Super vylepšovač - Super-enhancer

V genetice, a super-zesilovač je oblast savčího genomu obsahující více zesilovače který je souhrnně vázán polem transkripční faktor bílkoviny řídit transkripce genů zapojených do buněčné identity.[1][2][3] Protože super-zesilovače jsou často identifikovány poblíž genů důležitých pro řízení a definování buněčné identity, lze je tedy použít k rychlé identifikaci klíčových uzlů regulujících identitu buněk.[3][4]

Zesilovače mají několik kvantifikovatelných znaků, které mají řadu hodnot, a tyto znaky jsou obecně zvýšené u super-zesilovačů. Super-zesilovače jsou vázány vyššími úrovněmi proteinů regulujících transkripci a jsou spojeny s geny, které jsou více exprimovány.[1][5][6][7] Exprese genů spojených se super-zesilovači je zvláště citlivá na poruchy, které mohou usnadnit přechody buněčných stavů nebo vysvětlit citlivost genů asociovaných se super-zesilovačem na malé molekuly, které cílí na transkripci.[1][5][6][8][9]

Dějiny

The regulace transkripce od enhancerů byl studován od 80. let.[10][11][12][13][14] Velké nebo vícesložkové regulátory transkripce s řadou mechanických vlastností, včetně oblasti kontroly lokusu, seskupené otevřené regulační prvky a platformy iniciace transkripce byly pozorovány krátce poté.[15][16][17][18] Novější výzkumy naznačují, že tyto různé kategorie regulačních prvků mohou představovat podtypy super-zesilovače.[3][19]

V roce 2013 identifikovaly dvě laboratoře velké zesilovače poblíž několika genů, které jsou zvláště důležité pro stanovení buněčné identity. Zatímco Richard A. Young a kolegové identifikovali super-zesilovače, Francis Collins a kolegové identifikovali látky zvyšující protažení.[1][2] Jak super-zesilovače, tak zesilovače roztažení jsou shluky zesilovačů, které řídí geny specifické pro buňky a mohou být do značné míry synonymní.[2][20]

Jak je v současné době definováno, termín „super-zesilovač“ zavedl Young´s lab k popisu oblastí identifikovaných u myší embryonální kmenové buňky (ESC).[1] Bylo zjištěno, že tyto zvláště velké a silné oblasti zesilovače kontrolují geny, které určují identitu embryonálních kmenových buněk, včetně 4. října, Sox2, Nanog, Klf4, a Esrrb. Porucha super-zesilovačů spojených s těmito geny ukázala řadu účinků na expresi jejich cílových genů.[20] Od té doby byly identifikovány super-zesilovače poblíž regulátorů identity buněk v řadě myších a lidských tkání.[2][3][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37]

Funkce

Zesilovače zahrnující super-zesilovače sdílejí funkce zesilovačů, včetně vazby na proteiny transkripčního faktoru, smyčky k cílovým genům a aktivace transkripce.[1][3][19][20] Tři pozoruhodné rysy enhancerů zahrnujících super-enhancery jsou jejich shlukování v genomické blízkosti, jejich výjimečný signál proteinů regulujících transkripci a jejich vysoká frekvence vzájemných fyzických interakcí. Porušení DNA zesilovačů zahrnujících super-zesilovače ukázalo řadu účinků na expresi genů buněčné identity, což naznačuje komplexní vztah mezi složkami zesilovačů.[20] Super-zesilovače oddělené desítkami megabází se shlukují ve třech dimenzích uvnitř jádra myších embryonálních kmenových buněk.[38][39]

U super-enhancerů lze pozorovat vysokou hladinu mnoha transkripčních faktorů a kofaktorů (např. CDK7, BRD4, a Prostředník ).[1][3][5][6][8][9][19]Tato vysoká koncentrace proteinů regulujících transkripci naznačuje, proč mají jejich cílové geny tendenci být více exprimovány více než jiné třídy genů. Geny pro úklid však mají tendenci být exprimovanější než geny spojené se super-zesilovačem.[1]

U klíčových genů identity buněk se mohly vyvinout super-zesilovače, které způsobily, že transkripce těchto genů reaguje na řadu externích podnětů.[20] Zesilovače zahrnující super-zesilovač mohou každý reagovat na různé signály, což umožňuje regulaci transkripce jediného genu více signálními cestami.[20] Mezi způsoby, které regulují jejich cílové geny pomocí super-zesilovačů, patří Wnt, TGFb, LIF, BDNF, a ZÁŘEZ.[20][40][41][42][43] Složkové zesilovače super-zesilovačů fyzicky interagují navzájem a se svými cílovými geny po dlouhou dobu sekvenčně.[7][22][44]Byly také definovány super-zesilovače, které kontrolují expresi hlavních receptorů na buněčném povrchu s klíčovou rolí ve funkci dané buněčné linie. To platí zejména pro B-lymfocyty, jejichž přežití, aktivace a diferenciace závisí na expresi membránové formy imunoglobuliny (Ig). Super-zesilovač lokusu Ig těžkého řetězce je velmi velká (25kb) cis-regulační oblast, včetně několika zesilovačů a řízení několika hlavních modifikací lokusu (zejména somatická hypermutace, rekombinace třídního přepínače a lokální rekombinace sebevražd).

Relevance k nemoci

Mutace v super-zesilovačích byly zaznamenány u různých onemocnění, včetně rakoviny, cukrovky typu 1, Alzheimerovy choroby, lupusu, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, systémové sklerodermie, primární biliární cirhózy, Crohnovy choroby, Gravesovy choroby, vitiligo a fibrilace síní.[2][3][6][25][32][35][45][46][47][48][49] Podobné zesílení ve variaci sekvence spojené s onemocněním bylo pozorováno také pro látky zvyšující roztažení.[2]

Super-zesilovače mohou hrát důležitou roli při nesprávné regulaci genové exprese u rakoviny. Během vývoje nádoru získávají nádorové buňky super-zesilovače klíčových onkogenů, které řídí vyšší hladiny transkripce těchto genů než ve zdravých buňkách.[3][5][44][45][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59] Změněná funkce super-zesilovače je také indukována mutacemi regulátorů chromatinu.[60] Získané super-zesilovače tak mohou být biomarkery které by mohly být užitečné pro diagnostiku a terapeutickou intervenci.[20]

Proteiny obohacené o super-zesilovače zahrnují cíle malých molekul, které se zaměřují na proteiny regulující transkripci a byly použity proti rakovině.[5][6][25][61] Například super-zesilovače spoléhají na výjimečné množství CDK7 a v případě rakoviny více článků uvádí ztrátu exprese jejich cílových genů, když jsou buňky ošetřeny inhibitorem CDK7 THZ1.[5][8][9][62] Podobně jsou super-zesilovače obohaceny v cíli malé molekuly JQ1, BRD4, takže léčba pomocí JQ1 způsobuje výjimečné ztráty v expresi pro geny spojené se super-zesilovačem.[6]

Identifikace

Super-zesilovače byly nejčastěji identifikovány lokalizací genomových oblastí, které jsou vysoce obohaceny ChIP-sekv signál. Byly použity experimenty ChIP-Seq zaměřené na hlavní transkripční faktory a kofaktory jako Mediator nebo BRD4, ale nejčastěji se používá H3K27ac -výrazný nukleosomy.[1][3][6][63][64][65] Program „ROSE“ (Rank Ordering of Super-Enhancers) se běžně používá k identifikaci super-enhancerů z dat ChIP-Seq. Tento program spojuje dříve identifikované oblasti zesilovače a řadí tyto sešité zesilovače podle jejich signálu ChIP-Seq.[1] Vybraná vzdálenost sešívání pro kombinování více jednotlivých vylepšovačů do větších domén se může lišit. Protože některé markery aktivity zesilovače jsou také obohaceny promotéři, regiony v promotorech genů mohou být ignorovány. ROSE odděluje super-zesilovače od typických zesilovačů jejich výjimečným obohacením ve značce aktivity zesilovače. Homer je další nástroj, který dokáže identifikovat super-zesilovače.[66]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j Whyte WA, Orlando DA, Hnisz D, Abraham BJ, Lin CY, Kagey MH, Rahl PB, Lee TI, Young RA (duben 2013). „Hlavní transkripční faktory a mediátor vytvářejí super-zesilovače klíčových genů identity buňky“. Buňka. 153 (2): 307–19. doi:10.1016 / j.cell.2013.03.035. PMC  3653129. PMID  23582322.
  2. ^ A b C d E F Parker SC, Stitzel ML, Taylor DL, Orozco JM, Erdos MR, Akiyama JA, van Bueren KL, Chines PS, Narisu N, Black BL, Visel A, Pennacchio LA, Collins FS (říjen 2013). „Stavy zesilující chromatinovou roztažnost řídí buněčně specifickou genovou regulaci a ukrývají varianty rizik pro lidské choroby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (44): 17921–6. doi:10.1073 / pnas.1317023110. PMC  3816444. PMID  24127591.
  3. ^ A b C d E F G h i Hnisz D, Abraham BJ, Lee TI, Lau A, Saint-André V, Sigova AA, Hoke HA, Young RA (listopad 2013). „Super-zesilovače v kontrole buněčné identity a nemoci“. Buňka. 155 (4): 934–47. doi:10.1016 / j.cell.2013.09.053. PMC  3841062. PMID  24119843.
  4. ^ Saint-André V, Federation AJ, Lin CY, Abraham BJ, Reddy J, Lee TI, Bradner JE, Young RA (březen 2016). „Modely transkripčních regulačních obvodů lidského jádra“. Výzkum genomu. 26 (3): 385–96. doi:10,1101 / gr.197590.115. PMC  4772020. PMID  26843070.
  5. ^ A b C d E F Kwiatkowski N, Zhang T, Rahl PB, Abraham BJ, Reddy J, Ficarro SB a kol. (Červenec 2014). „Cílení regulace transkripce u rakoviny pomocí kovalentního inhibitoru CDK7“ (PDF). Příroda. 511 (7511): 616–20. doi:10.1038 / příroda13393. PMC  4244910. PMID  25043025.
  6. ^ A b C d E F G Lovén J, Hoke HA, Lin CY, Lau A, Orlando DA, Vakoc CR, Bradner JE, Lee TI, Young RA (duben 2013). „Selektivní inhibice nádorových onkogenů narušením super-zesilovačů“. Buňka. 153 (2): 320–34. doi:10.1016 / j.cell.2013.03.036. PMC  3760967. PMID  23582323.
  7. ^ A b Dowen JM, Fan ZP, Hnisz D, Ren G, Abraham BJ, Zhang LN, Weintraub AS, Schuijers J, Lee TI, Zhao K, Young RA (říjen 2014). "Kontrola genů buněčné identity se vyskytuje v izolovaných sousedstvích v savčích chromozomech". Buňka. 159 (2): 374–87. doi:10.1016 / j.cell.2014.09.030. PMC  4197132. PMID  25303531.
  8. ^ A b C Christensen CL, Kwiatkowski N, Abraham BJ, Carretero J, Al-Shahrour F, Zhang T a kol. (Prosinec 2014). „Cílení na transkripční závislosti u malobuněčného karcinomu plic kovalentním inhibitorem CDK7“. Rakovinová buňka. 26 (6): 909–22. doi:10.1016 / j.ccell.2014.10.019. PMC  4261156. PMID  25490451.
  9. ^ A b C Chipumuro E, Marco E, Christensen CL, Kwiatkowski N, Zhang T, Hatheway CM, Abraham BJ, Sharma B, Yeung C, Altabef A, Perez-Atayde A, Wong KK, Yuan GC, Gray NS, Young RA, George RE ( Listopadu 2014). „Inhibice CDK7 potlačuje onkogenní transkripci spojenou se super-zesilovačem u rakoviny poháněné MYCN“. Buňka. 159 (5): 1126–39. doi:10.1016 / j.cell.2014.10.024. PMC  4243043. PMID  25416950.
  10. ^ Banerji J, Rusconi S, Schaffner W (prosinec 1981). „Exprese genu pro beta-globin je zvýšena vzdálenými sekvencemi DNA SV40“. Buňka. 27 (2 Pt 1): 299–308. doi:10.1016 / 0092-8674 (81) 90413-x. PMID  6277502. S2CID  54234674.
  11. ^ Benoist C, Chambon P (březen 1981). "Požadavky na sekvenci in vivo oblasti časného promotoru SV40". Příroda. 290 (5804): 304–10. doi:10.1038 / 290304a0. PMID  6259538. S2CID  4263279.
  12. ^ Gruss P, Dhar R, Khoury G (únor 1981). „Virus opičí tandem 40 opakovaných sekvencí jako prvek raného promotoru“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 78 (2): 943–7. doi:10.1073 / pnas.78.2.943. PMC  319921. PMID  6262784.
  13. ^ Evans T, Felsenfeld G, Reitman M (1990). "Kontrola transkripce genu globinu". Výroční přehled buněčné biologie. 6: 95–124. doi:10.1146 / annurev.cb.06.110190.000523. PMID  2275826.
  14. ^ Cellier M, Belouchi A, Gros P (červen 1996). "Odolnost vůči intracelulárním infekcím: srovnávací genomová analýza Nramp". Trendy v genetice. 12 (6): 201–4. doi:10.1016/0168-9525(96)30042-5. PMID  8928221.
  15. ^ Li Q, Peterson KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G. (Listopad 2002). „Oblasti řízení zaměření“. Krev. 100 (9): 3077–86. doi:10.1182 / krev-2002-04-1104. PMC  2811695. PMID  12384402.
  16. ^ Grosveld F, van Assendelft GB, Greaves DR, Kollias G (prosinec 1987). "Na poloze nezávislá, vysoká úroveň exprese lidského genu beta-globinu u transgenních myší". Buňka. 51 (6): 975–85. doi:10.1016/0092-8674(87)90584-8. hdl:1765/2425. PMID  3690667. S2CID  1150699.
  17. ^ Gaulton KJ, Nammo T, Pasquali L, Simon JM, Giresi PG, Fogarty MP a kol. (Březen 2010). "Mapa otevřeného chromatinu v lidských ostrůvcích pankreatu". Genetika přírody. 42 (3): 255–9. doi:10,1038 / ng.530. PMC  2828505. PMID  20118932.
  18. ^ Koch F, Fenouil R, Gut M, Cauchy P, Albert TK, Zacarias-Cabeza J, Spicuglia S, de la Chapelle AL, Heidemann M, Hintermair C, Eick D, Gut I, Ferrier P, Andrau JC (srpen 2011). „Platformy pro iniciaci transkripce a nábor GTF u tkáňově specifických enhancerů a promotorů“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 18 (8): 956–63. doi:10.1038 / nsmb.2085. PMID  21765417. S2CID  12778976.
  19. ^ A b C Pott S, Lieb JD (leden 2015). „Co jsou super-enhancery?“. Genetika přírody. 47 (1): 8–12. doi:10.1038 / ng.3167. PMID  25547603. S2CID  205349376.
  20. ^ A b C d E F G h Hnisz D, Schuijers J, Lin CY, Weintraub AS, Abraham BJ, Lee TI, Bradner JE, Young RA (duben 2015). „Konvergence vývojových a onkogenních signálních drah u transkripčních super-enhancerů“. Molekulární buňka. 58 (2): 362–70. doi:10.1016 / j.molcel.2015.02.014. PMC  4402134. PMID  25801169.
  21. ^ Di Micco R, Fontanals-Cirera B, Low V, Ntziachristos P, Yuen SK, Lovell CD a kol. (Říjen 2014). „Kontrola identity embryonálních kmenových buněk pomocí BRD4 závislého transkripčního prodloužení genů pluripotence asociovaných se super-zesilovačem“. Zprávy buněk. 9 (1): 234–47. doi:10.1016 / j.celrep.2014.08.055. PMC  4317728. PMID  25263550.
  22. ^ A b Ji X, Dadon DB, Powell BE, Fan ZP, Borges-Rivera D, Shachar S, Weintraub AS, Hnisz D, Pegoraro G, Lee TI, Misteli T, Jaenisch R, Young RA (únor 2016). „3D regulační krajina chromozomů lidských pluripotentních buněk“. Buňková kmenová buňka. 18 (2): 262–75. doi:10.1016 / j.stem.2015.11.007. PMC  4848748. PMID  26686465.
  23. ^ Tsankov AM, Gu H, Akopian V, Ziller MJ, Donaghey J, Amit I, Gnirke A, Meissner A (únor 2015). "Dynamika vazby transkripčního faktoru během diferenciace lidských ES buněk". Příroda. 518 (7539): 344–9. doi:10.1038 / příroda14233. PMC  4499331. PMID  25693565.
  24. ^ Fang Z, Hecklau K, Gross F, Bachmann I, Venzke M, Karl M, Schuchhardt J, Radbruch A, Herzel H, Baumgrass R (listopad 2015). "Oblasti obsazené transkripčním faktorem v myším genomu tvoří zesilovače specifické pro subtyp T-pomocných buněk". European Journal of Immunology. 45 (11): 3150–7. doi:10.1002 / eji.201545713. PMID  26300430.
  25. ^ A b C Vahedi G, Kanno Y, Furumoto Y, Jiang K, Parker SC, Erdos MR, Davis SR, Roychoudhuri R, Restifo NP, Gadina M, Tang Z, Ruan Y, Collins FS, Sartorelli V, O'Shea JJ (duben 2015) . „Super-zesilovače vymezují regulační uzly spojené s onemocněním v T buňkách“. Příroda. 520 (7548): 558–62. doi:10.1038 / příroda14154. PMC  4409450. PMID  25686607.
  26. ^ Koues OI, Kowalewski RA, Chang LW, Pyfrom SC, Schmidt JA, Luo H, Sandoval LE, Hughes TB, Bednarski JJ, Cashen AF, Payton JE, Oltz EM (leden 2015). „Varianty zesilovače sekvence a deregulace transkripčního faktoru synergicky vytvářejí patogenní regulační obvody v B-buněčném lymfomu“. Imunita. 42 (1): 186–98. doi:10.1016 / j.immuni.2014.12.021. PMC  4302272. PMID  25607463.
  27. ^ Adam RC, Yang H, Rockowitz S, Larsen SB, Nikolova M, Oristian DS, Polak L, Kadaja M, Asare A, Zheng D, Fuchs E (květen 2015). „Průkopnické faktory ovlivňují dynamiku super-zesilovače v plasticitě kmenových buněk a výběru linie“. Příroda. 521 (7552): 366–70. doi:10.1038 / příroda14289. PMC  4482136. PMID  25799994.
  28. ^ Siersbæk R, Baek S, Rabiee A, Nielsen R, Traynor S, Clark N, Sandelin A, Jensen ON, Sung MH, Hager GL, Mandrup S (červen 2014). „Molekulární architektura hotspotů transkripčního faktoru v časné adipogenezi“. Zprávy buněk. 7 (5): 1434–42. doi:10.1016 / j.celrep.2014.04.043. PMC  6360525. PMID  24857666.
  29. ^ Siersbæk R, Rabiee A, Nielsen R, Sidoli S, Traynor S, Loft A, La Cour Poulsen L, Rogowska-Wrzesinska A, Jensen ON, Mandrup S (červen 2014). „Kooperativita transkripčních faktorů v časných adipogenních hotspotech a super-enhancerech“. Zprávy buněk. 7 (5): 1443–55. doi:10.1016 / j.celrep.2014.04.042. PMID  24857652.
  30. ^ Harms MJ, Ishibashi J, Wang W, Lim HW, Goyama S, Sato T a kol. (Duben 2014). „Prdm16 je vyžadován pro udržení identity a funkce hnědé adipocyty u dospělých myší“. Buněčný metabolismus. 19 (4): 593–604. doi:10.1016 / j.cmet.2014.03.007. PMC  4012340. PMID  24703692.
  31. ^ Loft A, Forss I, Siersbæk MS, Schmidt SF, Larsen AS, Madsen JG, Pisani DF, Nielsen R, Aagaard MM, Mathison A, Neville MJ, Urrutia R, Karpe F, Amri EZ, Mandrup S (leden 2015). „Browning lidských adipocytů vyžaduje KLF11 a přeprogramování superenhancerů PPARγ“. Geny a vývoj. 29 (1): 7–22. doi:10,1101 / gad.250829.114. PMC  4281566. PMID  25504365.
  32. ^ A b Pasquali L, Gaulton KJ, Rodríguez-Seguí SA, Mularoni L, Miguel-Escalada I, Akerman I a kol. (Únor 2014). „Klastry na zesílení ostrůvků pankreatu obohacené o varianty spojené s rizikem cukrovky 2. typu“. Genetika přírody. 46 (2): 136–43. doi:10,1038 / ng.2870. PMC  3935450. PMID  24413736.
  33. ^ Liu CF, Lefebvre V (září 2015). „Transkripční faktory SOX9 a SOX5 / SOX6 spolupracují v celém genomu prostřednictvím super-zesilovačů k řízení chondrogeneze“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (17): 8183–203. doi:10.1093 / nar / gkv688. PMC  4787819. PMID  26150426.
  34. ^ Ohba S, He X, Hojo H, McMahon AP (červenec 2015). „Výrazné transkripční programy jsou základem regulace Sox9 u chondrocytů savců“. Zprávy buněk. 12 (2): 229–43. doi:10.1016 / j.celrep.2015.06.013. PMC  4504750. PMID  26146088.
  35. ^ A b Kaikkonen MU, Niskanen H, Romanoski CE, Kansanen E, Kivelä AM, Laitalainen J, Heinz S, Benner C, Glass CK, Ylä-Herttuala S (listopad 2014). „Řízení transkripčních programů VEGF-A pozastavením a genomickou kompartmentací“. Výzkum nukleových kyselin. 42 (20): 12570–84. doi:10.1093 / nar / gku1036. PMC  4227755. PMID  25352550.
  36. ^ Gosselin D, Link VM, Romanoski CE, Fonseca GJ, Eichenfield DZ, Spann NJ, Stender JD, Chun HB, Garner H, Geissmann F, Glass CK (prosinec 2014). „Prostředí podporuje výběr a funkci zesilovačů kontrolujících identitu makrofágů specifických pro tkáň“. Buňka. 159 (6): 1327–40. doi:10.1016 / j.cell.2014.11.023. PMC  4364385. PMID  25480297.
  37. ^ Sun J, Rockowitz S, Xie Q, Ashery-Padan R, Zheng D, Cvekl A (srpen 2015). „Identifikace mechanismů vázání DNA Pax6 in vivo a rekonstrukce regulačních sítí genů závislých na Pax6 během vývoje předního mozku a čoček“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (14): 6827–46. doi:10.1093 / nar / gkv589. PMC  4538810. PMID  26138486.
  38. ^ Beagrie RA, Scialdone A, Schueler M, Kraemer DC, Chotalia M, Xie SQ, Barbieri M, de Santiago I, Lavitas LM, Branco MR, Fraser J, Dostie J, hra L, Dillon N, Edwards PA, Nicodemi M, Pombo A (březen 2017). „Komplexní multi-enhancerové kontakty zachycené mapováním genomové architektury (GAM)“. Příroda. 543 (7646): 519–524. doi:10.1038 / nature21411. PMC  5366070. PMID  28273065.
  39. ^ Quinodoz SA, Ollikainen N, Tabak B, Palla A, Schmidt JM, Detmar E, Lai MM, Shishkin AA, Bhat P, Takei Y, Trinh V, Aznauryan E, Russell P, Cheng C, Jovanovic M, Chow A, Cai L , McDonel P, Garber M, Guttman M (červen 2018). „Mezikromozomální náboje vyššího řádu formují organizaci 3D genomu v jádru“. Buňka. 174 (3): 744–757. doi:10.1016 / j.cell.2018.05.024. PMC  6548320. PMID  29887377.
  40. ^ Joo JY, Schaukowitch K, Farbiak L, Kilaru G, Kim TK (leden 2016). "Stimulově specifická kombinatorická funkčnost neuronálních c-fos enhancerů". Přírodní neurovědy. 19 (1): 75–83. doi:10.1038 / č. 4170. PMC  4696896. PMID  26595656.
  41. ^ Herranz D, Ambesi-Impiombato A, Palomero T, Schnell SA, Belver L, Wendorff AA, Xu L, Castillo-Martin M, Llobet-Navás D, Cordon-Cardo C, Clappier E, Soulier J, Ferrando AA (říjen 2014) . „Zvýrazňovač MYC řízený pomocí NOTCH1 podporuje vývoj, transformaci T buněk a akutní lymfoblastickou leukémii“. Přírodní medicína. 20 (10): 1130–7. doi:10,1038 / nm. 3665. PMC  4192073. PMID  25194570.
  42. ^ Wang H, Zang C, Taing L, Arnett KL, Wong YJ, Pear WS, Blacklow SC, Liu XS, Aster JC (leden 2014). „Komplexy NOTCH1-RBPJ řídí expresi cílového genu prostřednictvím dynamických interakcí se superenhancery“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (2): 705–10. doi:10.1073 / pnas.1315023111. PMC  3896193. PMID  24374627.
  43. ^ Yashiro-Ohtani Y, Wang H, Zang C, Arnett KL, Bailis W, Ho Y a kol. (Listopad 2014). „Aktivita zesilovače dlouhého dosahu určuje citlivost Myc na inhibitory Notch u leukémie T buněk“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (46): E4946-53. doi:10.1073 / pnas.1407079111. PMC  4246292. PMID  25369933.
  44. ^ A b Hnisz D, Weintraub AS, Day DS, Valton AL, Bak RO, Li CH, Goldmann J, Lajoie BR, Fan ZP, Sigova AA, Reddy J, Borges-Rivera D, Lee TI, Jaenisch R, Porteus MH, Dekker J, Young RA (březen 2016). „Aktivace protoonkogenů narušením sousedství chromozomů“. Věda. 351 (6280): 1454–8. doi:10.1126 / science.aad9024. PMC  4884612. PMID  26940867.
  45. ^ A b Mansour MR, Abraham BJ, Anders L, Berezovskaya A, Gutierrez A, Durbin AD, Etchin J, Lawton L, Sallan SE, Silverman LB, Loh ML, Hunger SP, Sanda T, Young RA, Podívejte se na (prosinec 2014). „Regulace onkogenu. Onkogenní super-zesilovač vytvořený somatickou mutací nekódujícího intergenního prvku“. Věda. 346 (6215): 1373–7. doi:10.1126 / science.1259037. PMC  4720521. PMID  25394790.
  46. ^ Cavalli G, Hayashi M, Jin Y, Yorgov D, Santorico SA, Holcomb C, Rastrou M, Erlich H, Tengesdal IW, Dagna L, Neff CP, Palmer BE, Spritz RA, Dinarello CA (únor 2016). „Super-enhancer MHC třídy II zvyšuje povrchovou expresi HLA-DR a HLA-DQ a ovlivňuje produkci cytokinů v autoimunitním vitiligu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (5): 1363–8. doi:10.1073 / pnas.1523482113. PMC  4747741. PMID  26787888.
  47. ^ Farh KK, Marson A, Zhu J, Kleinewietfeld M, Housley WJ, Beik S, Shoresh N, Whitton H, Ryan RJ, Shishkin AA, Hatan M, Carrasco-Alfonso MJ, Mayer D, Luckey CJ, Patsopoulos NA, De Jager PL , Kuchroo VK, Epstein CB, Daly MJ, Hafler DA, Bernstein BE (únor 2015). „Genetické a epigenetické jemné mapování kauzálních variant autoimunitního onemocnění“. Příroda. 518 (7539): 337–43. doi:10.1038 / příroda1335. PMC  4336207. PMID  25363779.
  48. ^ Weinstein JS, Lezon-Geyda K, Maksimova Y, Craft S, Zhang Y, Su M, Schulz VP, Craft J, Gallagher PG (prosinec 2014). „Globální transkriptomová analýza a zlepšovací krajina lidských primárních T folikulárních pomocníků a T efektorových lymfocytů“. Krev. 124 (25): 3719–29. doi:10.1182 / krev-2014-06-582700. PMC  4263981. PMID  25331115.
  49. ^ Oldridge DA, Wood AC, Weichert-Leahey N, Crimmins I, Sussman R, Winter C a kol. (Prosinec 2015). „Genetická predispozice k neuroblastomu zprostředkovaná polymorfismem super-zesilovače LMO1“. Příroda. 528 (7582): 418–21. doi:10.1038 / příroda1540. PMC  4775078. PMID  26560027.
  50. ^ Affer M, Chesi M, Chen WD, Keats JJ, Demchenko YN, Tamizhmani K, Garbitt VM, Riggs DL, Brents LA, Roschke AV, Van Wier S, Fonseca R, Bergsagel PL, Kuehl WM (srpen 2014). „Promiskuitní přesmyky lokusů MYC unášejí zesilovače, ale většinou super-zesilovače k ​​dysregulaci výrazu MYC u mnohočetného myelomu“. Leukémie. 28 (8): 1725–35. doi:10.1038 / leu.2014.70. PMC  4126852. PMID  24518206.
  51. ^ Drier Y, Cotton MJ, Williamson KE, Gillespie SM, Ryan RJ, Kluk MJ a kol. (Březen 2016). „Onkogenní zpětnovazební smyčka MYB řídí alternativní buněčné osudy v adenoidním cystickém karcinomu“. Genetika přírody. 48 (3): 265–72. doi:10,1038 / ng.3502. PMC  4767593. PMID  26829750.
  52. ^ Northcott PA, Lee C, Zichner T, Stütz AM, Erkek S, Kawauchi D a kol. (Červenec 2014). „Únosce zesilovače aktivuje onkogeny rodiny GFI1 v meduloblastomu“. Příroda. 511 (7510): 428–34. doi:10.1038 / příroda13379. PMC  4201514. PMID  25043047.
  53. ^ Walker BA, Wardell CP, Brioli A, Boyle E, Kaiser MF, Begum DB, Dahir NB, Johnson DC, Ross FM, Davies FE, Morgan GJ (14. března 2014). „Translokace na 8q24 porovnávají MYC s geny, které obsahují superenhancery vedoucí k nadměrné expresi a špatné prognóze u pacientů s myelomem“. Journal of Cancer Blood. 4 (3): e191. doi:10.1038 / bcj.2014.13. PMC  3972699. PMID  24632883.
  54. ^ Gröschel S, Sanders MA, Hoogenboezem R, de Wit E, Bouwman BA, Erpelinck C a kol. (Duben 2014). „Jediné přeskupení onkogenního zesilovače způsobuje souběžnou deregulaci EVI1 a GATA2 u leukémie“. Buňka. 157 (2): 369–81. doi:10.1016 / j.cell.2014.02.019. PMID  24703711.
  55. ^ Shi J, Whyte WA, Zepeda-Mendoza CJ, Milazzo JP, Shen C, Roe JS a kol. (Prosinec 2013). „Role SWI / SNF při udržování akutní leukémie a regulaci Myc zprostředkované enhancerem“. Geny a vývoj. 27 (24): 2648–62. doi:10,1101 / gad.232710.113. PMC  3877755. PMID  24285714.
  56. ^ Kennedy AL, Vallurupalli M, Chen L, Crompton B, Cowley G, Vazquez F, Weir BA, Tsherniak A, Parasuraman S, Kim S, Alexe G, Stegmaier K (říjen 2015). „Funkční, chemický genomový a super-zesilovací screening identifikují citlivost na inhibici dráhy cyklinu D1 / CDK4 u Ewingova sarkomu“. Cílový cíl. 6 (30): 30178–93. doi:10,18632 / oncotarget.4903. PMC  4745789. PMID  26337082.
  57. ^ Tomazou EM, Sheffield NC, Schmidl C, Schuster M, Schönegger A, Datlinger P, Kubicek S, Bock C, Kovar H (únor 2015). „Mapování epigenomu odhaluje odlišné způsoby regulace genů a rozsáhlé přeprogramování zesilovače onkogenním fúzním proteinem EWS-FLI1“. Zprávy buněk. 10 (7): 1082–95. doi:10.1016 / j.celrep.2015.01.042. PMC  4542316. PMID  25704812.
  58. ^ Nabet B, Ó Broin P, Reyes JM, Shieh K, Lin CY, Will CM, Popovic R, Ezponda T, Bradner JE, Golden AA, Licht JD (srpen 2015). „Deregulace signalizační osy Ras-Erk moduluje krajinu vylepšení“. Zprávy buněk. 12 (8): 1300–13. doi:10.1016 / j.celrep.2015.06.078. PMC  4551578. PMID  26279576.
  59. ^ Zhang X, Choi PS, Francis JM, Imielinski M, Watanabe H, Cherniack AD, Meyerson M (únor 2016). "Identifikace fokálně zesílených liniových specifických super-enhancerů u lidských epiteliálních rakovin". Genetika přírody. 48 (2): 176–82. doi:10,1038 / ng.3470. PMC  4857881. PMID  26656844.
  60. ^ Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR (leden 2018). „Dominantní negativní mutanti SMARCA4 mění prostředí přístupnosti zesilovačů bez omezení tkáně“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 25 (1): 61–72. doi:10.1038 / s41594-017-0007-3. PMC  5909405. PMID  29323272.
  61. ^ Porcher C (duben 2015). „K LEPŠÍMU pochopení čteček acetyl-lysinu“. Krev. 125 (18): 2739–41. doi:10.1182 / krev-2015-03-630830. PMID  25931578.
  62. ^ Wang Y, Zhang T, Kwiatkowski N, Abraham BJ, Lee TI, Xie S, Yuzugullu H, Von T, Li H, Lin Z, Stover DG, Lim E, Wang ZC, Iglehart JD, Young RA, Gray NS, Zhao JJ (Září 2015). „Závislost transkripce závislá na CDK7 u trojitě negativního karcinomu prsu“. Buňka. 163 (1): 174–86. doi:10.1016 / j.cell.2015.08.063. PMC  4583659. PMID  26406377.
  63. ^ Wei Y, Zhang S, Shang S, Zhang B, Li S, Wang X, Wang F, Su J, Wu Q, Liu H, Zhang Y (leden 2016). „SEA: archiv super vylepšení“. Výzkum nukleových kyselin. 44 (D1): D172-9. doi:10.1093 / nar / gkv1243. PMC  4702879. PMID  26578594.
  64. ^ Khan A, Zhang X (leden 2016). "dbSUPER: databáze super-enhancerů v myším a lidském genomu". Výzkum nukleových kyselin. 44 (D1): D164-71. doi:10.1093 / nar / gkv1002. PMC  4702767. PMID  26438538.
  65. ^ Creyghton MP, Cheng AW, Welstead GG, Kooistra T, Carey BW, Steine ​​EJ, Hanna J, Lodato MA, Frampton GM, Sharp PA, Boyer LA, Young RA, Jaenisch R (prosinec 2010). „Histon H3K27ac odděluje aktivní od připravených enhancerů a předpovídá vývojový stav“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (50): 21931–6. doi:10.1073 / pnas.1016071107. PMC  3003124. PMID  21106759.
  66. ^ Heinz S, Benner C, Spann N, Bertolino E, Lin YC, Laslo P, Cheng JX, Murre C, Singh H, Glass CK (květen 2010). „Jednoduché kombinace transkripčních faktorů určujících počet řádků jsou základem cis-regulačních prvků potřebných pro identitu makrofágů a B buněk“. Molekulární buňka. 38 (4): 576–89. doi:10.1016 / j.molcel.2010.05.004. PMC  2898526. PMID  20513432.