Medulární epiteliální buňky brzlíku - Medullary thymic epithelial cells
Medulární epiteliální buňky brzlíku (mTEC) představují jedinečný stromální buňka populace brzlík která hraje zásadní roli při zřizování centrální tolerance. Proto se mTEC řadí mezi buňky relevantní pro vývoj funkčních savců imunitní systém.
T buňka stoupají prekurzory kostní dřeň a migrovat krevním řečištěm do brzlíku pro další vývoj. Během zrání v brzlíku podstoupí proces zvaný V (D) J rekombinace který vede vývoj T buňka (TCR). Mechanismus tohoto stochastického procesu umožňuje na jedné straně generování rozsáhlého repertoáru TCR, na druhé straně však způsobuje také vznik tzv. "Autoreaktivních T buněk", které rozpoznávají vlastní antigeny prostřednictvím svých TCR. Autoreaktivní T buňky musí být vyloučeny z těla nebo zkoseny do T Regulační buňky (TRegs) linie, aby se zabránilo projevům autoimunita. mTEC mají schopnost zabývat se těmito autoreaktivními klony prostřednictvím zprostředkování procesů centrální tolerance, a to klonální delece nebo Výběr T regulačních buněk, resp.
Pozn .: Všechny níže citované odkazy využívaly myš jako a modelový organismus.
Generování a prezentace vlastních antigenů
V roce 1989 přišly dvě vědecké skupiny s hypotézou, že brzlík exprimuje geny, které jsou na periferii a jsou striktně exprimovány specifickými tkáněmi (např .: Inzulín produkovaný β buňkami pankreatu) následně představit tyto tzv.antigeny omezené na tkáně „(TRA) od téměř všech částí těla k vyvíjejícím se T buňkám za účelem testování, které TCR rozpoznávají vlastní tkáně, a mohou proto být pro tělo škodlivé.[1] Po více než deseti letech bylo zjištěno, že tento jev je řízen konkrétně mTEC v brzlíku a byl pojmenován Promiskuitní genová exprese (PGE).[2]
Autoimunitní regulátor
Aire je protein zvaný autoimunitní regulátor (Aire), což je také specificky vyjádřeno mTEC.[3] a jeho výraz je zcela závislý na NF-kappa B signální dráha.[4] Aire rozpoznává cílové geny TRA pomocí specifických methylačních značek [5][6] a vyžaduje asi 50 partnerských molekul pro aktivaci jejich exprese.[7] Aire-dependentní aktivace exprese genů TRA je navíc doprovázena tvorbou DNA dvouřetězcových zlomů.[8] což pravděpodobně vede k velmi krátké životnosti mTEC mezi 2–3 dny [9]
Mutace genu Aire u člověka způsobují vzácnou autoimunitní poruchu zvanou Autoimunitní polyendokrinopatie Kandidóza Ektodermální distrofie (APECED).,[10][11] který se obvykle projevuje v kombinaci s jinými autoimunitními chorobami, např .: diabetes mellitus 1. typu. Dysfunkce myšího genu Aire vede ke srovnatelnému scénáři, a proto se jako modelový organismus pro zkoumání APECED používá myš.
mTEC v číslech
mTEC jako populace jsou schopné exprimovat více než 19 000 genů (asi 80% myšího genomu), z nichž přibližně 4000 patří k ARA závislým TRA. Je důležité zdůraznit, že jeden mTEC vyjadřuje přibližně 150 TRA závislých na Aire a přibližně 600 TRA nezávislých na Aire,[12] což naznačuje, že existují další dosud neznámé regulátory PGE. Opravdu, volal další protein Fezf2 byl navržen jako druhý regulátor PGE.[13]
Ukázalo se, že každý mTEC stochasticky exprimuje 1-3% TRA poolu.[14] Novější studie však objevily stabilní vzorce společné exprese mezi geny TRA, které jsou lokalizovány v těsné blízkosti, což naznačuje „řád v tomto stochastickém procesu“.[15][16]
Ochrana tkání proti autoreaktivním T buňkám
Prekurzory T buněk extravazují z krevního řečiště v kortiko-medulární spojce a nejdříve migrují do thymické kůry, kde podstoupí konstrukci TCR a následně proces zvaný Pozitivní výběr T buněk který je zprostředkován buňkami souvisejícími s mTEC: kortikální thymické epiteliální buňky (cTEC). Tento proces ověří, zda jsou nově generované TCR funkční.[17] Asi 90% T buněk vykazuje špatně přeskupené TCR, nemohou dosáhnout pozitivní selekce a zemřou zanedbáním v kůře.[18] Zbytek začíná exprimovat CCR7, což je receptor pro chemokin CCL21 generovaný mTEC, a migrovat po koncentračním gradientu do dřeně brzlíku, aby narazil na mTEC.[19]
Dva režimy centrální tolerance
mTEC nejsou jen prostředníky PGE a „továren TRA“. Rovněž exprimují vysoké hladiny MHC II a kostimulačních molekul CD80 / CD86 a řadí se mezi účinné buňky prezentující antigen (APC).[2] Kromě toho využívají makroautofagii k zavádění vlastních antigenů na molekuly MHCII.[20] MTEC jsou tedy schopné prezentovat samo-generované TRA na svých MHC molekulách pro selekci potenciálních autoreaktivních T buněk. Bylo zveřejněno, že mTEC zprostředkovávají klonální deleci (recesivní tolerance) prostřednictvím prezentace TRA, která vede k apoptóza autoreaktivních T buněk,[21][22][23] stejně jako jsou kompetentní zkosit autoreaktivní T buňky do TRegs, také prostřednictvím prezentace TRA, které pak migrují na periferii, aby chránily tkáně proti autoreaktivním T buňkám, které se občas vyhýbají selekčním procesům v brzlíku (dominantní tolerance).[24][25]
Jak mTEC rozlišují mezi těmito dvěma režimy tolerance? Ukázalo se, že prospektivní TRegs interagují s prezentovanými TRA s nižší afinitou než ty, které jsou klonálně deletovány.[17] Dále bylo také zjištěno, že specifické TRA zkosení autoreaktivních T buněk do TRegs s mnohem vyšší účinností, než je tomu v případě klonální delece.[26]
Přenos antigenu v brzlíku
mTEC tvoří vzácnou populaci, která se skládá z přibližně 100 000 buněk na thymus 2 týdnů starých myší.[27] Existuje tedy nízká pravděpodobnost setkání mezi autoreaktivními T buňkami a mTEC. Jednosměrný přenos antigenu z mTEC do brzlíku dendritické buňky (DC), který sám nemůže exprimovat TRA, rozšiřuje síť prezentace TRA, umožňuje zpracování TRA v různých mikroprostředích a zvyšuje pravděpodobnost setkání mezi autoreaktivní T buňkou a jejím příslušným vlastním antigenem.[28][29][30] Navíc DC kompetentně indukují jak recesivní, tak dominantní toleranci, stejně jako mTEC.[29]
Naproti tomu další klíčová studie odhaluje, že samotné mTEC postačují k ustavení recesivní i dominantní tolerance bez pomoci dalších APC.[31]
Rozvoj
Podmnožiny
Populace mTEC není homogenní a v zásadě by se dala rozdělit na početnější populaci mTEC, které exprimují nízký počet MHCII a CD80 / CD86, konkrétně mTEChle a menší populace mTECAhoj které exprimují vyšší množství těchto molekul.[32] Regulátor PGE Aire je vyjádřen pouze částí mTECAhoj.[9] Toto tvrzení však neznamená, že mTEChle nepřispívejte na PGE, mTECAhoj, zejména to, že vyjadřují Aire, jsou v tomto procesu mnohem efektivnější.[32]
Existují důkazy, že mTEChle sloužit jako prekurzory mTECAhoj v embryonálním brzlíku [33][34] Situace se nicméně mění po narození, kde pouze část mTEChle pool představuje nezralé mTECAhoj nádrž[33] a další část je tvořena zralými mTEC, které se specializují na expresi chemokinu CCL21,[35] diskutováno výše. Další podmnožina mTEChle pool je tvořen terminálně diferencovanými buňkami zvanými Post-Aire mTEC, které již downregulovaly expresi Aire, MHCII a CD80 / CD86.[36]
Progenitorové buňky
TEC (mTEC a cTEC) pocházejí ze třetí faryngální vak který je produktem endoderm.[37] Jejich společný původ poukazuje na skutečnost, že mTEC i cTEC stoupají z jednoho bipotentu předek. Tuto představu potvrdilo několik studií embryonálního brzlíku.[38][39] a byl dále vyvinut zjištěním, že tito bipotentní předci exprimují markery cTEC.[40][41] Jiné zdroje nicméně dokumentují existenci mTEC unipotentních předků, kteří exprimují claudin 3 a 4 (Cld3 / 4).[42][43] Tyto dva opačné nálezy byly propojeny pozorováním unipotentních progenitorů mTEC v postnatálním brzlíku, které dříve exprimovaly markery cTEC a současně exprimovaly Cld3 / 4.[44] Na druhé straně několik dalších studií popisuje výskyt bipotentních předků v postnatálním brzlíku.[45][46][47][48] Embryonální i postnatální brzlík tedy může ukrýt jak bipotentní TEC, tak unipotentní mTEC progenitory.
Podobně jako u Aireovy exprese je vývoj mTECs vysoce závislý na NF-kappa B signální cestě.[49]
Reference
- ^ Linsk R, Gottesman M, Pernis B (říjen 1989). „Jsou tkáně přikrývkou exprese ektopického genu?“. Věda. 246 (4927): 261. doi:10.1126 / science.2799388. PMID 2799388.
- ^ A b Derbinski J, Schulte A, Kyewski B, Klein L (listopad 2001). „Promiskuitní genová exprese v dřeňových buňkách epitelu brzlíku zrcadlí periferní já“. Přírodní imunologie. 2 (11): 1032–9. doi:10.1038 / ni723. PMID 11600886.
- ^ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (listopad 2002). "Projekce imunologického vlastního stínu v brzlíku aire proteinem". Věda. 298 (5597): 1395–401. doi:10.1126 / science.1075958. PMID 12376594.
- ^ Haljasorg U, Bichele R, Saare M, Guha M, Maslovskaja J, Kõnd K, Remm A, Pihlap M, Tomson L, Kisand K, Laan M, Peterson P (prosinec 2015). „Vysoce konzervovaný zesilovač reagující na NF-kB je kritický pro thymickou expresi Aire u myší“. European Journal of Immunology. 45 (12): 3246–56. doi:10.1002 / eji.201545928. PMID 26364592.
- ^ Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I, Maran U, Mollica L, Bottomley MJ, Musco G, Peterson P (duben 2008). „Prst autoimunitního regulátoru PHD se váže na nemetylovaný histon H3K4 pro aktivaci genové exprese“. Zprávy EMBO. 9 (4): 370–6. doi:10.1038 / embor.2008.11. PMC 2261226. PMID 18292755.
- ^ Koh AS, Kuo AJ, Park SY, Cheung P, Abramson J, Bua D, Carney D, Shoelson SE, Gozani O, Kingston RE, Benoist C, Mathis D (říjen 2008). „Společnost Aire využívá modul vázající histon ke zprostředkování imunologické tolerance a spojuje regulaci chromatinu s orgánově specifickou autoimunitou.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (41): 15878–83. doi:10.1073 / pnas.0808470105. PMC 2572939. PMID 18840680.
- ^ Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D (leden 2010). „Partneři společnosti Aire v oblasti molekulární kontroly imunologické tolerance“. Buňka. 140 (1): 123–35. doi:10.1016 / j.cell.2009.12.030. PMID 20085707.
- ^ Guha M, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, Liiv I, Haljasorg U, Tasa T, Metspalu A, Milani L, Peterson P (duben 2017). „Přerušení DNA a strukturní změny chromatinu zvyšují transkripci cílových genů autoimunitního regulátoru“. The Journal of Biological Chemistry. 292 (16): 6542–6554. doi:10.1074 / jbc.m116.764704. PMC 5399106. PMID 28242760.
- ^ A b Gray D, Abramson J, Benoist C, Mathis D (říjen 2007). "Proliferativní zástava a rychlý obrat buněk thymického epitelu exprimujících Aire". The Journal of Experimental Medicine. 204 (11): 2521–8. doi:10.1084 / jem.20070795. PMC 2118482. PMID 17908938.
- ^ Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, Krohn KJ, Lalioti MD, Mullis PE, Antonarakis SE, Kawasaki K, Asakawa S, Ito F, Shimizu N (prosinec 1997). "Poziční klonování genu APECED". Genetika přírody. 17 (4): 393–8. doi:10.1038 / ng1297-393. PMID 9398839.
- ^ Kisand K, Peterson P (červenec 2015). „Autoimunitní polyendokrinopatie kandidóza ektodermální dystrofie“. Journal of Clinical Immunology. 35 (5): 463–78. doi:10.1007 / s10875-015-0176-r. PMID 26141571.
- ^ Sansom SN, Shikama-Dorn N, Zhanybekova S, Nusspaumer G, Macaulay IC, Deadman ME, Heger A, Ponting CP, Holländer GA (prosinec 2014). „Populace a jednobuněčná genomika odhalují Aireovu závislost, úlevu od umlčení Polycomb a distribuci exprese vlastního antigenu v epitelu brzlíku“. Výzkum genomu. 24 (12): 1918–31. doi:10,1101 / gr. 171645.113. PMC 4248310. PMID 25224068.
- ^ Takaba H, Morishita Y, Tomofuji Y, Danks L, Nitta T, Komatsu N, Kodama T, Takayanagi H (listopad 2015). „Fezf2 organizuje thymický program exprese vlastního antigenu pro imunitní toleranci“. Buňka. 163 (4): 975–87. doi:10.1016 / j.cell.2015.10.013. PMID 26544942.
- ^ Derbinski J, Pinto S, Rösch S, Hexel K, Kyewski B (leden 2008). „Promiskuitní vzory genové exprese v jednotlivých dřeňových buňkách epitelu brzlíku argumentují stochastickým mechanismem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (2): 657–62. doi:10.1073 / pnas.0707486105. PMC 2206592. PMID 18180458.
- ^ Brennecke P, Reyes A, Pinto S, Rattay K, Nguyen M, Küchler R, Huber W, Kyewski B, Steinmetz LM (září 2015). „Jednobuněčná transkriptomová analýza odhaluje koordinované vzorce mimoděložní genové exprese v medulárních thymických epitelových buňkách“. Přírodní imunologie. 16 (9): 933–41. doi:10.1038 / ni.3246. PMC 4675844. PMID 26237553.
- ^ Rattay K, Meyer HV, Herrmann C, Brors B, Kyewski B (únor 2016). „Evoluční konzervovaná genová společná exprese vede k generování diverzity vlastního antigenu v dřeňových buňkách epitelu brzlíku“. Časopis autoimunity. 67: 65–75. doi:10.1016 / j.jaut.2015.10.001. PMID 26481130.
- ^ A b Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA (červen 2014). "Pozitivní a negativní selekce repertoáru T buněk: to, co thymocyty vidí (a nevidí)". Recenze přírody. Imunologie. 14 (6): 377–91. doi:10.1038 / nri3667. PMC 4757912. PMID 24830344.
- ^ Palmer E (květen 2003). "Negativní výběr - odstranění špatných jablek z repertoáru T-buněk". Recenze přírody. Imunologie. 3 (5): 383–91. doi:10.1038 / nri1085. PMID 12766760.
- ^ Kurobe H, Liu C, Ueno T, Saito F, Ohigashi I, Seach N, Arakaki R, Hayashi Y, Kitagawa T, Lipp M, Boyd RL, Takahama Y (únor 2006). „CCR7 závislá migrace kortexu do dřeně pozitivně vybraných thymocytů je nezbytná pro stanovení centrální tolerance“. Imunita. 24 (2): 165–77. doi:10.1016 / j.immuni.2005.12.011. PMID 16473829.
- ^ Aichinger M, Wu C, Nedjic J, Klein L (únor 2013). „Substráty makroautofágie jsou naneseny na MHC třídy II dřeňových epiteliálních buněk dřeně pro centrální toleranci“. The Journal of Experimental Medicine. 210 (2): 287–300. doi:10.1084 / jem.20122149. PMC 3570095. PMID 23382543.
- ^ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (duben 2003). "Aire reguluje negativní výběr orgánově specifických T buněk". Přírodní imunologie. 4 (4): 350–4. doi:10.1038 / ni906. PMID 12612579.
- ^ Anderson MS, Venanzi ES, Chen Z, Berzins SP, Benoist C, Mathis D (srpen 2005). "Buněčný mechanismus Aireovy kontroly tolerance T buněk". Imunita. 23 (2): 227–39. doi:10.1016 / j.immuni.2005.07.005. PMID 16111640.
- ^ Taniguchi RT, DeVoss JJ, Moon JJ, Sidney J, Sette A, Jenkins MK, Anderson MS (květen 2012). „Detekce autoreaktivní populace T-buněk v polyklonálním repertoáru, která prochází odlišnou selekcí zprostředkovanou autoimunitním regulátorem (Aire)“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (20): 7847–52. doi:10.1073 / pnas.1120607109. PMC 3356674. PMID 22552229.
- ^ Aschenbrenner K, D'Cruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, Rolink A, Klein L (duben 2007). "Výběr regulačních T buněk Foxp3 + specifických pro vlastní antigen exprimovaných a prezentovaných medulárními thymickými epiteliálními buňkami Aire +". Přírodní imunologie. 8 (4): 351–8. doi:10.1038 / ni1444. PMID 17322887.
- ^ Malchow S, Leventhal DS, Nishi S, Fischer BI, Shen L, Paner GP, Amit AS, Kang C, Geddes JE, Allison JP, Socci ND, Savage PA (březen 2013). „Tymický vývoj na nádoru spojený s regulačními T buňkami“. Věda. 339 (6124): 1219–24. doi:10.1126 / science.1233913. PMC 3622085. PMID 23471412.
- ^ Malchow S, Leventhal DS, Lee V, Nishi S, Socci ND, Savage PA (květen 2016). „Společnost Aire prosazuje imunitní toleranci směrováním autoreaktivních T buněk do regulační linie T buněk“. Imunita. 44 (5): 1102–13. doi:10.1016 / j.immuni.2016.02.009. PMC 4871732. PMID 27130899.
- ^ Klein L (srpen 2009). "Mrtvý muž chodí: jak thymocyty skenují dřeň". Přírodní imunologie. 10 (8): 809–11. doi:10.1038 / ni0809-809. PMID 19621041.
- ^ Koble C, Kyewski B (červenec 2009). "Thymic medulla: jedinečné mikroprostředí pro mezibuněčný přenos vlastního antigenu". The Journal of Experimental Medicine. 206 (7): 1505–13. doi:10.1084 / jem.20082449. PMC 2715082. PMID 19564355.
- ^ A b Perry JS, Lio CJ, Kau AL, Nutsch K, Yang Z, Gordon JI, Murphy KM, Hsieh CS (září 2014). „Výrazný přínos podskupin Aire a antigen prezentujících buněk k vytváření vlastní tolerance v brzlíku“. Imunita. 41 (3): 414–426. doi:10.1016 / j.immuni.2014.08.007. PMC 4175925. PMID 25220213.
- ^ Kroger CJ, Spidale NA, Wang B, Tisch R (leden 2017). „Podskupiny thymických dendritických buněk zobrazují odlišnou účinnost a mechanismy mezibuněčného přenosu MHC“. Journal of Immunology. 198 (1): 249–256. doi:10,4049 / jimmunol.1601516. PMC 5173434. PMID 27895179.
- ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (červen 2010). "Autonomní role dřeňových epiteliálních buněk brzlíku v centrální toleranci CD4 (+) T buněk". Přírodní imunologie. 11 (6): 512–9. doi:10.1038 / ni.1874. PMID 20431619.
- ^ A b Derbinski J, Gäbler J, Brors B, Tierling S, Jonnakuty S, Hergenhahn M, Peltonen L, Walter J, Kyewski B (červenec 2005). „Promiskuitní genová exprese v buňkách epitelu brzlíku je regulována na více úrovních“. The Journal of Experimental Medicine. 202 (1): 33–45. doi:10.1084 / jem.20050471. PMC 2212909. PMID 15983066.
- ^ A b Gäbler J, Arnold J, Kyewski B (prosinec 2007). "Promiskuitní genová exprese a vývojová dynamika dřeňových epiteliálních buněk brzlíku". European Journal of Immunology. 37 (12): 3363–72. doi:10.1002 / eji.200737131. PMID 18000951.
- ^ Rossi SW, Kim MY, Leibbrandt A, Parnell SM, Jenkinson WE, Glanville SH, McConnell FM, Scott HS, Penninger JM, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G (červen 2007). "RANK signály z CD4 (+) 3 (-) indukčních buněk regulují vývoj epiteliálních buněk exprimujících Aire v dřeně brzlíku". The Journal of Experimental Medicine. 204 (6): 1267–72. doi:10.1084 / jem.20062497. PMC 2118623. PMID 17502664.
- ^ Lkhagvasuren E, Sakata M, Ohigashi I, Takahama Y (květen 2013). „Lymphotoxin β receptor reguluje vývoj podskupiny exprimujících CCL21 postnatálních dřeňových epiteliálních buněk dřeně“. Journal of Immunology. 190 (10): 5110–7. doi:10,4049 / jimmunol. 1203203. PMID 23585674.
- ^ Metzger TC, Khan IS, Gardner JM, Mouchess ML, Johannes KP, Krawisz AK, Skrzypczynska KM, Anderson MS (říjen 2013). „Trasování linie a ablace buněk identifikují populaci thymického epitelu exprimující po Aire“. Zprávy buněk. 5 (1): 166–79. doi:10.1016 / j.celrep.2013.08.038. PMC 3820422. PMID 24095736.
- ^ Gordon J, Wilson VA, Blair NF, Sheridan J, Farley A, Wilson L, Manley NR, Blackburn CC (květen 2004). "Funkční důkaz pro jediný endodermální původ pro thymický epitel". Přírodní imunologie. 5 (5): 546–53. doi:10.1038 / ni1064. PMID 15098031.
- ^ Bleul CC, Corbeaux T, Reuter A, Fisch P, Mönting JS, Boehm T (červen 2006). "Tvorba funkčního brzlíku zahájeného postnatální epitelovou progenitorovou buňkou". Příroda. 441 (7096): 992–6. doi:10.1038 / nature04850. PMID 16791198.
- ^ Rossi SW, Jenkinson WE, Anderson G, Jenkinson EJ (červen 2006). „Klonální analýza odhaluje společného předka pro thymický kortikální a medulární epitel“. Příroda. 441 (7096): 988–91. doi:10.1038 / nature04813. PMID 16791197.
- ^ Baik S, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G, Jenkinson WE (březen 2013). „Generování kortikálních a Aire (+) dřeňových epiteliálních oddílů thymic z předků CD205 (+)“. European Journal of Immunology. 43 (3): 589–94. doi:10.1002 / eji.201243209. PMC 3960635. PMID 23299414.
- ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Zhanybekova S, Murata S, Tanaka K, Holländer GA, Takahama Y (červen 2013). "Aire-exprimující thymic medulární epiteliální buňky pocházejí z progenitorových buněk exprimujících β5t". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (24): 9885–90. doi:10.1073 / pnas.1301799110. PMC 3683726. PMID 23720310.
- ^ Hamazaki Y, Fujita H, Kobayashi T, Choi Y, Scott HS, Matsumoto M, Minato N (březen 2007). "Dřeňové epiteliální buňky brzlíku exprimující Aire představují jedinečnou linii odvozenou z buněk exprimujících claudin". Přírodní imunologie. 8 (3): 304–11. doi:10.1038 / ni1438. PMID 17277780.
- ^ Sekai M, Hamazaki Y, Minato N (listopad 2014). „Medulární epiteliální kmenové buňky thymic udržují funkční brzlík, aby zajistily celoživotní toleranci centrálních T buněk“. Imunita. 41 (5): 753–61. doi:10.1016 / j.immuni.2014.10.011. PMID 25464854.
- ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Hamazaki Y, Minato N, Hollander GA, Takahama Y (listopad 2015). „Dřeňový epitel dospělých thymic je udržován a regenerován buňkami omezenými na počet řádků spíše než bipotentní předci“. Zprávy buněk. 13 (7): 1432–1443. doi:10.1016 / j.celrep.2015.10.012. PMID 26549457.
- ^ Ucar A, Ucar O, Klug P, Matt S, Brunk F, Hofmann TG, Kyewski B (srpen 2014). „Dospělý brzlík obsahuje FoxN1 (-) epiteliální kmenové buňky, které jsou bipotentní pro medulární a kortikální epiteliální linie brzlíku“. Imunita. 41 (2): 257–69. doi:10.1016 / j.immuni.2014.07.005. PMC 4148705. PMID 25148026.
- ^ Wong K, Lister NL, Barsanti M, Lim JM, Hammett MV, Khong DM, Siatskas C, Gray DH, Boyd RL, Chidgey AP (srpen 2014). „Potenciál více linií a samoobnovení definují populaci epitelových progenitorových buněk v dospělém brzlíku“. Zprávy buněk. 8 (4): 1198–209. doi:10.1016 / j.celrep.2014.07.029. PMID 25131206.
- ^ Ulyanchenko S, O'Neill KE, Medley T, Farley AM, Vaidya HJ, Cook AM, Blair NF, Blackburn CC (březen 2016). „Identifikace populace bipotentního progenitorového epitelu v brzlíku dospělého“. Zprávy buněk. 14 (12): 2819–32. doi:10.1016 / j.celrep.2016.02.080. PMC 4819909. PMID 26997270.
- ^ Meireles C, Ribeiro AR, Pinto RD, Leitão C, Rodrigues PM, Alves NL (červen 2017). „Thymic crosstalk restrains the pool of cort thymic epiteliálních buněk with progenitor properties“. European Journal of Immunology. 47 (6): 958–969. doi:10.1002 / eji.201746922. hdl:10216/111812. PMID 28318017.
- ^ van Delft MA, Huitema LF, Tas SW (květen 2015). "Příspěvek signalizace NF-κB k imunitní regulaci a toleranci". European Journal of Clinical Investigation. 45 (5): 529–39. doi:10.1111 / eci.12430. PMID 25735405.