Lešení protein - Scaffold protein

Funkce proteinů lešení[1]

V biologii proteiny lešení jsou rozhodujícími regulátory mnoha klíčových signální dráhy. Ačkoli lešení nejsou striktně definována ve funkci, je známo, že interagují a / nebo se vážou s více členy signální cesty a spojují je do komplexy. V takových drahách regulují přenos signálu a pomáhají lokalizovat komponenty dráhy (organizované v komplexech) do konkrétních oblastí buňky, jako je plazmatická membrána, cytoplazma, jádro, Golgi, endozomy a mitochondrie.

Dějiny

První objevený signální protein lešení byl Ste5 bílkoviny z kvasnic Saccharomyces cerevisiae. Ukázalo se, že tři odlišné domény Ste5 se sdružují s proteinové kinázy Ste11, Ste7, a Fus3 za vzniku multikinázového komplexu.[2]

Funkce

Proteiny lešení působí nejméně čtyřmi způsoby: upoutáním signálních komponent, lokalizací těchto komponent do specifických oblastí buňky, regulací přenosu signálu koordinací pozitivní a negativní zpětná vazba signály a izolaci správných signálních proteinů od konkurenčních proteinů.[1]

Tethering signalizační komponenty

Tato konkrétní funkce je považována za nejzákladnější funkci lešení. Lešení sestavují signalizační komponenty a kaskáda do komplexů. Tato sestava může být schopna zvýšit specifičnost signalizace zabráněním zbytečných interakcí mezi signálními proteiny a zvýšit účinnost signalizace zvýšením blízkosti a účinné koncentrace složek v komplexu lešení. Běžným příkladem toho, jak lešení zvyšují specificitu, je lešení, které váže proteinovou kinázu a její substrát, čímž zajišťuje specifickou fosforylaci kinázy. Některé signální proteiny navíc vyžadují aktivaci více interakcí a uvázání lešení může být schopné tyto interakce převést na jednu interakci, která vede k několika modifikacím.[3][4] Lešení mohou být také katalytická, protože může dojít k interakci se signálními proteiny alosterický změny těchto signalizačních komponent.[5] Takové změny mohou být schopné zesílit nebo inhibovat aktivaci těchto signálních proteinů. Příkladem je lešení Ste5 v mitogenem aktivované proteinkináze (MAPK ) cesta. Ste5 bylo navrženo k přímé signalizaci páření přes Fus3 MAPK katalytickým odblokováním této konkrétní kinázy pro aktivaci jejím MAPKK Ste7.[6]

Lokalizace signalizačních složek v buňce

Lešení lokalizují signalizační reakci na konkrétní oblast v buňce, což je proces, který by mohl být důležitý pro místní produkci signalizačních meziproduktů. Konkrétním příkladem tohoto procesu je skelet, kotvící proteiny A-kinázy (AKAP), které se zaměřují na cyklickou AMP-dependentní proteinovou kinázu (PKA ) na různá místa v buňce.[7] Tato lokalizace je schopna lokálně regulovat PKA a vede k místní fosforylaci PKA jejích substrátů.

Koordinace pozitivní a negativní zpětné vazby

Mnoho hypotéz o tom, jak lešení koordinují pozitivní a negativní zpětnou vazbu, pochází z inženýrských lešení a matematického modelování. V signalizačních kaskádách se třemi kinázami se lešení váží na všechny tři kinázy, zvyšují specificitu kinázy a omezují amplifikaci signálu omezením kinázové fosforylace pouze na jeden cílový cíl.[3][8][9] Tyto schopnosti mohou souviset se stabilitou interakce mezi lešením a kinázami, bazálními fosfatáza aktivita v buňce, umístění lešení a úrovně exprese signalizačních složek.[3][8]

Izolace správných signálních proteinů z inaktivace

Signální dráhy jsou často inaktivovány enzymy, které mění stav aktivace a / nebo indukují degradaci signalizačních složek. Pro ochranu aktivovaných signálních molekul před inaktivací a / nebo degradací byla navržena lešení. Matematické modelování ukázalo, že kinázy v kaskádě bez lešení mají vyšší pravděpodobnost, že budou defosforylovány fosfatázami, než budou vůbec schopny fosforylovat cílové body.[8] Kromě toho se ukázalo, že lešení izolují kinázy od substrátově a ATP-kompetitivních inhibitorů.[10]

Shrnutí bílkovin lešení

Lešení proteinyCestaPotenciální funkcePopis
KSRMAPKSestavení a lokalizace cesty RAS-ERKJednou z nejlépe studovaných signálních drah v biologii je RAS-ERK cesta, ve které RAS G-protein aktivuje MAPKKK RAF, který aktivuje MAPKK MEK1 (MAPK / ERK kináza 1), která poté aktivuje MAPK ERK. Bylo identifikováno několik proteinů lešení, které se účastní této dráhy a dalších podobných drah MAPK. Jedním z takových proteinů lešení je KSR, což je nejpravděpodobnější ekvivalent dobře studovaného kvasinkového proteinu MAPK lešení Ste5.[11] Je to pozitivní regulátor dráhy a váže mnoho proteinů v dráze, včetně všech tří kináz v kaskádě.[6] Ukázalo se, že KSR je lokalizován na plazmatickou membránu během aktivace buněk, čímž hraje roli při sestavování složek dráhy ERK a při lokalizaci aktivované ERK na plazmatickou membránu.[12]
MEKK1MAPKSestavení a lokalizace signalosomu receptoru smrtiMezi další proteiny lešení patří lymfom B-buněk 10 (BCL-10 ) a MEK kináza 1 (MEKK1 ), které mají role v JUN N-terminální kináze (JNK ) cesta.
BCL-10MAPKShromáždění a specifičnost JNK
AKAPPKA CestyKoordinace fosforylace PKA na navazující cíleTato rodina proteinů souvisí pouze strukturálně ve své schopnosti vázat regulační podjednotku PKA, ale jinak může vázat velmi rozmanitou sadu enzymů a substrátů
AHNAK-1Vápníková signalizaceMontáž a lokalizace vápníkových kanálůVápníková signalizace je nezbytná pro správnou funkci imunitních buněk. Nedávné studie ukázaly, že protein lešení, AHNAK1, je důležitý pro efektivní signalizaci vápníku a NFAT aktivace v T buňky díky své schopnosti správně lokalizovat vápníkové kanály na plazmatické membráně [14]. V neimunních buňkách se také ukázalo, že AHNAK1 váže vápníkové kanály s fosfolipázou Cγ (PLC-γ ) a PKC.[1] Proteiny vázající vápník často potlačují většinu vstupujícího vápníku, takže propojení těchto efektorů vápníku může být zvláště důležité, když jsou signály indukovány slabým přílivem vápníku.
HOMERVápníková signalizaceInhibice aktivace NFATDalším příkladem proteinu lešení, který moduluje vápníkovou signalizaci, jsou proteiny rodiny HOMER. Bylo prokázáno, že proteiny HOMER soutěží kalcineurin vázat se na N konec NFAT v aktivovaných T buňkách.[13] Prostřednictvím této soutěže jsou proteiny HOMER schopny snížit aktivaci NFAT, což také snižuje produkci IL-2 cytokin.[13] Naproti tomu se ukázalo, že proteiny HOMER také pozitivně regulují vápníkovou signalizaci v neuronech spojením glutamátový receptor s trifosfátovými receptory v endoplazmatickém retikulu.[14]
PellinoVrozená imunitní signalizaceSestavení signalosomu TLRExistují důkazy, že proteiny Pellino fungují jako proteiny lešení v důležité vrozené imunitní signální cestě, Toll-like receptoru (TLR ) cesta. Mnoho funkcí Pellino je spekulace; proteiny Pellino se však mohou spojit s IRAK1, TRAF6 a TAK1 po aktivaci IL-1R, což naznačuje, že mohou sestavit a lokalizovat složky TLR dráhy poblíž svého receptoru.[15][16]
NLRPVrozená imunitní signalizaceShromáždění inflammasomuRodina NLR je vysoce konzervovaná a velká rodina receptorů zapojených do vrozené imunity. Rodina receptorů NLRP (rodina NLR, obsahující pyrinovou doménu) funguje jako lešení sestavením inflammasomu, komplexu, který vede k sekreci prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-18 a IL-1β.[17]
DLG1Receptor T-buněk signalizaceSestavení a lokalizace signálních molekul TCR, aktivace p38DLG1 je vysoce konzervovaný v imunitních buňkách a je důležitý pro aktivaci T-buněk na periferii. Je získáván do imunologické synapse a spojuje ζ-řetězec receptoru T-buněk (TCR ) na CBL, WASP, p38, LCK, VAV1 a ZAP70.[18][19][20][21] Tato data naznačují, že DLG1 hraje roli při propojení signalizačního aparátu TCR s regulátory cytoskeletu a také naznačuje roli při alternativní aktivaci dráhy p38. Není však jasné, zda DLG1 pozitivně nebo negativně reguluje aktivaci T-buněk.
SpinofilinDendritická buňka signalizaceSestavení DC imunologicko-synaptických proteinůSpinofilin se podílí na dendritický funkce buněk konkrétně při tvorbě imunologických synapsí. Spinofilin je rekrutován do synapsí po kontaktu dendritických buněk s T buňkami. Tento nábor se zdá být důležitý, protože bez spinofilinu dendritické buňky nemohou aktivovat T buňky in vitro nebo in vivo.[22] Jak spinofilin v tomto případě usnadňuje prezentaci antigenu, stále není známo, i když je možné, že spinofilin reguluje trvání buněčného kontaktu v synapse nebo reguluje recyklaci kostimulačních molekul v buňce, jako jsou molekuly MHC.[1]
Rostlinný regulační protein FLU[23]Koordinace negativní zpětné vazby během protochlorofylid biosyntéza.Sestavení a lokalizace dráhy, která mění syntézu vysoce toxických látek protochlorofylid, předchůdce chlorofyl.Syntéza protochlorofylidu musí být přísně regulována, protože jeho přeměna na chlorofyl vyžaduje světlo. FLU regulační protein se nachází v thylakoid membrána a obsahuje pouze několik míst interakce protein-protein bez katalytické aktivity. Mutanti bez tohoto proteinu ve tmě hromadili protochlorofylid. Interakční partneři nejsou známí. Protein prošel během evoluce zjednodušením.

Huntingtin protein

Huntingtin protein se lokalizuje společně s bankomat opravit protein na stránkách Poškození DNA.[24] Huntingtin je protein lešení v komplexu reakce na poškození oxidační DNA ATM.[24] Huntingtonova choroba pacienti s aberantním proteinem huntingtin mají nedostatečnou opravu oxidační poškození DNA. Zdá se, že oxidační poškození DNA je základem Huntingtonovy choroby patogeneze.[25] Huntingtonova choroba je pravděpodobně způsobena dysfunkcí mutantního proteinu lešení huntingtin Oprava DNA což vede ke zvýšenému poškození oxidační DNA v metabolicky aktivních buňkách.[24]

Jiné použití termínu Scaffold Protein

V některých dalších případech v biologii (ne nutně o buněčné signalizaci) se termín „Scaffold protein“ používá v širším smyslu, kde protein drží několik věcí pohromadě pro jakýkoli účel.

Při skládání chromozomů
Chromozomové lešení hraje důležitou roli při udržování kompaktinu chromatinu chromozóm. Chromozomové lešení je vyrobeno z bílkovin včetně kondenzin, topoizomeráza IIα a člen rodiny kinesinů 4 (KIF4)[26] Proteiny, které tvoří základní složku chromozomu, se také nazývají protein lešení.
Při enzymatické reakci
Velké multifunkční enzymy, které provádějí řadu reakčních řetězců společnou cestou, někdy nazývaných proteiny lešení.[27] jako je pyruvátdehydrogenáza.
Při tvorbě tvaru molekuly
Enzym nebo strukturní protein, který drží několik molekul pohromadě, aby je udržel ve správném prostorovém uspořádání, jako jsou proteiny shluku železné síry.[28][29]
Strukturální lešení
v cytoskelet a ECM, molekuly poskytují mechanické lešení. Například kolagen typu 4[30]

Reference

  1. ^ A b C d Shaw, Andrey S .; Filbert, Erin L. (leden 2009). "Proteiny lešení a signalizace imunitních buněk". Recenze přírody Imunologie. 9 (1): 47–56. doi:10.1038 / nri2473. PMID  19104498. S2CID  13443447.
  2. ^ Choi, Kang-Yell; Satterberg, Brett; Lyons, David M .; Elion, Elaine A. (srpen 1994). "Ste5 spojuje více proteinových kináz v MAP kinázové kaskádě potřebné pro spojení S. cerevisiae". Buňka. 78 (3): 499–512. doi:10.1016/0092-8674(94)90427-8. PMID  8062390. S2CID  20541545.
  3. ^ A b C Levchenko, Andre; Bruck, Jehoshua; Sternberg, Paul W. (23. května 2000). „Proteiny lešení mohou bifázicky ovlivňovat hladiny signalizace proteinkinázy aktivované mitogenem a snižovat její prahové vlastnosti“. Sborník Národní akademie věd. 97 (11): 5818–5823. Bibcode:2000PNAS ... 97.5818L. doi:10.1073 / pnas.97.11.5818. PMC  18517. PMID  10823939.
  4. ^ Ferrell, James E. (3. října 2000). „Co vlastně dělají lešení proteiny?“. Vědecká signalizace. 2000 (52): pe1. doi:10.1126 / stke.522000pe1. S2CID  219192522.
  5. ^ Burack, W Richard; Shaw, Andrey S (duben 2000). "Transdukce signálu: visí na lešení". Současný názor na buněčnou biologii. 12 (2): 211–216. doi:10.1016 / S0955-0674 (99) 00078-2. PMID  10712921.
  6. ^ A b Dobře, Matthew; Tang, Grace; Singleton, Julie; Reményi, Attila; Lim, Wendell A. (březen 2009). „Lešení Ste5 řídí signalizaci páření katalytickým odblokováním kinázy Fus3 MAP pro aktivaci“. Buňka. 136 (6): 1085–1097. doi:10.1016 / j.cell.2009.01.049. PMC  2777755. PMID  19303851.
  7. ^ Wong, Wei; Scott, John D. (prosinec 2004). "Signální komplexy AKAP: kontaktní místa v prostoru a čase". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 5 (12): 959–970. doi:10.1038 / nrm1527. PMID  15573134. S2CID  15268680.
  8. ^ A b C Locasale, Jason W .; Shaw, Andrey S .; Chakraborty, Arup K. (14. srpna 2007). „Proteiny lešení propůjčují kaskádám proteinových kináz různé regulační vlastnosti“. Sborník Národní akademie věd. 104 (33): 13307–13312. Bibcode:2007PNAS..10413307L. doi:10.1073 / pnas.0706311104. PMID  17686969. S2CID  8907943.
  9. ^ Uhlik, Mark T; Abell, Amy N; Cuevas, Bruce D; Nakamura, Kazuhiro; Johnson, Gary L (1. prosince 2004). "Schémata zapojení regulace MAPK podle MEKK1, 2 a 3". Biochemie a buněčná biologie. 82 (6): 658–663. doi:10.1139 / o04-114. PMID  15674433.
  10. ^ Greenwald, Eric C .; Redden, John M .; Dodge-Kafka, Kimberly L .; Saucerman, Jeffrey J. (24. ledna 2014). „Přepínání stavu lešení zesiluje, zrychluje a izoluje signalizaci proteinkinázy C“. Journal of Biological Chemistry. 289 (4): 2353–2360. doi:10.1074 / jbc.M113.497941. PMC  3900978. PMID  24302730.
  11. ^ Clapéron, A .; Therrien, M. (květen 2007). „KSR a CNK: dvě lešení regulující aktivaci RAF zprostředkovanou RAS“. Onkogen. 26 (22): 3143–3158. doi:10.1038 / sj.onc.1210408. PMID  17496912. S2CID  31061333.
  12. ^ Müller, Jürgen; Ory, Stéphane; Copeland, Terry; Piwnica-Worms, Helen; Morrison, Deborah K. (listopad 2001). "C-TAK1 reguluje Ras signalizaci fosforylací lešení MAPK, KSR1". Molekulární buňka. 8 (5): 983–993. doi:10.1016 / S1097-2765 (01) 00383-5. PMID  11741534.
  13. ^ A b Huang, Guo N .; Huso, David L .; Bouyain, Samuel; Tu, Jianchen; McCorkell, Kelly A .; May, Michael J .; Zhu, Yuwen; Lutz, Michael; Collins, Samuel; Dehoff, Marlin; Kang, Shin; Whartenby, Katharine; Powell, Jonathan; Leahy, Daniel; Worley, Paul F. (25. ledna 2008). „Vazba NFAT a regulace aktivace T buněk cytoplazmatickými lešeními Homerovy proteiny“. Věda. 319 (5862): 476–481. Bibcode:2008Sci ... 319..476H. doi:10.1126 / science.1151227. PMC  3602998. PMID  18218901.
  14. ^ Xiao, Bo; Cheng Tu, Jian; Worley, Paul F (červen 2000). "Homer: souvislost mezi nervovou aktivitou a funkcí glutamátového receptoru". Aktuální názor v neurobiologii. 10 (3): 370–374. doi:10.1016 / S0959-4388 (00) 00087-8. PMID  10851183. S2CID  8699597.
  15. ^ Jiang, Zhengfan; Johnson, H. Jan; Nie, Huiqing; Qin, Jinzhong; Bird, Timothy A .; Li, Xiaoxia (28. března 2003). „Pellino 1 je vyžadováno pro signalizaci zprostředkovanou interleukinem-1 (IL-1) prostřednictvím jeho interakce s komplexem kinázy 4 (IRAK4) -IRAK-IRAK-faktor nekrotizující s faktorem 6 (TRAF6) spojeným s receptorem IL-1“. Journal of Biological Chemistry. 278 (13): 10952–10956. doi:10,1074 / jbc.M212112200. PMID  12496252. S2CID  10165785.
  16. ^ Yu, Kang-Yeol; Kwon, Hyung-Joo; Norman, David A. M .; Vig, Eva; Goebl, Mark G .; Harrington, Maureen A. (15. října 2002). „Špička: Myš Pellino-2 moduluje signalizaci IL-1 a lipopolysacharidů“. The Journal of Immunology. 169 (8): 4075–4078. doi:10,4049 / jimmunol.169.8.4075. PMID  12370331. S2CID  25317655.
  17. ^ Pétrilli, Virginie; Dostert, Catherine; Muruve, Daniel A; Tschopp, Jürg (prosinec 2007). „Inflammasom: komplex snímající nebezpečí spouštějící vrozenou imunitu“. Aktuální názor na imunologii. 19 (6): 615–622. doi:10.1016 / j.coi.2007.09.002. PMID  17977705.
  18. ^ Xavier, Ramnik; Rabizadeh, Shahrooz; Ishiguro, Kazuhiro; Andre, Niko; Ortiz, J. Bernabe; Wachtel, Heather; Morris, David G .; Lopez-Ilasaca, Marco; Shaw, Albert C .; Swat, Wojciech; Seed, Brian (19. července 2004). „Disky velké (Dlg1) komplexy v aktivaci lymfocytů“. Journal of Cell Biology. 166 (2): 173–178. doi:10.1083 / jcb.200309044. PMC  2172307. PMID  15263016.
  19. ^ Hanada, Toshihiko; Lin, Lunhui; Chandy, K. George; Oh, S. Steven; Chishti, Athar H. (24. října 1997). „Lidský homolog disků Drosophila Large Supresor tumoru se váže na p56 lck tyrosinkinázy a třepačky typu Kv1.3 draslíkový kanál v T lymfocytech“. Journal of Biological Chemistry. 272 (43): 26899–26904. doi:10.1074 / jbc.272.43.26899. PMID  9341123. S2CID  23446334.
  20. ^ Kolo, červen L .; Humphries, Lisa A .; Tomassian, Tamar; Mittelstadt, Paul; Zhang, Min; Miceli, M. Carrie (únor 2007). „Lešenový protein Dlgh1 koordinuje alternativní aktivaci kinázy p38 a směruje signály receptorů T buněk směrem k NFAT, ale nikoli k transkripčním faktorům NF-kB“. Přírodní imunologie. 8 (2): 154–161. doi:10.1038 / ni1422. PMID  17187070. S2CID  11906543.
  21. ^ Kolo, červen L .; Tomassian, Tamar; Zhang, Min; Patel, Viresh; Schoenberger, Stephen P .; Miceli, M. Carrie (7. února 2005). „Dlgh1 koordinuje aktinovou polymeraci, agregaci receptorů synaptických T buněk a agregaci lipidových raftů a efektorovou funkci v T buňkách“. Journal of Experimental Medicine. 201 (3): 419–430. doi:10.1084 / jem.20041428. PMC  2213022. PMID  15699074.
  22. ^ Bloom, Ona; Unternaehrer, Julia J .; Jiang, Aimin; Shin, Jeong-Sook; Delamarre, Lélia; Allen, Patrick; Mellman, Ira (21. dubna 2008). „Spinofilin se podílí na přenosu informací na imunologických synapsích“. Journal of Cell Biology. 181 (2): 203–211. doi:10.1083 / jcb.200711149. PMID  18411312. S2CID  1717736.
  23. ^ Meskauskiene, Rasa; Nater, Mena; Goslings, David; Kessler, Felix; Camp, Roel op den; Apel, Klaus (23. října 2001). „FLU: Negativní regulátor biosyntézy chlorofylu u Arabidopsis thaliana“. Sborník Národní akademie věd. 98 (22): 12826–12831. Bibcode:2001PNAS ... 9812826M. doi:10.1073 / pnas.221252798. PMC  60138. PMID  11606728.
  24. ^ A b C Maiuri, Tamara; Mocle, Andrew J .; Hung, Claudia L .; Xia, Jianrun; van Roon-Mom, Willeke M. C .; Truant, Ray (25. prosince 2016). „Huntingtin je protein lešení v komplexu reakce na poškození oxidační DNA ATM“. Lidská molekulární genetika. 26 (2): 395–406. doi:10,1093 / hmg / ddw395. PMID  28017939.
  25. ^ Ayala-Peña, Sylvette (září 2013). „Role poškození oxidační DNA při mitochondriální dysfunkci a patogenezi Huntingtonovy choroby“. Volná radikální biologie a medicína. 62: 102–110. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.04.017. PMC  3722255. PMID  23602907.
  26. ^ Poonperm, Rawin; Takata, Hideaki; Hamano, Tohru; Matsuda, Atsushi; Uchiyama, Susumu; Hiraoka, Yasushi; Fukui, Kiichi (1. července 2015). „Chromozomové lešení je dvojvláknová sestava lešenových proteinů“. Vědecké zprávy. 5 (1): 11916. Bibcode:2015NatSR ... 511916P. doi:10.1038 / srep11916. PMC  4487240. PMID  26132639.
  27. ^ molekulární biologie buněk od Lodish[úplná citace nutná ]
  28. ^ Ayala-Castro, Carla; Saini, Avneesh; Outten, F. Wayne (2008). „Cesty shlukování Fe-S v bakteriích“. Recenze mikrobiologie a molekulární biologie. 72 (1): 110–125. doi:10.1128 / MMBR.00034-07. PMC  2268281. PMID  18322036.
  29. ^ Adrover, Miquel; Howes, Barry D .; Iannuzzi, Clara; Smulevich, Giulietta; Pastore, Annalisa (1. června 2015). „Anatomie proteinu lešení clusteru železo-síra: Porozumění determinantům stability [2Fe – 2S] clusteru na IscU“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1853 (6): 1448–1456. doi:10.1016 / j.bbamcr.2014.10.023. PMID  25447544.
  30. ^ Molecular Cell Biology od Lodish et al. vydání 5[stránka potřebná ]