Přechod epiteliální – mezenchymální - Epithelial–mesenchymal transition

Epiteliálně-mezenchymální přechod
Epithelial-Mesenchymal Transition.gif
Diagram ukazující přechod epiteliální-mezenchymální
Detaily
Předchůdceendoderm
Identifikátory
PletivoD058750
Anatomická terminologie

The přechod mezi epitelem a mezenchymem (EMT) je proces, kterým epiteliální buňky ztrácejí polarita buněk a adheze mezi buňkami a získají migrační a invazivní vlastnosti mezenchymální kmenové buňky; tyto jsou multipotentní stromální buňky které se mohou diferencovat na různé typy buněk. EMT je nezbytný pro mnoho vývojových procesů včetně mezoderm formace a neurální trubice formace. Bylo také prokázáno, že EMT se vyskytuje v hojení ran, ve varhanách fibróza a při zahájení metastáza v progresi rakoviny.

Úvod

Lidské embryo - délka, 2 mm. Hřbetní pohled s otevřenou amnionou. X 30.

Epiteliální – mezenchymální přechod byl poprvé rozpoznán jako rys embryogeneze u Betty Hay v 80. letech.[1][2] EMT a jeho reverzní proces, MET (mezenchymálně-epiteliální přechod ) jsou rozhodující pro vývoj mnoha tkání a orgánů ve vyvíjejícím se embryu a pro četné embryonální události, jako je gastrulace, neurální lišta formace, srdeční chlopeň formace, vývoj sekundárního patra, a myogeneze.[3] Epiteliální a mezenchymální buňky se liší fenotypem i funkcí, i když oba sdílejí inherentní plasticitu.[2] Epiteliální buňky jsou navzájem úzce spojeny pomocí těsné spojení, mezery křižovatky a dodržuje spojení, mají apikobazál polarita, polarizace aktinový cytoskelet a jsou vázány a bazální lamina na jejich bazálním povrchu. Na druhé straně mezenchymální buňky postrádají tuto polarizaci, mají vřetenovitou morfologii a vzájemně interagují pouze prostřednictvím ohniskových bodů.[4] Epiteliální buňky exprimují vysoké hladiny E-kadherin zatímco mezenchymální buňky exprimují buňky N-kadherin, fibronektin a vimentin. EMT tedy znamená hluboké morfologické a fenotypové změny buňky.[5]

Na základě biologického kontextu byla EMT rozdělena do 3 typů: vývojová (typ I), fibróza[6] a hojení ran (Typ II) a rakovina (Typ III).[7][8][9]

Induktory

Klíčové induktory procesu přechodu z epitelu na mezenchym.
Přechod epitelu na mezenchymální buňky - ztráta buněčné adheze vede ke zúžení a vytlačování nově mezenchymálních buněk.

Ztráta E-kadherin je považována za zásadní událost v EMT. Mnoho transkripční faktory (TF), které mohou přímo nebo nepřímo potlačovat E-kadherin, lze považovat za EMT-TF (EMF indukující TF). SNAI1 / Šnek 1, SNAI2 / Snail 2 (také známý jako Slug), ZEB1, ZEB2, TCF3 a KLF8 (Kruppelův faktor 8) se může vázat na promotor E-kadherinu a potlačovat jeho transkripci, zatímco faktory jako např. Kroutit, Husí kůže, TCF4 (také známý jako E2.2), homeoboxový protein SIX1 a FOXC2 (protein vidlicovité hlavice C2) nepřímo potlačuje E-kadherin.[10][11] Faktory SNAIL a ZEB se vážou na konsensuální sekvence E-boxu v promotorové oblasti, zatímco KLF8 se váže na promotor prostřednictvím GT boxů. Tyto EMT-TF nejen přímo potlačují E-kadherin, ale také transkripčně potlačují další junkční proteiny, včetně klaudiny a desmosomy, což usnadňuje EMT. Na druhou stranu transkripční faktory, jako je homolog proteinu 2 podobný zrnité hlavě (GRHL2), a transkripční faktory související s ETS ELF3 a ELF5 jsou během EMT downregulované a bylo zjištěno, že aktivně řídí MET při nadměrné expresi v mezenchymálních buňkách.[12][13] Vzhledem k tomu, že EMT v progresi rakoviny zachytí EMT ve vývojových programech, mnoho z EMT-TF se podílí na podpoře metastatických příhod.[14][15]

Několik signálních drah (TGF-p, FGF, EGF, HGF, Wnt /beta-katenin a Zářez ) a hypoxie může vyvolat EMT.[7][16][17] Zejména Ras-MAPK bylo prokázáno, že aktivuje Snail and Slug.[18][19][20] Slug spouští kroky desmosomální narušení, šíření buněk a částečná separace na hranicích buněk a buněk, které tvoří první a nezbytnou fázi procesu EMT. Na druhou stranu, Slug nemůže spustit druhou fázi,[21] což zahrnuje indukci buněčné motility, potlačení cytokeratin vyjádření a aktivace vimentin výraz.[22] Je známo, že šnek a slimák regulují expresi p63 izoformy, další transkripční faktor, který je vyžadován pro správný vývoj epiteliálních struktur.[23] Změněný výraz p63 izoformy snížily adhezi mezi buňkami a zvýšily migrační vlastnosti rakovinných buněk. The p63 faktor se podílí na inhibici EMT a redukce určitých izoforem p63 může být důležitá při vývoji rakoviny epitelu.[24] O některých z nich je známo, že regulují expresi cytokeratiny.[25] The fosfatidylinositol 3 'kináza (PI3K) / osa AKT, Ježková signální dráha, nukleární faktor-kappaB a aktivační transkripční faktor 2 se také podílejí na účasti v EMT.[26][27][28][29]

Signální dráha Wnt reguluje EMT v gastrulaci, tvorbě srdeční chlopně a rakovině.[30] Aktivace dráhy Wnt v buňkách rakoviny prsu indukuje regulátor EMT HLEMÝŽĎ a zvyšuje regulaci mezenchymálního markeru, vimentin. Aktivní dráha Wnt / beta-katenin koreluje se špatnou prognózou u pacientek s rakovinou prsu na klinice. Podobně TGF-p aktivuje expresi SNAIL a ZEB k regulaci EMT ve vývoji srdce, palatogenezi a rakovině. Kostní metastáza rakoviny prsu aktivovala signalizaci TGF-p, která přispívá k tvorbě těchto lézí.[31] Na druhou stranu však p53, známý supresor nádoru, potlačuje EMT aktivací exprese různých mikroRNA - miR-200 a miR-34, které inhibují produkci proteinu ZEB a SNAIL, a udržují tak epiteliální fenotyp.[32]

Při vývoji a hojení ran

Po počáteční fázi embryogeneze, implantaci embrya a zahájení placenta formace jsou spojeny s EMT. Buňky trophoectoderm podstoupí EMT k usnadnění invaze do endometrium a vhodné umístění placenty, což umožňuje výměnu živin a plynů do embrya. Později v embryogenezi, během gastrulace, EMT umožňuje buňkám proniknout do specifické oblasti embrya - primitivní pruh v amniotes a ventrální brázda dovnitř Drosophila. Buňky v této tkáni exprimují E-kadherin a apikální-bazální polaritu.[33] Jelikož gastrulace je velmi rychlý proces, je E-kadherin transkripčně potlačován Kroutit a SNAI1 (běžně se nazývá Hlemýžď) a na úrovni proteinu proteinem interagujícím s P38. Primitivní pruh prostřednictvím invaginace dále generuje mezoendoderm, který se odděluje a vytváří mezoderm a endoderm, opět prostřednictvím EMT. Mezenchymální buňky z primitivního pruhu se také podílejí na tvorbě mnoha epiteliálních mezodermálních orgánů, jako je notochord i somit, reverzní cestou EMT, tj. mezenchymální – epiteliální přechod. Amphioxus tvoří epiteliální neurální trubici a hřbetní notochord, ale nemá EMT potenciál primitivní pruh. U vyšších strunatců mesenchym pochází z primitivního pruhu, který migruje vpřed za vzniku somitů a účastní se mezenchymu neurální lišty na tvorbě mezodermu srdce.

U obratlovců epitel a mezenchymu jsou základní tkáňové fenotypy. Během embryonálního vývoje migrační neurální lišta buňky jsou generovány EMT zahrnující epiteliální buňky neuroectodermu. Výsledkem je, že se tyto buňky disociují z nervových záhybů, získávají pohyblivost a šíří se do různých částí embrya, kde se diferencují s mnoha jinými typy buněk. Také je tvořen meziochym kraniofaciálního hřebenu, který tvoří pojivovou tkáň tvořící hlavu a obličej neurální trubice epitel podle EMT.[34] EMT probíhá během konstrukce páteře ven z extracelulární matrix, který má být syntetizován fibroblasty a osteoblasty které obklopují neurální trubici. Hlavním zdrojem těchto buněk jsou sklerotom a somit mesenchyme stejně jako primitivní pruh. Mesenchymální morfologie umožňuje buňkám cestovat do konkrétních cílů v embryu, kde diferencují a / nebo indukují diferenciaci jiných buněk.[34][35]

Během hojení rány procházejí keratinocyty na okraji rány EMT a při uzavřené ráně podstoupí reepitelizaci nebo MET. Exprese Snail2 na migrační frontě ovlivňuje tento stav, protože jeho nadměrná exprese urychluje hojení ran. Podobně v každém menstruačním cyklu prochází ovariální povrchový epitel EMT během hojení rány po ovulaci.[36]

Při progresi rakoviny a metastázách

Zahájení metastáza vyžaduje invazi, což umožňuje EMT.[37][38] Buňky karcinomu v primárním nádoru ztrácejí adhezi mezi buňkami zprostředkovanou represí E-kadherinu a prorážejí bazální membránu se zvýšenými invazivními vlastnostmi a vstupují do krevního řečiště prostřednictvím intravazace. Později, když tyto cirkulující nádorové buňky (CTC) opouštějí krevní řečiště za vzniku mikrometastáz, podstupují MET pro klonální růst v těchto metastatických místech. EMT a MET tedy tvoří iniciaci a dokončení kaskády invaze a metastáz.[39] V tomto novém metastatickém místě může nádor podstoupit další procesy k optimalizaci růstu. Například EMT byla spojena s PD-L1 exprese, zejména u rakoviny plic. Zvýšené hladiny PD-L1 potlačují imunitní systém, což umožňuje snadnější šíření rakoviny.[40]

EMT uděluje odpor onkogen -indukováno předčasně stárnutí. Twist1 a Twist2, stejně jako ZEB1 chrání lidské buňky a myší embryonální fibroblasty před stárnutím. Podobně může TGF-β podporovat invazi tumoru a únik imunitního dohledu v pokročilých stádiích. Když TGF-p působí na aktivované prsní epiteliální buňky exprimující Ras, EMT je upřednostňována a apoptóza je inhibována.[41] Tento účinek lze zvrátit induktory epiteliální diferenciace, jako je GATA-3.[42]

Ukázalo se, že EMT je indukován androgenní deprivační terapie metastazující rakovina prostaty.[14] Aktivace programů EMT prostřednictvím inhibice androgenní osy poskytuje mechanismus, kterým se mohou nádorové buňky adaptovat, aby podporovaly recidivu a progresi nemoci. Brachyury, Axl, MEK, a Aurora kináza A jsou molekulárními hybnými silami těchto programů a inhibitory jsou v současné době v klinických studiích k určení terapeutických aplikací.[14] Onkogenní PKC-iota může podporovat invazi buněk melanomu aktivací Vimentinu během EMT. Inhibice nebo knockdown PKC-jota vedla ke zvýšení hladin E-kadherinu a RhoA při současném snížení celkového Vimentinu, fosforylovaného Vimentinu (S39) a Par6 v buňkách metastatického melanomu. Tyto výsledky naznačují, že PKC-ι je zapojen do signálních drah, které upregulují EMT u melanomu.[43][44]

Bylo prokázáno, že EMT se podílí na získávání lékové rezistence. Bylo zjištěno, že zisk markerů EMT souvisí s rezistencí buněčných linií epiteliálního karcinomu ovaria na paclitaxel. Podobně SNAIL také uděluje rezistenci na paclitaxel, adriamycin a radioterapii tím, že inhibuje apoptózu zprostředkovanou p53.[45] Kromě toho se nedávno ukázalo, že zánět, který je spojován s progresí rakoviny a fibrózy, souvisí s rakovinou prostřednictvím EMT vyvolaného zánětem.[46] V důsledku toho EMT umožňuje buňkám získat migrační fenotyp a také vyvolat vícenásobnou imunosupresi, lékovou rezistenci, únik apoptotických mechanismů.

Některé důkazy naznačují, že buňky, které procházejí EMT, získávají vlastnosti podobné kmenovým buňkám, což vede k jejich vzniku Rakovinové kmenové buňky (CSC). Po transfekci aktivovaným Ras se subpopulace buněk vykazujících předpokládané markery kmenových buněk CD44high / CD24low zvyšuje se současnou indukcí EMT.[47] ZEB1 je také schopen udělit vlastnosti podobné kmenovým buňkám, a tím posílit vztah mezi EMT a kmenovostí. EMT tedy může představovat zvýšené riziko pro pacienty s rakovinou, protože EMT nejen umožňuje buňkám karcinomu vstupovat do krevního řečiště, ale také jim poskytuje vlastnosti stopky, které zvyšují tumorigenní a proliferativní potenciál.[48]

Nedávné studie však dále posunuly primární účinky EMT od invaze a metastáz k rezistenci na chemoterapeutické látky. Výzkum rakoviny prsu a rakoviny pankreatu neprokázal žádný rozdíl v metastatickém potenciálu buněk po získání EMT.[49][50] Jsou v souladu s další studií, která ukazuje, že transkripční faktor EMT TWIST ve skutečnosti vyžaduje neporušený dodržuje spojení za účelem zprostředkování lokální invaze u rakoviny prsu.[51] Účinky EMT a jejího vztahu k invazi a metastázám proto mohou být vysoce kontextově specifické.

v uroteliální nadměrná exprese buněčných linií karcinomu HDAC5 inhibuje dlouhodobou proliferaci, ale může podporovat přechod z epitelu na mezenchymální přechod (EMT).[52]

Trombocyty u EMT s rakovinou

Rakovinné buňky vstupují do krevního řečiště poté, co podstoupily EMT indukovanou TGF-p uvolněným z krevních destiček. Jakmile se dostanou do krevního oběhu, metastatické rakovinné buňky získávají krevní destičky pro použití jako fyzická bariéra, která pomáhá chránit tyto buňky před eliminací imunitními buňkami. Metastatická rakovinová buňka může použít připojené destičky k adhezi k P-selektinu exprimovanému aktivovanými endoteliálními buňkami lemujícími stěny cév. Po adhezi na endotel vychází metastatická rakovinová buňka z krevního řečiště v sekundárním místě a začíná tvorba nového nádoru.

Trombocyty v krvi mají schopnost iniciovat indukci EMT v rakovinných buňkách. Když se krevní destičky dostanou na místo v krevní cévě, mohou uvolnit řadu růstových faktorů (PDGF,[53] VEGF,[54] Angiopoietin-1[55]) a cytokiny včetně EMT induktoru TGF-β.[56] Uvolňování TGF-p krevními destičkami v cévách v blízkosti primárních nádorů zvyšuje invazivitu a podporuje metastázy rakovinných buněk v nádoru.[57] Studie zaměřené na defektní destičky a snížený počet krevních destiček na myších modelech ukázaly, že zhoršená funkce krevních destiček je spojena se sníženou tvorbou metastáz.[58][59] U lidí se počet krevních destiček a trombocytóza v horním konci normálního rozmezí byly spojeny s pokročilým, často metastatickým stadiem rakoviny u děložního čípku,[60] rakovina vaječníků,[61] rakovina žaludku,[62] a rakovinu jícnu.[63] Ačkoli bylo při studiu interakcí mezi nádorovými buňkami a krevními destičkami aplikováno velké množství výzkumu, dosud nebyla stanovena léčba rakoviny zaměřená na tuto interakci.[64] To může být částečně způsobeno nadbytečností protrombotických drah, které by vyžadovaly použití více terapeutických přístupů, aby se zabránilo prometatickým událostem prostřednictvím indukce EMT v rakovinných buňkách aktivovanými krevními destičkami.

Aby se zlepšila šance na rozvoj rakovinových metastáz, musí se rakovinová buňka vyhnout detekci a cílení imunitním systémem, jakmile vstoupí do krve. Aktivované destičky mají schopnost vázat glykoproteiny a glykolipidy (P-výběr ligandy, jako jsou PSGL-1 ) na povrchu rakovinných buněk za účelem vytvoření fyzické bariéry, která chrání rakovinnou buňku před lýzou zprostředkovanou přirozenými zabíječi buňkami v krevním řečišti.[65] Navíc aktivované destičky podporují adhezi rakovinných buněk k aktivovaným endoteliálním buňkám lemujícím krevní cévy pomocí adhezivních molekul přítomných na destičkách.[66][64] Ligandy P-selektinu na povrchu rakovinných buněk zbývá objasnit a mohou sloužit jako potenciální biomarkery pro progresi onemocnění u rakoviny.[64]

Terapeutika zaměřená na EMT rakoviny

Mnoho studií navrhuje, že indukce EMT je primárním mechanismem, kterým buňky epiteliálního karcinomu získávají maligní fenotypy, které podporují metastázy.[67] Vývoj léčiv zaměřený na aktivaci EMT v rakovinných buňkách se tak stal cílem farmaceutických společností.[68]

Inhibitory malých molekul

Ve vývoji jsou malé molekuly, které jsou schopné inhibovat TGF-β indukovanou EMT.[68] Silmitasertib (CX-4945) je malý molekulový inhibitor proteinkinázy CK2, u kterého je podporováno spojení s EMT indukovanou TGF-β a je v současné době v klinických studiích pro cholangiokarcinom (rakovina žlučovodů), stejně jako v předklinickém vývoji pro hematologické a lymfoidní malignity.[69][70] V lednu 2017 byl americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv pro cholangiokarcinom udělen status léčivého přípravku Silmitasertib a v současné době je v studie fáze II. Silmitasertib je vyvíjen společností Senhwa Biosciences.[71] Další inhibitor s malou molekulou Galunisertib (LY2157299) je silný inhibitor kinázy receptoru TGF-β typu I, u kterého bylo prokázáno, že snižuje velikost, rychlost růstu nádorů a potenciál tvorby nádorů trojnásobně negativní rakovina prsu buněčné linie pomocí myši xenografty.[72] Galunisertib je v současné době vyvíjen Lilly Oncology a je v fáze I / II klinické studie pro hepatocelulární karcinom, neresekovatelný karcinom pankreatu a maligní gliom.[73] Předpokládá se, že malomolekulární inhibitory EMT nepůsobí jako náhrada za tradiční chemoterapeutická činidla, ale je pravděpodobné, že budou vykazovat největší účinnost při léčbě rakoviny, pokud se použijí společně s nimi.

Antagomiry a mikroRNA mimiky získaly zájem jako potenciální zdroj terapeutik pro cílení EMT vyvolaných metastáz v rakovině i pro léčení mnoha dalších onemocnění.[74] Antagomiry byly nejprve vyvinuty k cílení miR-122, mikroRNA, která byla hojná a specifická pro játra, a tento objev vedl k vývoji dalších antagomirů, které se mohou spárovat se specifickými mikroRNA přítomnými v mikroprostředí nádoru nebo v rakovinných buňkách.[75][73] Bylo zjištěno, že napodobující mikroRNA na miR-655 potlačuje EMT prostřednictvím cílení na EMT indukující transkripční faktor ZEB1 a TGF-p receptor 2 v buněčné linii rakoviny pankreatu. Nadměrná exprese miR-655 napodobující v rakovinné buněčné linii Panc1 regulovala expresi E-kadherinu a potlačovala migraci a invazi rakovinných buněk podobných mesenchymům.[76] Použití mimik mikroRNA k potlačení EMT se rozšířilo na další buněčné linie rakoviny a má potenciál pro klinický vývoj léků.[74] Napodobeniny mikroRNA a antagomiry však trpí nedostatečnou stabilitou in vivo a chybí přesný dodací systém pro zacílení těchto molekul na nádorové buňky nebo tkáň pro léčbu.[77] Vylepšení antagomiru a mikroRNA napodobují stabilitu chemickými úpravami, jako je uzamčená nukleová kyselina (LNA) oligonukleotidy nebo peptidové nukleové kyseliny (PNA) může zabránit rychlému čištění těchto malých molekul pomocí RNázy.[77][74] Dodání antagomirů a imitací mikroRNA do buněk uzavřením těchto molekul do liposomových nanočástic vzbudilo zájem, avšak liposomové struktury trpí vlastními nevýhodami, které je třeba překonat pro jejich efektivní použití jako mechanismu podávání léků.[77] Tyto nevýhody liposomových nanočástic zahrnují nespecifické vychytávání buňkami a indukci imunitních odpovědí.[78] Role, kterou hrají mikroRNA ve vývoji rakoviny a metastázách, je předmětem mnoha vědeckých výzkumů a je třeba ještě prokázat, zda mohou napodobeniny nebo antagomiry působit jako standardní klinická léčba k potlačení EMT nebo onkogenních mikroRNA u rakoviny.[74]

Tvorba endokrinních progenitorových buněk z pankreatických ostrůvků

Podobně jako při generování rakovinových kmenových buněk bylo prokázáno, že EMT generuje endokrinní progenitorové buňky z člověka pankreatické ostrůvky.[79] Zpočátku lidské progenitorové buňky odvozené z ostrůvků (hIPC) byly od té doby navrženy jako lepší prekurzory β-buňka potomci v těchto hIPC dědí epigenetický značky, které definují aktivní oblast promotoru inzulínu.[80] Později však další sada experimentů naznačila, že značené β-buňky se diferencují na fenotyp podobný mesenchymům in vitro, ale nedokáží se množit; čímž se zahájila debata v roce 2007.[81][82][83]

Jelikož tyto studie na lidských ostrůvcích postrádaly analýzu trasování linie, byly tyto nálezy z nevratně označených beta buněk u myší extrapolovány na lidské ostrůvky. Použitím duálního systému sledování lentivirových a genetických linií k označení β-buněk bylo tedy přesvědčivě prokázáno, že β-buňky dospělých ostrůvků procházejí EMT a proliferují in vitro.[84][85] Tyto nálezy byly také potvrzeny v lidských fetálních buňkách produkujících inzulin pankreatu a mezenchymální buňky odvozené z pankreatických ostrůvků mohou podstoupit reverzní EMT - MET - za vzniku buněčných agregátů podobných ostrůvkům.[86] Koncept generování progenitorů z buněk produkujících inzulín pomocí EMT nebo generování kmenových buněk rakoviny během EMT u rakoviny tedy může mít potenciál pro substituční terapii u diabetu a vyžaduje léky zaměřené na inhibici EMT u rakoviny.[86]

Částečná EMT nebo hybridní E / M fenotyp

Ne všechny buňky procházejí úplnou EMT, tj. Ztrácejí adhezi mezi buňkami a získávají osamělé migrační charakteristiky. Místo toho většina buněk podstoupí částečnou EMT, což je stav, ve kterém si zachovají některé epiteliální znaky, jako je adheze buněk k buňkám nebo apiko-bazální polarita, a získají migrační znaky, takže buňky v tomto hybridním fenotypu epitelu / mezenchymu (E / M) jsou obdařeny se speciálními vlastnostmi, jako je kolektivní migrace buněk.[51][87][88][30][89][90][91][92] Byly navrženy dva matematické modely, pokoušející se vysvětlit vznik tohoto hybridního E / M fenotypu,[89][91] a je vysoce pravděpodobné, že různé buněčné linie přijmou různé hybridní stavy, jak ukazují experimenty v buněčných liniích MCF10A, HMLE a H1975.[90][93] Ačkoli hybridní stav E / M byl označován jako „metastabilní“ nebo přechodný, nedávné experimenty v buňkách H1975 naznačují, že tento stav lze buňkami stabilně udržovat.[94]

Viz také

Reference

  1. ^ Kong D, Li Y, Wang Z, Sarkar FH (únor 2011). „Rakovinové kmenové buňky a fenotypové buňky přecházející z epitelu do mezenchymálního přechodu (EMT): Jsou to bratranci nebo dvojčata?“. Rakoviny. 3 (1): 716–29. doi:10,3390 / rakoviny30100716. PMC  3106306. PMID  21643534.
  2. ^ A b Lamouille S, Xu J, Derynck R (březen 2014). "Molekulární mechanismy epitelovo-mezenchymálního přechodu". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 15 (3): 178–96. doi:10.1038 / nrm3758. PMC  4240281. PMID  24556840.
  3. ^ Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA (listopad 2009). "Epiteliální-mezenchymální přechody ve vývoji a nemoci". Buňka. 139 (5): 871–90. doi:10.1016 / j.cell.2009.11.007. PMID  19945376. S2CID  10874320.
  4. ^ Thiery JP, Sleeman JP (únor 2006). "Složité sítě organizují epiteliální-mezenchymální přechody". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 7 (2): 131–42. doi:10.1038 / nrm1835. PMID  16493418. S2CID  8435009.
  5. ^ Francou A, Anderson KV (2020). „Přechod epitelu k mezenchymu ve vývoji a rakovině“. Každoroční přehled biologie rakoviny. 4: 197–220. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030518-055425.
  6. ^ Phua YL, Martel N, Pennisi DJ, Little MH, Wilkinson L (duben 2013). „Zřetelná místa renální fibrózy u myší s mutací Crim1 vznikají z mnoha buněčných původů“. The Journal of Pathology. 229 (5): 685–96. doi:10,1002 / cesta. 4155. PMID  23224993. S2CID  22837861.
  7. ^ A b Kalluri R, Weinberg RA (červen 2009). "Základy epiteliálně-mezenchymálního přechodu". The Journal of Clinical Investigation. 119 (6): 1420–8. doi:10,1172 / JCI39104. PMC  2689101. PMID  19487818.
  8. ^ Sciacovelli M, Frezza C (říjen 2017). "Metabolické přeprogramování a přechod z epitelu na mezenchym v rakovině". Časopis FEBS. 284 (19): 3132–3144. doi:10.1111 / febs.14090. PMC  6049610. PMID  28444969.
  9. ^ Li L, Li W (červen 2015). „Epiteliálně-mezenchymální přechod u lidské rakoviny: komplexní přeprogramování metabolismu, epigenetiky a diferenciace“. Farmakologie a terapeutika. 150: 33–46. doi:10.1016 / j.pharmthera.2015.01.004. PMID  25595324.
  10. ^ Peinado H, Olmeda D, Cano A (2007). „Snail, Zeb a bHLH faktory v progresi nádoru: spojenectví proti epiteliálnímu fenotypu?“. Nature Reviews Cancer. 7 (6): 415–428. doi:10.1038 / nrc2131. hdl:10261/81769. PMID  17508028. S2CID  25162191.
  11. ^ Yang J, Weinberg RA (2008). „Epiteliálně-mezenchymální přechod: na křižovatce vývoje a metastázování tumoru“. Dev Cell. 14 (6): 818–829. doi:10.1016 / j.devcel.2008.05.009. PMID  18539112.
  12. ^ De Craene B, Berx G (2013). "Regulační sítě definující EMT během iniciace a progrese rakoviny". Nature Reviews Cancer. 13 (2): 97–110. doi:10.1038 / nrc3447. PMID  23344542. S2CID  13619676.
  13. ^ Chakrabarti R, Hwang J, Andres Blanco M, Wei Y, Lukačišin M, Romano RA, Smalley K, Liu S, Yang Q, Ibrahim T, Mercatali L, Amadori D, Haffty BG, Sinha S, Kang Y (2012). „Elf5 inhibuje epiteliálně-mezenchymální přechod ve vývoji mléčné žlázy a metastázách rakoviny prsu transkripčně potlačujícím Snail2“. Nat Cell Biol. 14 (11): 1212–1222. doi:10.1038 / ncb2607. PMC  3500637. PMID  23086238.
  14. ^ A b C Nouri M, Ratther E, Stylianou N, Nelson CC, Hollier BG, Williams ED (2014). „Androgen-cílená terapie indukovaná epiteliální mezenchymální plasticita a neuroendokrinní transdiferenciace u rakoviny prostaty: příležitost k intervenci“. Přední Oncol. 4: 370. doi:10.3389 / fonc.2014.00370. PMC  4274903. PMID  25566507.
  15. ^ Puisieux A, Brabletz T, Caramel J (červen 2014). "Onkogenní role transkripčních faktorů indukujících EMT". Přírodní buněčná biologie. 16 (6): 488–94. doi:10.1038 / ncb2976. PMID  24875735. S2CID  5226347.
  16. ^ Zhang L, Huang G, Li X, Zhang Y, Jiang Y, Shen J a kol. (Březen 2013). „Hypoxie indukuje epiteliálně-mezenchymální přechod aktivací SNAI1 hypoxií indukovatelným faktorem -1α v hepatocelulárním karcinomu“. Rakovina BMC. 13: 108. doi:10.1186/1471-2407-13-108. PMC  3614870. PMID  23496980.
  17. ^ "Přechod epitelu a mezenchymu | GeneTex". www.genetex.com. Citováno 28. října 2019.
  18. ^ Horiguchi K, Shirakihara T, Nakano A, Imamura T, Miyazono K, Saitoh M (leden 2009). „Role Ras signalizace při indukci šneka transformací růstového faktoru-beta“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (1): 245–53. doi:10.1074 / jbc.m804777200. PMID  19010789.
  19. ^ Ciruna B, Rossant J (červenec 2001). „Signalizace FGF reguluje specifikaci osudu mezodermových buněk a morfogenetický pohyb v primitivním pruhu“. Vývojová buňka. 1 (1): 37–49. doi:10.1016 / s1534-5807 (01) 00017-x. PMID  11703922.
  20. ^ Lu Z, Ghosh S, Wang Z, Hunter T (prosinec 2003). „Downregulace funkce caveolin-1 pomocí EGF vede ke ztrátě E-kadherinu, zvýšené transkripční aktivitě beta-kateninu a zvýšené invazi nádorových buněk“. Rakovinová buňka. 4 (6): 499–515. doi:10.1016 / s1535-6108 (03) 00304-0. PMID  14706341.
  21. ^ Savagner P, Yamada KM, Thiery JP (červen 1997). „Proteinový slimák se zinkovým prstem způsobuje disociaci desmosomu, počáteční a nezbytný krok pro přechod epiteliálně-mezenchymálním přechodem indukovaný růstovým faktorem.“. The Journal of Cell Biology. 137 (6): 1403–19. doi:10.1083 / jcb.137.6.1403. PMC  2132541. PMID  9182671.
  22. ^ Boyer B, Tucker GC, Vallés AM, Franke WW, Thiery JP (říjen 1989). „Přesmyky desmosomálních a cytoskeletálních proteinů během přechodu z epiteliální na fibroblastoidní organizaci v kultivovaných buňkách karcinomu močového měchýře potkanů“. The Journal of Cell Biology. 109 (4 Pt 1): 1495–509. doi:10.1083 / jcb.109.4.1495. PMC  2115780. PMID  2677020.
  23. ^ Herfs M, Hubert P, Suarez-Carmona M, Reschner A, Saussez S, Berx G a kol. (Duben 2010). „Regulace izoforem p63 transkripčními faktory hlemýžďů a slimáků v lidském karcinomu dlaždicových buněk“. American Journal of Pathology. 176 (4): 1941–9. doi:10.2353 / ajpath.2010.090804. PMC  2843482. PMID  20150431.
  24. ^ Lindsay J, McDade SS, Pickard A, McCloskey KD, McCance DJ (únor 2011). "Role DeltaNp63gamma v přechodu z epitelu na mezenchymální". The Journal of Biological Chemistry. 286 (5): 3915–24. doi:10.1074 / jbc.M110.162511. PMC  3030392. PMID  21127042.
  25. ^ Boldrup L, Coates PJ, Gu X, Nylander K (prosinec 2007). „Izoformy DeltaNp63 regulují CD44 a keratiny 4, 6, 14 a 19 ve spinocelulárním karcinomu hlavy a krku“. The Journal of Pathology. 213 (4): 384–91. doi:10,1002 / cesta.2237. PMID  17935121. S2CID  21891189.
  26. ^ Larue L, Bellacosa A (listopad 2005). "Epiteliální-mezenchymální přechod ve vývoji a rakovině: role fosfatidylinositol 3 'kinázových / AKT drah". Onkogen. 24 (50): 7443–54. doi:10.1038 / sj.onc.1209091. PMID  16288291.
  27. ^ Vlahopoulos SA, Logotheti S, Mikas D, Giarika A, Gorgoulis V, Zoumpourlis V (duben 2008). "Role ATF-2 v onkogenezi". BioEssays. 30 (4): 314–27. doi:10.1002 / bies.20734. PMID  18348191. S2CID  678541.
  28. ^ Huber MA, Beug H, Wirth T (prosinec 2004). „Epiteliálně-mezenchymální přechod: NF-kappaB se dostává do centra pozornosti“. Buněčný cyklus. 3 (12): 1477–80. doi:10,4161 / cc.3.12.1280. PMID  15539952.
  29. ^ Katoh Y, Katoh M (září 2008). "Signalizace ježek, přechod z epitelu na mezenchymální a miRNA (recenze)". International Journal of Molecular Medicine. 22 (3): 271–5. PMID  18698484.
  30. ^ A b Micalizzi DS; Farabaugh SM; Ford HL (2010). „Přechod epitelu a mezenchymu u rakoviny: Paralely mezi normálním vývojem a progresí nádoru“. J. Neoplasie mléčné žlázy Biol. 15 (2): 117–134. doi:10.1007 / s10911-010-9178-9. PMC  2886089. PMID  20490631.
  31. ^ Kang Y, He W, Tulley S, Gupta GP, Serganova I, Chen CR, Manova-Todorova K, Blasberg R, Gerald WL, Massagué J (2005). „Metastáza kostí v rakovině prsu zprostředkovaná cestou potlačující nádor Smad“. PNAS. 102 (39): 13909–14. Bibcode:2005PNAS..10213909K. doi:10.1073 / pnas.0506517102. PMC  1236573. PMID  16172383.
  32. ^ Chang C, Chao C, Xia W, Yang J, Xiong Y, Li C, Yu W, Rehman SK, Hsu JL, Lee H, Liu M, Chen C, Yu D, Hung M (2011). „p53 reguluje epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) a vlastnosti kmenových buněk prostřednictvím modulace miRNA“. Nat Cell Biol. 13 (3): 317–323. doi:10.1038 / ncb2173. PMC  3075845. PMID  21336307.
  33. ^ Lim R, Thiery JP (2012). „Epiteliální-mezenchymální přechody: poznatky z vývoje“. Rozvoj. 139 (19): 3471–3486. doi:10.1242 / dev.071209. PMID  22949611.
  34. ^ A b Hay ED (2005). „Mezenchymální buňka, její role v embryu a pozoruhodné signální mechanismy, které ji vytvářejí“. Dev. Dyn. 233 (3): 706–20. doi:10.1002 / dvdy.20345. PMID  15937929. S2CID  22368548.
  35. ^ Kerosuo L, Bronner-Fraser M (2012). „Co je špatného na rakovině, je dobré v embryu: Důležitost EMT ve vývoji neurálního hřebenu“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. 23 (3): 320–332. doi:10.1016 / j.semcdb.2012.03.010. PMC  3345076. PMID  22430756.
  36. ^ Ahmed N, Maines-Bandiera S, Quinn MA, Unger WG, Dedhar S, Auersperg N (2006). "Molekulární dráhy regulující EGF-indukovaný epitelio-mezenchymální přechod v lidském ovariálním povrchovém epitelu". Am J Physiol Cell Physiol. 290 (6): C1532 – C1542. doi:10.1152 / ajpcell.00478.2005. PMID  16394028.
  37. ^ Hanahan D, Weinberg RA (leden 2000). "Charakteristické znaky rakoviny". Buňka. 100 (1): 57–70. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  38. ^ Hanahan D, Weinberg RA (březen 2011). „Charakteristické znaky rakoviny: příští generace“. Buňka. 144 (5): 646–74. doi:10.1016 / j.cell.2011.02.013. PMID  21376230.
  39. ^ Chaffer CL, Weinberg RA (březen 2011). "Pohled na metastázování rakovinných buněk". Věda. 331 (6024): 1559–64. Bibcode:2011Sci ... 331.1559C. doi:10.1126 / science.1203543. PMID  21436443. S2CID  10550070.
  40. ^ Ye X, Weinberg RA (listopad 2015). „Epiteliálně-mezenchymální plasticita: centrální regulátor progrese rakoviny“. Trendy v buněčné biologii. 25 (11): 675–686. doi:10.1016 / j.tcb.2015.07.012. PMC  4628843. PMID  26437589.
  41. ^ Massague J (2008). "TGFβ při rakovině". Buňka. 134 (2): 215–229. doi:10.1016 / j.cell.2008.07.001. PMC  3512574. PMID  18662538.
  42. ^ Chu IM, Lai WC, Aprelikova O, El Touny LH, Kouros-Mehr H, Green JE (2013). „Exprese GATA3 v MDA-MB-231 trojitě negativních buňkách rakoviny prsu indukuje růstovou inhibiční reakci na TGFß“. PLOS ONE. 8 (4): e61125. Bibcode:2013PLoSO ... 861125C. doi:10.1371 / journal.pone.0061125. PMC  3620110. PMID  23577196.
  43. ^ Ratnayake WS, Apostolatos AH, Ostrov DA, Acevedo-Duncan M (2017). „Dva nové atypické inhibitory PKC; ACPD a DNDA účinně zmírňují buněčnou proliferaci a epiteliální až mezenchymální přechod metastatického melanomu při indukci apoptózy“. Int. J. Oncol. 51 (5): 1370–1382. doi:10.3892 / ijo.2017.4131. PMC  5642393. PMID  29048609.
  44. ^ Ratnayake WS, Apostolatos CA, Apostolatos AH, Schutte RJ, Huynh MA, Ostrov DA, Acevedo-Duncan M (2018). „Onkogenní PKC-ι aktivuje Vimentin během epiteliálně-mezenchymálního přechodu v melanomu; studie založená na specifických inhibitorech PKC-ι a PKC-" “. Cell Adhes. Migr. 0 (5): 447–463. doi:10.1080/19336918.2018.1471323. PMC  6363030. PMID  29781749.
  45. ^ Kajiyama H, Shibata K, Terauchi M, Yamashita M, Ino K, Nawa A, Kikkawa F (srpen 2007). „Chemorezistence na paklitaxel indukuje epiteliálně-mezenchymální přechod a zvyšuje metastatický potenciál pro buňky epiteliálního ovariálního karcinomu“. International Journal of Oncology. 31 (2): 277–83. doi:10,3892 / ijo.31.2.277. PMID  17611683.
  46. ^ Ricciardi M, Zanotto M, Malpeli G, Bassi G, Perbellini O, Chilosi M a kol. (Březen 2015). „Přechod epitelu na mezenchymální přechod (EMT) vyvolaný zánětlivou aktivací vyvolává imunomodulační vlastnosti podobné mezenchymálním stromálním buňkám v rakovinných buňkách“. British Journal of Cancer. 112 (6): 1067–75. doi:10.1038 / bjc.2015.29. PMC  4366889. PMID  25668006.
  47. ^ Mani SA, Guo W, Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, Brooks M, Reinhard F, Zhang CC, Shipitsin M, Campbell LL, Polyak K, Brisken C, Yang J, Weinberg RA (2008). „Přechod epiteliálně-mezenchymální generuje buňky s vlastnostmi kmenových buněk“. Buňka. 133 (4): 704–15. doi:10.1016 / j.cell.2008.03.027. PMC  2728032. PMID  18485877.
  48. ^ Singh A, Settleman J (2010). „EMT, rakovinné kmenové buňky a rezistence na léky: objevující se osa zla ve válce proti rakovině“. Onkogen. 29 (34): 4741–4751. doi:10.1038 / dne 2010.215. PMC  3176718. PMID  20531305.
  49. ^ Fischer KR, Durrans A, Lee S, Sheng J, Li F, Wong ST a kol. (Listopad 2015). „Přechod z epitelu na mezenchym není u plicních metastáz nutný, ale přispívá k chemorezistenci.“. Příroda. 527 (7579): 472–6. Bibcode:2015Natur.527..472F. doi:10.1038 / příroda15748. PMC  4662610. PMID  26560033.
  50. ^ Zheng X, Carstens JL, Kim J, Scheible M, Kaye J, Sugimoto H a kol. (Listopad 2015). „Přechod z epitelu na mezenchym je přechodný pro metastázy, ale indukuje chemorezistenci u rakoviny slinivky břišní“. Příroda. 527 (7579): 525–530. Bibcode:2015Natur.527..525Z. doi:10.1038 / nature16064. PMC  4849281. PMID  26560028.
  51. ^ A b Shamir ER, Pappalardo E, Jorgens DM, Coutinho K, Tsai WT, Aziz K a kol. (Březen 2014). „Šíření vyvolané Twist1 zachovává epiteliální identitu a vyžaduje E-kadherin“. The Journal of Cell Biology. 204 (5): 839–56. doi:10.1083 / jcb.201306088. PMC  3941052. PMID  24590176.
  52. ^ Jaguva Vasudevan AA, Hoffmann MJ, Beck ML, Poschmann G, Petzsch P, Wiek C a kol. (Duben 2019). „Exprese HDAC5 v buněčných liniích uroteliálního karcinomu inhibuje dlouhodobou proliferaci, ale může podporovat přechod z epitelu na mezenchym.“. International Journal of Molecular Sciences. 20 (9): 2135. doi:10,3390 / ijms20092135. PMC  6539474. PMID  31052182.
  53. ^ Kepner N, Lipton A (únor 1981). "Mitogenní faktor pro transformované fibroblasty z lidských krevních destiček". Výzkum rakoviny. 41 (2): 430–2. PMID  6256066.
  54. ^ Möhle R, Green D, Moore MA, Nachman RL, Rafii S (leden 1997). „Konstitutivní produkce a trombinem indukované uvolňování vaskulárního endoteliálního růstového faktoru lidskými megakaryocyty a krevními destičkami“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (2): 663–8. Bibcode:1997PNAS ... 94..663M. doi:10.1073 / pnas.94.2.663. PMC  19570. PMID  9012841.
  55. ^ Li JJ, Huang YQ, Basch R, Karpatkin S (únor 2001). „Trombin indukuje uvolňování angiopoietinu-1 z krevních destiček“. Trombóza a hemostáza. 85 (2): 204–6. doi:10.1055 / s-0037-1615677. PMID  11246533.
  56. ^ Assoian RK, Komoriya A, Meyers CA, Miller DM, Sporn MB (červen 1983). "Transformující růstový faktor-beta v lidských krevních destičkách. Identifikace hlavního úložiště, čištění a charakterizace". The Journal of Biological Chemistry. 258 (11): 7155–60. PMID  6602130.
  57. ^ Oft M, Heider KH, Beug H (listopad 1998). „Signalizace TGFbeta je nezbytná pro invazivitu a metastázování buněk karcinomu“. Aktuální biologie. 8 (23): 1243–52. doi:10.1016 / s0960-9822 (07) 00533-7. PMID  9822576. S2CID  18536979.
  58. ^ Bakewell SJ, Nestor P, Prasad S, Tomasson MH, Dowland N, Mehrotra M a kol. (Listopad 2003). „Integriny trombocytů a osteoklastů beta3 jsou rozhodující pro kostní metastázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (24): 14205–10. Bibcode:2003PNAS..10014205B. doi:10.1073 / pnas.2234372100. PMC  283570. PMID  14612570.
  59. ^ Camerer E, Qazi AA, Duong DN, Cornelissen I, Advincula R, Coughlin SR (červenec 2004). „Trombocyty, receptory aktivované proteázou a fibrinogen v hematogenních metastázách“. Krev. 104 (2): 397–401. doi:10.1182 / krev-2004-02-0434. PMID  15031212.
  60. ^ Hernandez E, Lavine M, Dunton CJ, Gracely E, Parker J (červen 1992). „Špatná prognóza spojená s trombocytózou u pacientů s rakovinou děložního čípku“. Rakovina. 69 (12): 2975–7. doi:10.1002 / 1097-0142 (19920615) 69:12 <2975 :: aid-cncr2820691218> 3.0.co; 2-a. PMID  1591690.
  61. ^ Zeimet AG, Marth C, Müller-Holzner E, Daxenbichler G, Dapunt O (únor 1994). "Význam trombocytózy u pacientů s epiteliálním karcinomem vaječníků". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 170 (2): 549–54. doi:10.1016 / s0002-9378 (94) 70225-x. PMID  8116711.
  62. ^ Ikeda M, Furukawa H, Imamura H, Shimizu J, Ishida H, Masutani S a kol. (Duben 2002). „Špatná prognóza spojená s trombocytózou u pacientů s rakovinou žaludku“. Annals of Surgical Oncology. 9 (3): 287–91. doi:10.1245 / aso.2002.9.3.287. PMID  11923136.
  63. ^ Shimada H, Oohira G, Okazumi S, Matsubara H, Nabeya Y, Hayashi H a kol. (Květen 2004). „Trombocytóza spojená se špatnou prognózou u pacientů s karcinomem jícnu“. Journal of the American College of Surgeons. 198 (5): 737–41. doi:10.1016 / j.jamcollsurg.2004.01.022. PMID  15110807.
  64. ^ A b C Erpenbeck L, Schön MP (duben 2010). „Smrtící spojenci: fatální souhra mezi krevními destičkami a metastázujícími rakovinovými buňkami“. Krev. 115 (17): 3427–36. doi:10.1182 / krev-2009-10-247296. PMC  2867258. PMID  20194899.
  65. ^ Palumbo JS, Talmage KE, Massari JV, La Jeunesse CM, Flick MJ, Kombrinck KW a kol. (Leden 2005). „Trombocyty a fibrin (ogen) zvyšují metastatický potenciál tím, že brání eliminaci nádorových buněk zprostředkovanou přirozenými zabijáckými buňkami“. Krev. 105 (1): 178–85. doi:10.1182 / krev-2004-06-2272. PMID  15367435.
  66. ^ Gay LJ, Felding-Habermann B (únor 2011). „Příspěvek krevních destiček k metastázám do nádoru“. Recenze přírody. Rakovina. 11 (2): 123–34. doi:10.1038 / nrc3004. PMC  6894505. PMID  21258396.
  67. ^ Thiery JP (červen 2002). "Epiteliální-mezenchymální přechody v progresi nádoru". Recenze přírody. Rakovina. 2 (6): 442–54. doi:10.1038 / nrc822. PMID  12189386. S2CID  5236443.
  68. ^ A b Yingling JM, Blanchard KL, Sawyer JS (prosinec 2004). „Vývoj inhibitorů signalizace TGF-beta pro léčbu rakoviny“. Recenze přírody. Objev drog. 3 (12): 1011–22. doi:10.1038 / nrd1580. PMID  15573100. S2CID  42237691.
  69. ^ Zou J, Luo H, Zeng Q, Dong Z, Wu D, Liu L (June 2011). "Protein kinase CK2α is overexpressed in colorectal cancer and modulates cell proliferation and invasion via regulating EMT-related genes". Journal of Translational Medicine. 9: 97. doi:10.1186/1479-5876-9-97. PMC  3132712. PMID  21702981.
  70. ^ Gowda C, Sachdev M, Muthusami S, Kapadia M, Petrovic-Dovat L, Hartman M, et al. (2017). "Casein Kinase II (CK2) as a Therapeutic Target for Hematological Malignancies". Současný farmaceutický design. 23 (1): 95–107. doi:10.2174/1381612822666161006154311. PMID  27719640.
  71. ^ "CX-4945 Granted Orphan Drug Designation". Časy onkologie. 39 (5): 23. 10 March 2017. doi:10.1097/01.cot.0000514203.35081.69. ISSN  0276-2234.
  72. ^ Bhola NE, Balko JM, Dugger TC, Kuba MG, Sánchez V, Sanders M, et al. (Březen 2013). "TGF-β inhibition enhances chemotherapy action against triple-negative breast cancer". The Journal of Clinical Investigation. 123 (3): 1348–58. doi:10.1172/JCI65416. PMC  3582135. PMID  23391723.
  73. ^ A b Kothari AN, Mi Z, Zapf M, Kuo PC (15 October 2014). "Novel clinical therapeutics targeting the epithelial to mesenchymal transition". Klinická a translační medicína. 3: 35. doi:10.1186/s40169-014-0035-0. PMC  4198571. PMID  25343018.
  74. ^ A b C d Rupaimoole R, Slack FJ (March 2017). "MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases". Recenze přírody. Objev drog. 16 (3): 203–222. doi:10.1038/nrd.2016.246. PMID  28209991. S2CID  22956490.
  75. ^ Krützfeldt J, Rajewsky N, Braich R, Rajeev KG, Tuschl T, Manoharan M, Stoffel M (December 2005). "Silencing of microRNAs in vivo with 'antagomirs'". Příroda. 438 (7068): 685–9. Bibcode:2005Natur.438..685K. doi:10.1038/nature04303. PMID  16258535. S2CID  4414240.
  76. ^ Harazono Y, Muramatsu T, Endo H, Uzawa N, Kawano T, Harada K, et al. (14. května 2013). "miR-655 Is an EMT-suppressive microRNA targeting ZEB1 and TGFBR2". PLOS ONE. 8 (5): e62757. Bibcode:2013PLoSO...862757H. doi:10.1371/journal.pone.0062757. PMC  3653886. PMID  23690952.
  77. ^ A b C Rothschild SI (4 March 2014). "microRNA therapies in cancer". Molecular and Cellular Therapies. 2: 7. doi:10.1186/2052-8426-2-7. PMC  4452061. PMID  26056576.
  78. ^ Lv H, Zhang S, Wang B, Cui S, Yan J (August 2006). "Toxicity of cationic lipids and cationic polymers in gene delivery". Journal of Controlled Release. 114 (1): 100–9. doi:10.1016/j.jconrel.2006.04.014. PMID  16831482.
  79. ^ Gershengorn MC, Hardikar AA, Wei C, et al. (2004). "Epithelial-to-mesenchymal transition generates proliferative human islet precursor cells". Věda. 306 (5705): 2261–2264. Bibcode:2004Sci...306.2261G. doi:10.1126/science.1101968. PMID  15564314. S2CID  22304970.
  80. ^ Gershengorn MC, Geras-Raaka E, Hardikar AA, et al. (2005). "Are better islet cell precursors generated by epithelial-to-mesenchymal transition?". Buněčný cyklus. 4 (3): 380–382. doi:10.4161/cc.4.3.1538. PMID  15711124.
  81. ^ Atouf F, Park CH, Pechhold K, et al. (2007). "No evidence for mouse pancreatic beta-cell epithelial-mesenchymal transition in vitro". Cukrovka. 56 (3): 699–702. doi:10.2337/db06-1446. PMID  17327438.
  82. ^ Chase LG, Ulloa-Montoya F, Kidder BL, et al. (2007). "Islet-derived fibroblast-like cells are not derived via epithelial-mesenchymal transition from Pdx-1 or insulin-positive cells". Cukrovka. 56 (1): 3–7. doi:10.2337/db06-1165. PMID  17110468.
  83. ^ Morton RA, Geras-Raaka E, Wilson LM, et al. (2007). "Endocrine precursor cells from mouse islets are not generated by epithelial-to-mesenchymal transition of mature beta cells". Mol Cell Endocrinol. 270 (1–2): 87–93. doi:10.1016/j.mce.2007.02.005. PMC  1987709. PMID  17363142.
  84. ^ Russ HA, Bar Y, Ravassard P, et al. (2008). "In vitro proliferation of cells derived from adult human beta-cells revealed by cell-lineage tracing". Cukrovka. 57 (6): 1575–1583. doi:10.2337/db07-1283. PMID  18316362.
  85. ^ Russ HA, Ravassard P, Kerr-Conte J, et al. (2009). "Epithelial-mesenchymal transition in cells expanded in vitro from lineage-traced adult human pancreatic beta cells". PLOS ONE. 4 (7): e6417. Bibcode:2009PLoSO...4.6417R. doi:10.1371/journal.pone.0006417. PMC  2712769. PMID  19641613.
  86. ^ A b Joglekar MV, Joglekar VM, Joglekar SV, et al. (2009). "Human fetal pancreatic insulin-producing cells proliferate in vitro". J Endocrinol. 201 (1): 27–36. doi:10.1677/joe-08-0497. PMID  19171567.
  87. ^ Jolly MK, Boareto M, Huang B, Jia D, Lu M, Ben-Jacob E, et al. (1 January 2015). "Implications of the Hybrid Epithelial/Mesenchymal Phenotype in Metastasis". Hranice v onkologii. 5: 155. arXiv:1505.07494. Bibcode:2015arXiv150507494J. doi:10.3389/fonc.2015.00155. PMC  4507461. PMID  26258068.
  88. ^ Nakaya Y, Sheng G (November 2013). "EMT in developmental morphogenesis". Dopisy o rakovině. 341 (1): 9–15. doi:10.1016/j.canlet.2013.02.037. PMID  23462225.
  89. ^ A b Tian XJ, Zhang H, Xing J (August 2013). "Coupled reversible and irreversible bistable switches underlying TGFβ-induced epithelial to mesenchymal transition". Biofyzikální deník. 105 (4): 1079–89. arXiv:1307.4732. Bibcode:2013BpJ...105.1079T. doi:10.1016/j.bpj.2013.07.011. PMC  3752104. PMID  23972859.
  90. ^ A b Zhang J, Tian XJ, Zhang H, Teng Y, Li R, Bai F, et al. (Září 2014). "TGF-β-induced epithelial-to-mesenchymal transition proceeds through stepwise activation of multiple feedback loops". Vědecká signalizace. 7 (345): ra91. doi:10.1126/scisignal.2005304. PMID  25270257. S2CID  19143040.
  91. ^ A b Lu M, Jolly MK, Levine H, Onuchic JN, Ben-Jacob E (November 2013). "MicroRNA-based regulation of epithelial-hybrid-mesenchymal fate determination". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (45): 18144–9. Bibcode:2013PNAS..11018144L. doi:10.1073/pnas.1318192110. PMC  3831488. PMID  24154725.
  92. ^ Savagner P (October 2010). "The epithelial-mesenchymal transition (EMT) phenomenon". Annals of Oncology. 21 Suppl 7: vii89-92. doi:10.1093/annonc/mdq292. PMC  3379967. PMID  20943648.
  93. ^ Jia D, Jolly MK, Tripathi SC, Den Hollander P, Huang B, Lu M, et al. (2017). "Distinguishing mechanisms underlying EMT tristability". Konvergence rakoviny. 1 (1): 2. arXiv:1701.01746. Bibcode:2017arXiv170101746J. doi:10.1186/s41236-017-0005-8. PMC  5876698. PMID  29623961.
  94. ^ Jolly MK, Tripathi SC, Jia D, Mooney SM, Celiktas M, Hanash SM, et al. (Květen 2016). "Stability of the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype". Cílový cíl. 7 (19): 27067–84. doi:10.18632/oncotarget.8166. PMC  5053633. PMID  27008704.

externí odkazy