RUNX2 - RUNX2

RUNX2
Protein RUNX2 PDB 1cmo.png
Identifikátory
AliasyRUNX2, AML3, CBF-alfa-1, CBFA1, CCD, CCD1, CLCD, OSF-2, OSF2, PEA2aA, PEBP2aA, transkripční faktor 2 související s cykly, mRNA Runx2, transkripční faktor 2 rodiny RUNX
Externí IDOMIM: 600211 MGI: 99829 HomoloGene: 68389 Genové karty: RUNX2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro RUNX2
Genomické umístění pro RUNX2
Kapela6p21.1Start45,328,157 bp[1]
Konec45,664,349 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RUNX2 216994 s na fs.png

PBB GE RUNX2 221282 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

860

12393

Ensembl

ENSG00000124813

ENSMUSG00000039153

UniProt

Q13950

Q08775

RefSeq (mRNA)

NM_001015051
NM_001024630
NM_001278478
NM_004348
NM_001369405

RefSeq (protein)

NP_001015051
NP_001019801
NP_001265407
NP_001356334

Místo (UCSC)Chr 6: 45,33 - 45,66 MbChr 17: 44,5 - 44,81 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Oscilace úrovní mRNA Runx2.[5]

Runt-související transkripční faktor 2 (RUNX2) také známý jako podjednotka faktoru vazby na jádro alfa-1 (CBF-alfa-1) je a protein že u lidí je kódován RUNX2 gen. RUNX2 je klíč transkripční faktor spojený s osteoblast diferenciace.

Rovněž bylo navrženo, že Runx2 hraje v regulační roli buněčnou proliferaci buněčný cyklus vstup a výstup v osteoblastech, stejně jako endoteliální buňky. Runx2 potlačuje proliferaci před osteoblasty ovlivněním progrese buněčného cyklu ve fázi G1.[6] V osteoblastech je úroveň Runx2 nejvyšší v G1 fáze a je nejnižší v S, G2, a M.[5] Komplexní regulační mechanismy buněčného cyklu, které může Runx2 hrát, jsou stále neznámé, i když je všeobecně přijímáno, že různá aktivita a úrovně Runx2 v průběhu buněčného cyklu přispívají ke vstupu a výstupu buněčného cyklu, stejně jako k progresi buněčného cyklu. Tyto funkce jsou zvláště důležité při diskusi o rakovině kostí osteosarkom vývoj, který lze připsat aberantní kontrole buněčné proliferace.

Funkce

Diferenciace osteoblastů

Tento protein je členem rodiny transkripčních faktorů RUNX a má a Spustit doménu vázající DNA. Je nezbytný pro osteoblastickou diferenciaci a skelet morfogeneze. Působí jako lešení pro nukleové kyseliny a regulační faktory podílející se na expresi skeletálních genů. Protein může vázat DNA jak jako monomer, tak s větší afinitou jako podjednotka a heterodimerní komplex. Varianty transkriptu genu, které kódují různé izoformy proteinů, jsou výsledkem použití alternativních promotorů stejně alternativní sestřih.

Pro správnou diferenciaci osteoblastů je také důležitá buněčná dynamika proteinu Runx2. Protein Runx2 je detekován v preosteoblasty a exprese je upregulována v nezralých osteoblastech a downregulována v zralých osteoblastech. Jedná se o první transkripční faktor požadovaný pro stanovení odhodlání osteoblastů, po kterém následuje Sp7 a Wnt-signalizace. Runx2 je zodpovědný za vyvolání diferenciace multipotentního mezenchymální buňky do nezralých osteoblastů, stejně jako aktivace exprese několika klíčových downstream proteinů, které udržují diferenciaci osteoblastů a kostní matrice geny.

Knokaut Výsledkem vazebné aktivity DNA je inhibice osteoblastické diferenciace. Z tohoto důvodu je Runx2 často označován jako hlavní regulátor kostí.[7]

Regulace buněčného cyklu

Kromě toho, že je Runx2 hlavním regulátorem diferenciace osteoblastů, bylo prokázáno, že hraje několik rolí v regulaci buněčného cyklu. To je částečně způsobeno skutečností, že Runx2 interaguje s mnoha geny buněčné proliferace na a transkripce úrovni, jako je c-Myb a C / EBP,[5] stejně jako p53 /[7] Tyto funkce jsou rozhodující pro množení a údržbu osteoblastů. To je často řízeno oscilačními hladinami Runx2 v průběhu buněčného cyklu kvůli regulované degradaci a transkripční aktivitě.

Oscilační hladiny Runx2 v buňce přispívají k dynamice buněčného cyklu. V MC3T3-E1 buněčná linie osteoblastů, úrovně Runx2 jsou maximum během G1 a minimum během G2, S a mitózy.[5] Kromě toho oscilace v Runx2 přispívají k antiproliferativní funkci související s G1.[8] Rovněž bylo navrženo, že snižování hladin Runx2 vede k opuštění buněčného cyklu pro proliferaci a diferenciaci osteoblastů a že Runx2 hraje roli při zprostředkování konečných stádií osteoblastů prostřednictvím tohoto mechanismu.[9] Současný výzkum předpokládá, že úrovně Runx2 slouží různým funkcím.

Kromě toho bylo prokázáno, že Runx2 interaguje s několika kinázy které přispívají k usnadnění dynamiky závislé na buněčném cyklu prostřednictvím přímé fosforylace proteinu. Runx2 dále ovládá genová exprese z cyklin D2, D3 a CDK inhibitor p21 (cip1) v krvetvorných buňkách. Ukázalo se, že na molekulární úrovni se Runx sdružuje s partnerem cdc2 cyklin B1 během mitózy.[10] Fosforylační stav Runx2 také zprostředkovává jeho aktivitu vázání DNA. Runx2 Vazba na DNA aktivita koreluje s buněčnou proliferací, což naznačuje, že fosforylace Runx2 může také souviset s buněčnou proliferací zprostředkovanou Runx2 a kontrolou buněčného cyklu. Aby se to podpořilo, bylo poznamenáno, že Runx je fosforylován na Ser451 kinázou cdc2, což usnadňuje progresi buněčného cyklu prostřednictvím regulace fází G2 a M.[10]

Schéma úrovní Runx2 během progrese buněčného cyklu

Patologie

Kleidokraniální dysplázie

Mutace v Runx2 jsou spojeny s onemocněním Kleidokraniální dysostóza. Jedna studie navrhuje, aby tento fenotyp vznikal částečně kvůli nedostatečnosti dávkování Runx2. Protože Runx2 podporuje odchod z buněčného cyklu, nedostatečné množství Runx2 souvisí se zvýšenou proliferací osteoblastů pozorovanou u pacientů s kleodokraniální disostózou.[11]

Osteosarkom

Varianty Runx2 byly spojeny s fenotypem osteosarkomu.[5] Současný výzkum naznačuje, že je to částečně způsobeno úlohou Runx2 při zmírňování buněčného cyklu.[6] Runx2 hraje roli supresoru nádorů osteoblastů zastavením progrese buněčného cyklu v G1.[5] Ve srovnání s normální osteoblastovou buněčnou linií MC3T3-E1 jsou oscilace Runx2 v osteosarkomu ROS a SaOS buněčné linie aberantní ve srovnání s oscilacemi úrovní Runx2 v normálních osteoblastech, což naznačuje, že deregulace hladin Runx2 může přispět k abnormální proliferaci buněk neschopností uniknout z buněčného cyklu. Molekulárně bylo navrženo, že inhibice proteazomu pomocí MG132 může stabilizovat hladiny proteinu Runx2 na konci G1 a S v buňkách MC3T3, ale ne v buňkách osteosarkomu, což následně vede k rakovinovému fenotypu.[6][5]

Regulace a kofaktory

Díky své roli hlavního transkripčního faktoru diferenciace osteoblastů je regulace Runx2 složitě propojena s dalšími procesy v buňce.

Kroutit, MSH Homeobox 2 (Msx2) a promyeloktická leukémie protein zinek-prst (PLZF) působí před Runx2. Osterix (Osx) působí downstream od Runx2 a slouží jako marker pro normální diferenciaci osteoblastů. Protein se zinkovým prstem 521 (ZFP521) a aktivační transkripční faktor 4 (ATF4) jsou kofaktory Runx2.[12]

Kromě toho v množení chondrocyty, Runx2 je inhibován CyclinD1 / CDK4 jako součást buněčného cyklu.[13]

Interakce

RUNX2 bylo prokázáno komunikovat s:

miR-133 a CyclinD1 / CDK4 přímo inhibuje Runx2.[23][13]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000124813 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000039153 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E F G San Martin IA, Varela N, Gaete M, Villegas K, Osorio M, Tapia JC, Antonelli M, Mancilla EE, Pereira BP, Nathan SS, Lian JB, Stein JL, Stein GS, van Wijnen AJ, Galindo M (prosinec 2009) . "Porucha regulace buněčného cyklu heterodimerního transkripčního faktoru Runx2-Cbfbeta souvisejícího s osteoblasty v buňkách osteosarkomu". Journal of Cellular Physiology. 221 (3): 560–71. doi:10,1002 / jcp.21894. PMC  3066433. PMID  19739101.
  6. ^ A b C Lucero CM, Vega OA, Osorio MM, Tapia JC, Antonelli M, Stein GS, van Wijnen AJ, Galindo MA (duben 2013). „Transkripční faktor související s rakovinou Runx2 moduluje buněčnou proliferaci v lidských buněčných liniích osteosarkomu“. Journal of Cellular Physiology. 228 (4): 714–23. doi:10,1002 / jcp.24218. PMC  3593672. PMID  22949168.
  7. ^ A b Wysokinski D, Pawlowska E, Blasiak J (květen 2015). „RUNX2: Master Bone Growth Regulator, který může být zapojen do reakce na poškození DNA“. DNA a buněčná biologie. 34 (5): 305–15. doi:10.1089 / dna.2014.2688. PMID  25555110.
  8. ^ Galindo M, Pratap J, Young DW, Hovhannisyan H, Im HJ, Choi JY, Lian JB, Stein JL, Stein GS, van Wijnen AJ (květen 2005). „Exprese Runx2 specifická pro kosti osciluje během buněčného cyklu a podporuje antiproliferativní funkci související s G1 v osteoblastech.“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (21): 20274–85. doi:10,1074 / jbc.M413665200. PMC  2895256. PMID  15781466.
  9. ^ Pratap J, Galindo M, Zaidi SK, Vradii D, Bhat BM, Robinson JA, Choi JY, Komori T, Stein JL, Lian JB, Stein GS, van Wijnen AJ (září 2003). "Regulační role buněčného růstu Runx2 během proliferativní expanze preosteoblastů". Výzkum rakoviny. 63 (17): 5357–62. PMID  14500368.
  10. ^ A b Qiao M, Shapiro P, Fosbrink M, Rus H, Kumar R, Passaniti A (březen 2006). „Fosforylace transkripčního faktoru RUNX2 závislá na buněčném cyklu pomocí cdc2 reguluje proliferaci endoteliálních buněk“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (11): 7118–28. doi:10,1074 / jbc.M508162200. PMID  16407259.
  11. ^ Lou Y, Javed A, Hussain S, Colby J, Frederick D, Pratap J, Xie R, Gaur T, van Wijnen AJ, Jones SN, Stein GS, Lian JB, Stein JL (únor 2009). „Prahová hodnota Runx2 pro fenotyp kleidokraniální dysplázie“. Lidská molekulární genetika. 18 (3): 556–68. doi:10,1093 / hmg / ddn383. PMC  2638795. PMID  19028669.
  12. ^ Jinkins, J. R. (1987). "Velkoobjemová plná sloupcová bederní myelografie". Neuroradiologie. 29 (4): 371–373. doi:10.1007 / bf00348917. PMID  3627420. S2CID  20760228.
  13. ^ A b Berti M, Buso G, Colautti P, Moschini G, Stlevano BM, Tregnaghi C (srpen 1977). "Stanovení selenu v krevním séru protonovou indukcí rentgenové emise". Analytická chemie. 49 (9): 1313–5. doi:10.1021 / ac50017a008. PMID  883617.
  14. ^ Baniwal SK, Khalid O, Sir D, Buchanan G, Coetzee GA, Frenkel B (srpen 2009). „Represe Runx2 androgenovým receptorem (AR) v osteoblastech a buňkách rakoviny prostaty: AR váže Runx2 a ruší jeho nábor na DNA“. Molekulární endokrinologie. 23 (8): 1203–14. doi:10.1210 / me.2008-0470. PMC  2718746. PMID  19389811.
  15. ^ Khalid O, Baniwal SK, Purcell DJ, Leclerc N, Gabet Y, Stallcup MR, Coetzee GA, Frenkel B (prosinec 2008). „Modulace aktivity Runx2 estrogenovým receptorem alfa: důsledky pro osteoporózu a rakovinu prsu“. Endokrinologie. 149 (12): 5984–95. doi:10.1210 / cs.2008-0680. PMC  2613062. PMID  18755791.
  16. ^ A b Hess J, Porte D, Munz C, Angel P (červen 2001). „AP-1 a Cbfa / runt fyzicky interagují a regulují expresi MMP13 závislou na parathormonu v osteoblastech prostřednictvím nového kompozitního prvku 2 / AP-1 specifického pro osteoblasty“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (23): 20029–38. doi:10,1074 / jbc.M010601200. PMID  11274169.
  17. ^ A b D'Alonzo RC, Selvamurugan N, Karsenty G, Partridge NC (leden 2002). „Fyzická interakce faktoru aktivátoru protein-1 c-Fos a c-Jun s Cbfa1 pro aktivaci promotoru kolagenázy-3“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (1): 816–22. doi:10,1074 / jbc.M107082200. PMID  11641401.
  18. ^ Schroeder TM, Kahler RA, Li X, Westendorf JJ (říjen 2004). „Histon-deacetyláza 3 interaguje s runx2, aby potlačila promotor osteokalcinu a regulovala diferenciaci osteoblastů“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (40): 41998–2007. doi:10,1074 / jbc.M403702200. PMID  15292260.
  19. ^ Pelletier N, Champagne N, Stifani S, Yang XJ (duben 2002). „MOZ a MORF histonové acetyltransferázy interagují s transkripčním faktorem Runt-domény Runx2“. Onkogen. 21 (17): 2729–40. doi:10.1038 / sj.onc.1205367. PMID  11965546.
  20. ^ A b Zhang YW, Yasui N, Ito K, Huang G, Fujii M, Hanai J, Nogami H, Ochi T, Miyazono K, Ito Y (září 2000). „Mutace RUNX2 / PEBP2alpha A / CBFA1 vykazující zhoršenou transaktivaci a interakci Smad u kleidokraniální dysplázie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (19): 10549–54. doi:10.1073 / pnas.180309597. PMC  27062. PMID  10962029.
  21. ^ A b Hanai J, Chen LF, Kanno T, Ohtani-Fujita N, Kim WY, Guo WH, Imamura T, Ishidou Y, Fukuchi M, Shi MJ, Stavnezer J, Kawabata M, Miyazono K, Ito Y (říjen 1999). "Interakce a funkční spolupráce PEBP2 / CBF se společností Smads. Synergická indukce promotoru Calpha zárodečné linie imunoglobulinu". The Journal of Biological Chemistry. 274 (44): 31577–82. doi:10.1074 / jbc.274.44.31577. PMID  10531362.
  22. ^ Li X, Huang M, Zheng H, Wang Y, Ren F, Shang Y, Zhai Y, Irwin DM, Shi Y, Chen D, Chang Z (červen 2008). „CHIP podporuje degradaci Runx2 a negativně reguluje diferenciaci osteoblastů“. The Journal of Cell Biology. 181 (6): 959–72. doi:10.1083 / jcb.200711044. PMC  2426947. PMID  18541707.
  23. ^ Li Z, Hassan MQ, Volinia S, van Wijnen AJ, Stein JL, Croce CM, Lian JB, Stein GS (září 2008). „MikroRNA podpis pro program závazků linie osteoblastů vyvolaný BMP2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (37): 13906–11. doi:10.1073 / pnas.0804438105. PMC  2544552. PMID  18784367.

Další čtení

externí odkazy