterol?) spotřeba a mohly by sloužit jako potenciální prediktivní genetické markery k identifikaci jedinců, kteří by při konzumaci PS odvodili maximální snížení LDL cholesterolu.[15] Genetické variace v CYP7A1 ovlivňují jeho expresi, a proto mohou ovlivnit riziko onemocnění žlučových kamenů a rakoviny žlučníku.[16]
Jeden z mnoha účinků lipidů na snížení lipidů fibrát třída léčiva je zprostředkována inhibicí transkripce tohoto enzymu.[17] Tato inhibice vede k více cholesterolu ve žluči, což je jediná cesta vylučování cholesterolu v těle. To také zvyšuje riziko cholesterol žlučový kámen formace.
Předpokládá se, že inhibice CYP7A1 je zapojena do nebo zodpovědná za hepatotoxicita spojený s ketokonazol.[18] The levotočivý enantiomer ketokonazolu, levoketokonazol, ukazuje 12krát sníženo potence při inhibici tohoto enzymu a je vyvíjen pro určité indikace (např. Cushingův syndrom ) jako náhrada za ketokonazol se sníženým obsahem toxicita a vylepšeno snášenlivost a bezpečnost.[18]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167910 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028240 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Cohen JC, Cali JJ, Jelinek DF, Mehrabian M, Sparkes RS, Lusis AJ, Russell DW, Hobbs HH (září 1992). „Klonování lidského genu alfa 7-hydroxylázy pro cholesterol (CYP7) a lokalizace do chromozomu 8q11-q12“. Genomika. 14 (1): 153–61. doi:10.1016 / S0888-7543 (05) 80298-8. PMID 1358792.
- ^ Miao J (2008). Regulace biosyntézy žlučových kyselin malým osiřelým nukleárním receptorem (Ph.D.). University of Illinois v Urbana-Champaign.
- ^ A b C d E Nebert DW, Russell DW (2002). "Klinický význam cytochromů P450". Lanceta. 360 (9340): 1155–62. doi:10.1016 / S0140-6736 (02) 11203-7. PMID 12387968. S2CID 13577054.
- ^ A b C d E F G h i Chiang JY (říjen 2009). "Žlučové kyseliny: regulace syntézy". J. Lipid Res. 50 (10): 1955–66. doi:10.1194 / jlr.R900010-JLR200. PMC 2739756. PMID 19346330.
- ^ „RCSB PDB“. RCSB PDB. Citováno 2015-10-18.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ „Síntesis de Ácido Biliar, el Metabolismo y las Funciones Biológicas“. Citováno 2015-10-15.
- ^ A b C Chawla A, Saez E, Evans RM (září 2000). „Neznám moc žlučové biologie“. Buňka. 103 (1): 1–4. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 00097-0. PMID 11051540. S2CID 17408369.
- ^ Hedstrom L (2010). "Specifičnost a selektivita enzymu". Recenze eLS Citable v biologických vědách. doi:10.1002 / 9780470015902.a0000716.pub2. ISBN 978-0470016176.
- ^ Paumgartner G, Sauerbruch T (listopad 1991). "Žlučové kameny: patogeneze". Lanceta. 338 (8775): 1117–21. doi:10.1016 / 0140-6736 (91) 91972-W. PMID 1682550. S2CID 205037880.
- ^ Li T, Chanda D, Zhang Y, Choi HS, Chiang JY (duben 2010). „Glukóza stimuluje transkripci genu 7alfa-hydroxylázy v lidských hepatocytech“. Journal of Lipid Research. 51 (4): 832–42. doi:10.1194 / ml. M002782. PMC 2842145. PMID 19965590.
- ^ MacKay DS, Eck PK, Gebauer SK, Baer DJ, Jones PJ (říjen 2015). „Izoforma CYP7A1-rs3808607 a APOE se v randomizované klinické studii spojují se snížením hladiny LDL cholesterolu po konzumaci rostlinných sterolů“. American Journal of Clinical Nutrition. 102 (4): 951–7. doi:10.3945 / ajcn.115.109231. PMID 26333513.
- ^ Srivastava A, Choudhuri G, Mittal B (2010). „CYP7A1 (-204 A> C; rs3808607 a -469 T> C; rs3824260) promotorové polymorfismy a riziko rakoviny žlučníku v severoindické populaci“. Metab. Clin. Exp. 59 (6): 767–73. doi:10.1016 / j.metabol.2009.09.021. PMID 20005541.
- ^ Gbaguidi GF, Agellon LB (01.01.2004). „Inhibice promotoru genu pro lidský cholesterol 7alfa-hydroxylázu (CYP7A1) fibráty v kultivovaných buňkách je zprostředkována prostřednictvím jaterního x receptoru alfa a peroxizomového proliferátoru aktivovaného receptoru alfa heterodimeru“. Výzkum nukleových kyselin. 32 (3): 1113–21. doi:10.1093 / nar / gkh260. PMC 373396. PMID 14960721.
- ^ A b Cuevas-Ramos, Daniel; Lim, Dawn Shao Ting; Fleseriu, Maria (2016). „Aktualizace o léčbě Cushingovy choroby“. Klinická cukrovka a endokrinologie. 2 (1): 16. doi:10.1186 / s40842-016-0033-9. ISSN 2055-8260. PMC 5471955. PMID 28702250.
Další čtení
- Davis RA, Miyake JH, Hui TY, Spann NJ (duben 2002). "Regulace cholesterolu-7alfa-hydroxylázy: Sotva chybí SHP". Journal of Lipid Research. 43 (4): 533–43. PMID 11907135.
- Kim HJ, Park HY, Kim E, Lee KS, Kim KK, Choi BO, Kim SM, Bae JS, Lee SO, Chun JY, Park TJ, Cheong HS, Jo I, Shin HD (únor 2010). "Běžný polymorfismus promotoru CYP7A1 spojený s rizikem neuromyelitis optica". Neurobiologie nemocí. 37 (2): 349–55. doi:10.1016 / j.nbd.2009.10.013. PMID 19850125. S2CID 40067459.
- Holmes MV, Shah T, Vickery C, Smeeth L, Hingorani AD, Casas JP (2009). Luo Y (ed.). „Plnění příslibu personalizované medicíny? Systematický přehled a terénní přehled farmakogenetických studií“. PLOS ONE. 4 (12): e7960. Bibcode:2009PLoSO ... 4.7960H. doi:10,1371 / journal.pone 0007960. PMC 2778625. PMID 19956635.
- Lipkin SM, Chao EC, Moreno V, Rozek LS, Rennert H, Pinchev M, Dizon D, Rennert G, Kopelovich L, Gruber SB (květen 2010). „Genetická variace v 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktáze modifikuje chemopreventivní aktivitu statinů pro kolorektální karcinom“. Výzkum prevence rakoviny. 3 (5): 597–603. doi:10.1158 / 1940-6207. CAPR-10-0007. PMID 20403997.
- Lambrinoudaki I, Kaparos G, Rizos D, Galapi F, Alexandrou A, Sergentanis TN, Creatsa M, Christodoulakos G, Kouskouni E, Botsis D (srpen 2009). „Polymorfismy Apolipoprotein E a paraoxonáza 1 jsou spojeny s nižšími hormony štítné žlázy v séru u žen po menopauze. Klinická endokrinologie. 71 (2): 284–90. doi:10.1111 / j.1365-2265.2008.03476.x. PMID 19018779. S2CID 205284974.
- Poduri A, Khullar M, Bahl A, Sharma YP, Talwar KK (září 2009). „Kombinace proatherogenních jedno-nukleotidových polymorfismů je u asijských indiánů spojena se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční a infarktu myokardu.“ DNA a buněčná biologie. 28 (9): 451–60. doi:10.1089 / dna.2009.0887. PMID 19558216.
- Li T, Chanda D, Zhang Y, Choi HS, Chiang JY (duben 2010). „Glukóza stimuluje transkripci genu 7alfa-hydroxylázy v lidských hepatocytech“. Journal of Lipid Research. 51 (4): 832–42. doi:10.1194 / ml. M002782. PMC 2842145. PMID 19965590.
- Kovár J, Lenícek M, Zimolová M, Vítek L, Jirsa M, Pitha J (2010). "Regulace denní variace aktivity cholesterolu 7alfa-hydroxylázy (CYP7A1) u zdravých subjektů". Fyziologický výzkum. 59 (2): 233–8. PMID 19537927.
- Chien KL, Wang KC, Chen YC, Chao CL, Hsu HC, Chen MF, Chen WJ (březen 2010). „Běžné varianty sekvencí ve genech souvisejících s farmakodynamickými a farmakokinetickými dráhami, které propůjčují reakci LDL cholesterolu na statiny“. Farmakogenomika. 11 (3): 309–17. doi:10,2217 / str. 09.160. PMID 20235787.
- Saito A, Kawamoto M, Kamatani N (červen 2009). „Asociační studie mezi jedno-nukleotidovými polymorfismy ve 199 genech souvisejících s drogami a běžně měřenými kvantitativními znaky 752 zdravých japonských subjektů“. Journal of Human Genetics. 54 (6): 317–23. doi:10.1038 / jhg.2009.31. PMID 19343046.
- Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (leden 2004). „Srovnání genů cytochromu P450 (CYP) z myších a lidských genomů, včetně doporučení nomenklatury pro geny, pseudogeny a alternativní sestřihové varianty“. Farmakogenetika. 14 (1): 1–18. doi:10.1097/00008571-200401000-00001. PMID 15128046. S2CID 18448751.
- Li T, Ma H, Park YJ, Lee YK, Strom S, Moore DD, Chiang JY (říjen 2009). „Forkhead box transkripční faktor O1 inhibuje cholesterol 7alfa-hydroxylázu v lidských hepatocytech a u myší s vysokým obsahem tuku krmených myší“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1791 (10): 991–6. doi:10.1016 / j.bbalip.2009.05.004. PMC 2743791. PMID 19463968.
- Chakrabarti B, Dudbridge F, Kent L, Wheelwright S, Hill-Cawthorne G, Allison C, Banerjee-Basu S, Baron-Cohen S (červen 2009). „Geny související s pohlavními steroidy, nervovým růstem a sociálně-emocionálním chováním jsou spojeny s autistickými rysy, empatií a Aspergerovým syndromem.“ Výzkum autismu. 2 (3): 157–77. doi:10,1002 / aur.80. PMID 19598235. S2CID 18239947.
- Barcelos AL, Chies R, Almeida SE, Fiegenbaum M, Schweigert ID, Chula FG, Rossetti ML, Silva CM (červen 2009). „Sdružení polymorfismu CYP7A1 -278A> C a reakce triglyceridů v plazmě po dietním zásahu u pacientů s dyslipidemií“. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 42 (6): 487–93. doi:10,1590 / s0100-879x2009000600003. PMID 19448895.
- Voora D, Shah SH, Reed CR, Zhai J, Crosslin DR, Messer C, Salisbury BA, Ginsburg GS (prosinec 2008). „Farmakogenetické prediktory redukce cholesterolu lipoproteinů s nízkou hustotou a odezvy na dávku zprostředkované statiny“. Oběh: Kardiovaskulární genetika. 1 (2): 100–6. doi:10.1161 / CIRCGENETICS.108.795013. PMC 2995295. PMID 20031551.
- Schwarz M, Lund EG, Russell DW (duben 1998). "Dva 7 alfa-hydroxylázové enzymy v biosyntéze žlučových kyselin". Aktuální názor na lipidologii. 9 (2): 113–8. doi:10.1097/00041433-199804000-00006. PMID 9559267.
- Beigneux A, Hofmann AF, Young SG (červenec 2002). „Nedostatek lidského CYP7A1: pokrok a záhady“. The Journal of Clinical Investigation. 110 (1): 29–31. doi:10,1172 / JCI16076. PMC 151039. PMID 12093884.
- Ruaño G, Bernene J, Windemuth A, Bower B, Wencker D, Seip RL, Kocherla M, Holford TR, Petit WA, Hanks S (únor 2009). „Fyziogenomické srovnání edému a BMI u pacientů užívajících rosiglitazon nebo pioglitazon“. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 400 (1–2): 48–55. doi:10.1016 / j.cca.2008.10.009. PMID 18996102.
- Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL (duben 2009). "Vysoká exprese žlučové soli - homeostatický hormon fibroblastový růstový faktor 19 v játrech pacientů s extrahepatální cholestázou". Hepatologie. 49 (4): 1228–35. doi:10.1002 / hep.22771. PMID 19185005. S2CID 5306097.
- Srivastava A, Choudhuri G, Mittal B (červen 2010). „CYP7A1 (-204 A> C; rs3808607 a -469 T> C; rs3824260) promotorové polymorfismy a riziko rakoviny žlučníku v severoindické populaci“. Metabolismus. 59 (6): 767–73. doi:10.1016 / j.metabol.2009.09.021. PMID 20005541.
externí odkazy
- Cholesterol + 7-alfa-hydroxyláza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P22680 (Cytochrom P450 7A1) na PDBe-KB.
