NDRG1 - NDRG1
Protein NDRG1 je protein že u lidí je kódován NDRG1 gen.[5][6][7][8]
Tento gen je členem rodiny N-myc downregulovaných genů, která patří do alfa / beta hydroláza nadčeleď. Protein kódovaný tímto genem je cytoplazmatický protein zapojený do stresových reakcí, hormonálních odpovědí, buněčného růstu a diferenciace[Citace je zapotřebí ]. Bylo popsáno, že mutace v tomto genu způsobují autozomálně recesivní verzi Charcot-Marie-Toothovy choroby známé jako CMT4D.[8]
Bylo hlášeno, že NDRG1 se lokalizuje na endosomy a je Rab4a efektorem zapojeným do vezikulární recyklace.[9]
Jak přezkoumali Fang et al.,[10] NDRG1 se podílí na embryogenezi a vývoji, růstu a diferenciaci buněk, biosyntéze a myelinaci lipidů, stresových reakcích, imunitě, opravě DNA a adhezi buněk mezi další funkce. NDRG1 je lokalizován v cytoplazmě, jádru a mitochondrii, s pravděpodobností 47,8%, 26,1% a 8,7%. V reakci na poškození DNA se NDRG1 translokuje z cytoplazmy do jádra, kde může inhibovat růst buněk a podporovat mechanismy opravy DNA. Předpokládá se, že NDRG1 působí jako gen stresové reakce nebo potenciálně jako transkripční faktor.
Gen
U lidí NDRG1 Gen se nachází na dlouhém rameni chromozomu 8 (8q24.22). Gen kóduje messenger RNA (mRNA) 3,0 kb (kb) složenou z 394 aminokyselin. NDRG1 patří do rodiny NDRG1 skládající se ze čtyř členů - NDRG1, NDRG2, NDRG3 a NDRG4 - kteří sdílejí 53-65% homologii. Na rozdíl od ostatních členů rodiny NDRG1 má tři tandemové (GTRSRSHTSE) opakování v C-terminální části.[11][12]
Vyjádření NDRG1 je regulován hypoxií závislým a nezávislým způsobem. Při hypoxii kyslíkový senzor hypoxií indukovatelný faktor (HIF) -1α je translokován z cytoplazmy do jádra, kde se váže na HIF-1β za vzniku komplexu HIF-1. Tento komplex funguje jako transkripční faktor, váže se na prvek hypoxické odpovědi (HRE) v promotoru genů souvisejících s hypoxií, jedním z těchto genů je NDGR1.[13] Také ionty těžkých kovů (nikl, kobalt, železo) upregulují NDRG1 napodobováním hypoxie. Opačný účinek na NDRG1 exprese může mít myc onkoproteiny, N-myc a c-myc, které transkripčně potlačují expresi. Tyto účinky jsou zprostředkovány nepřímo snížením jeho aktivity promotoru.[10]
Role v rakovině
Jak přezkoumali Kovacevic et al.,[14] NDRG1 je silný, železem regulovaný růstový a metastázový supresor, u kterého bylo zjištěno, že negativně koreluje s progresí rakoviny u řady nádorů, včetně rakoviny prostaty, pankreatu, prsu a tlustého střeva. NDRG1 má výraznou anti-onkogenní aktivitu, která je spojena se sníženou buněčnou proliferací, migrací, invazí a angiogenezí. Molekulární funkce NDRG1 ovlivňují četné signální dráhy, které regulují proliferaci, invazi, angiogenezi a migraci rakovinných buněk. Konkrétně NDRG1 inhibuje onkogenní RAS, c-Src, fosfatidylinositol 3-kinázu (PI3K), WNT, ROCK1 / pMLC2 a zesilovač lehkého řetězce nukleárního faktoru aktivovaných drah B buněk (NF-B), zatímco podporuje expresi klíčového nádoru -supresivní molekuly zahrnující fosfatázu a homolog tenzinu, E-kadherin a matky proti dekapentaplegickému homologu 4 (SMAD4). Prostřednictvím svých účinků na E-kadherin a beta-katenin, které tvoří spojení adherenů a podporují buněčnou adhezi, NDRG1 také inhibuje přechod z epitelu do mezenchymu, což je počáteční klíčový krok v metastázování.
Funkce při opravách a stárnutí DNA
V jedné ze svých funkcí na molekulární úrovni se NDRG1 váže a stabilizuje hlavně methyltransferázy O-6-methylguanin-DNA methyltransferáza (MGMT),[15] opravný protein DNA. Vyšší exprese NDRG1 tedy může podporovat stabilitu a aktivitu proteinu MGMT. Dominick a kol.[16] ukázaly, že exprese NDRG1 a MGMT proteinu byla zvýšena 2krát až 3krát pro každý ze tří kmenů myší (Snell, GHKRO a PAPPA-KO) se zvýšenou životností. Tito autoři silně naznačují souvislost mezi zvýšením dráhy opravy MGMT DNA a zpožděním procesu stárnutí u těchto myších kmenů. To je v souladu s Teorie poškození DNA stárnutí.
Role v imunitním systému
NDRG1 hraje důležitou roli při alergii a anafylaxi, obraně proti bakteriálním patogenům a bakteriální clearance, zánětu a hojení ran. V žírných buňkách je NDRG1 během zrání upregulován a pomáhá rychlé degranulaci, což vede ke zvýšené exocytóze v reakci na různé podněty.[17] Rovněž byla prokázána jeho role v klonální anergii T-buněk po proudu od Egr2, kde je NDRG1 upregulován v nepřítomnosti kostimulace k inhibici následné reaktivace T buněk signalizací TCR a CD28.[18]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000104419 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000005125 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ van Belzen N, Dinjens WN, Diesveld MP, Groen NA, van der Made AC, Nozawa Y a kol. (Červenec 1997). „Nový gen, který je up-regulován během diferenciace buněk epitelu tlustého střeva a down-regulován v kolorektálních novotvarech“. Laboratorní vyšetřování; Journal of Technical Methods and Pathology. 77 (1): 85–92. PMID 9251681.
- ^ Kokame K, Kato H, Miyata T (listopad 1996). "Geny reagující na homocystein ve vaskulárních endoteliálních buňkách identifikované analýzou diferenciálního displeje. GRP78 / BiP a nové geny". The Journal of Biological Chemistry. 271 (47): 29659–65. doi:10.1074 / jbc.271.47.29659. PMID 8939898.
- ^ Zhang J, Chen S, Zhang W, Zhang J, Liu X, Shi H a kol. (Červenec 2008). „Gen NDRG1 související s lidskou diferenciací je Myc downstream regulovaný gen, který je potlačován Myc v oblasti promotoru jádra“. Gen. 417 (1–2): 5–12. doi:10.1016 / j.gene.2008.03.002. PMID 18455888.
- ^ A b „Entrez Gene: NDRG1 N-myc downstream regulovaný gen 1“.
- ^ Kachhap SK, Faith D, Qian DZ, Shabbeer S, Galloway NL, Pili R a kol. (Září 2007). Heisenberg C (ed.). „N-Myc down regulovaný gen 1 (NDRG1) je Rab4a efektor zapojený do vezikulární recyklace E-kadherinu“. PLOS ONE. 2 (9): e844. Bibcode:2007PLoSO ... 2..844K. doi:10.1371 / journal.pone.0000844. PMC 1952073. PMID 17786215.
- ^ A b Fang BA, Kovačević Ž, Park KC, Kalinowski DS, Jansson PJ, Lane DJ a kol. (Leden 2014). „Molekulární funkce supresoru metastáz regulovaného železem, NDRG1, a jeho potenciál jako molekulárního cíle pro terapii rakoviny“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1845 (1): 1–19. doi:10.1016 / j.bbcan.2013.11.002. PMID 24269900.
- ^ Sahni S, Park KC, Kovacevic Z, Richardson DR (červen 2019). „Dva mechanismy zahrnující autofagické a proteazomální dráhy zpracovávají protein potlačující metastázy, N-myc downstream regulovaný gen 1“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1865 (6): 1361–1378. doi:10.1016 / j.badis.2019.02.008. PMID 30763642.
- ^ Sun J, Zhang D, Bae DH, Sahni S, Jansson P, Zheng Y a kol. (Září 2013). „Metastáza potlačující NDRG1 zprostředkovává svou aktivitu prostřednictvím signálních drah a molekulárních motorů“. Karcinogeneze. 34 (9): 1943–54. doi:10.1093 / carcin / bgt163. PMID 23671130.
- ^ Park KC, Paluncic J, Kovacevic Z, Richardson DR (květen 2019). „Farmakologické cílení a různé funkce supresoru metastáz, NDRG1, u rakoviny“. Radikální biologie a medicína zdarma. 157: 154–175. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2019.05.020. PMID 31132412.
- ^ Kovacevic Z, Menezes SV, Sahni S, Kalinowski DS, Bae DH, Lane DJ, Richardson DR (leden 2016). „Metastasis Suppressor, N-MYC Downstream-regulovaný gen-1 (NDRG1), down-reguluje ErbB rodinu receptorů k inhibici downstream onkogenních signálních drah“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (3): 1029–52. doi:10,1074 / jbc.M115,689653. PMC 4714189. PMID 26534963.
- ^ Weiler M, Blaes J, Pusch S, Sahm F, Czabanka M, Luger S a kol. (Leden 2014). „Cíl mTOR NDRG1 uděluje rezistenci vůči alkylační chemoterapii závislou na MGMT“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (1): 409–14. Bibcode:2014PNAS..111..409W. doi:10.1073 / pnas.1314469111. PMC 3890826. PMID 24367102.
- ^ Dominick G, Bowman J, Li X, Miller RA, Garcia GG (únor 2017). „mTOR reguluje expresi enzymů odpovědi na poškození DNA u myší Snell s dlouhým poločasem rozpadu, GHRKO a PAPPA-KO myší“. Stárnoucí buňka. 16 (1): 52–60. doi:10.1111 / acel.12525. PMC 5242303. PMID 27618784.
- ^ Kovacevic Z, Richardson DR (prosinec 2006). „Potlačovač metastáz, Ndrg-1: nový spojenec v boji proti rakovině“. Karcinogeneze. 27 (12): 2355–66. doi:10.1093 / carcin / bgl146. PMID 16920733.
- ^ Oh YM, Park HB, Shin JH, Lee JE, Park HY, Kho DH a kol. (Říjen 2015). „Ndrg1 je faktor klonální anergie T-buněk negativně regulovaný kostimulací CD28 a interleukinem-2“. Příroda komunikace. 6 (1): 8698. Bibcode:2015NatCo ... 6,8698O. doi:10.1038 / ncomms9698. PMC 4846325. PMID 26507712.
Další čtení
- Kovacevic Z, Richardson DR (prosinec 2006). „Potlačovač metastáz, Ndrg-1: nový spojenec v boji proti rakovině“. Karcinogeneze. 27 (12): 2355–66. doi:10.1093 / carcin / bgl146. PMID 16920733.
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Kalaydjieva L, Hallmayer J, Chandler D, Savov A, Nikolova A, Angelicheva D a kol. (Říjen 1996). "Genové mapování u Cikánů identifikuje novou demyelinizační neuropatii na chromozomu 8q24". Genetika přírody. 14 (2): 214–7. doi:10.1038 / ng1096-214. PMID 8841199. S2CID 9712904.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Zhou D, Salnikow K, Costa M (květen 1998). "Cap43, nový gen specificky indukovaný sloučeninami Ni2 +". Výzkum rakoviny. 58 (10): 2182–9. PMID 9605764.
- Kurdistani SK, Arizti P, Reimer CL, Sugrue MM, Aaronson SA, Lee SW (říjen 1998). "Inhibice růstu nádorových buněk pomocí RTP / rit42 a její reakce na poškození p53 a DNA". Výzkum rakoviny. 58 (19): 4439–44. PMID 9766676.
- Piquemal D, Joulia D, Balaguer P, Basset A, Marti J, Commes T (červenec 1999). "Diferenciální exprese produktu genu RTP / Drg1 / Ndr1 v proliferujících a růstem zastavených buňkách". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1450 (3): 364–73. doi:10.1016 / S0167-4889 (99) 00056-7. PMID 10395947.
- Guan RJ, Ford HL, Fu Y, Li Y, Shaw LM, Pardee AB (únor 2000). „Drg-1 jako diferenciační, předpokládaný metastatický supresorový gen u lidské rakoviny tlustého střeva“. Výzkum rakoviny. 60 (3): 749–55. PMID 10676663.
- Kalaydjieva L, Gresham D, Gooding R, Heather L, Baas F, de Jonge R a kol. (Červenec 2000). "N-myc downstream regulovaný gen 1 je mutován v dědičné motorické a senzorické neuropatii-Lom". American Journal of Human Genetics. 67 (1): 47–58. doi:10.1086/302978. PMC 1287101. PMID 10831399.
- Park H, Adams MA, Lachat P, Bosman F, Pang SC, Graham CH (září 2000). „Hypoxie indukuje expresi 43-kDa proteinu (PROXY-1) v normálních a maligních buňkách“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 276 (1): 321–8. doi:10,1006 / bbrc.2000.3475. PMID 11006124.
- Rutherford MN, Bayly GR, Matthews BP, Okuda T, Dinjens WM, Kondoh H, LeBrun DP (březen 2001). „Leukemogenní transkripční faktor E2a-Pbx1 indukuje expresi domnělého N-myc a p53 cílového genu NDRG1 v buňkách Ba / F3“. Leukémie. 15 (3): 362–70. doi:10.1038 / sj.leu.2402059. PMID 11237058.
- Zhou RH, Kokame K, Tsukamoto Y, Yutani C, Kato H, Miyata T (duben 2001). „Charakterizace rodiny lidských genů NDRG: nově identifikovaný člen, NDRG4, je specificky exprimován v mozku a srdci“. Genomika. 73 (1): 86–97. doi:10,1006 / geno.2000.6496. PMID 11352569.
- Qu X, Zhai Y, Wei H, Zhang C, Xing G, Yu Y, He F (leden 2002). „Charakterizace a exprese tří nových genů souvisejících s diferenciací patří do rodiny genů lidských NDRG.“ Molekulární a buněčná biochemie. 229 (1–2): 35–44. doi:10.1023 / A: 1017934810825. PMID 11936845. S2CID 24226208.
- Cangul H, Salnikow K, Yee H, Zagzag D, Commes T, Costa M (2002). „Zvýšená exprese nového proteinu v lidských rakovinných buňkách: potenciální pomoc při diagnostice rakoviny“. Buněčná biologie a toxikologie. 18 (2): 87–96. doi:10.1023 / A: 1015376032736. PMID 12046693. S2CID 20827323.
- Cangul H, Salnikow K, Yee H, Zagzag D, Commes T, Costa M (říjen 2002). „Zvýšená nadměrná exprese proteinu souvisejícího s HIF-1 / hypoxií v rakovinných buňkách“. Perspektivy zdraví a životního prostředí. 110 Suppl 5: 783–8. doi:10,1289 / ehp.02110s5783. PMC 1241245. PMID 12429530.
- Lachat P, Shaw P, Gebhard S, van Belzen N, Chaubert P, Bosman FT (listopad 2002). "Exprese NDRG1, diferenciačního genu, v lidských tkáních". Histochemie a buněčná biologie. 118 (5): 399–408. doi:10.1007 / s00418-002-0460-9. PMID 12432451. S2CID 1599203.
- Segawa T, Nau ME, Xu LL, Chilukuri RN, Makarem M, Zhang W a kol. (Prosinec 2002). „Androgenem indukovaná exprese genů stresové reakce endoplazmatického retikula (ER) v buňkách rakoviny prostaty“. Onkogen. 21 (57): 8749–58. doi:10.1038 / sj.onc.1205992. PMID 12483528.
- Symes AJ, Eilertsen M, Millar M, Nariculam J, Freeman A, Notara M a kol. (2013). „Kvantitativní analýza nadměrné exprese proteinů BTF3, HINT1, NDRG1 a ODC1 v lidské tkáni rakoviny prostaty“. PLOS ONE. 8 (12): e84295. Bibcode:2013PLoSO ... 884295S. doi:10.1371 / journal.pone.0084295. PMC 3874000. PMID 24386364.