Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 - Plasminogen activator inhibitor-1

SERPINE1
1OC0.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySERPINE1, PAI, PAI-1, PAI1, PLANH1, serpin E člen rodiny 1
Externí IDOMIM: 173360 MGI: 97608 HomoloGene: 68070 Genové karty: SERPINE1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro SERPINE1
Genomické umístění pro SERPINE1
Kapela7q22.1Start101,127,104 bp[1]
Konec101,139,247 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SERPINE1 202627 s na fs.png

PBB GE SERPINE1 202628 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5054

18787

Ensembl

ENSG00000106366

ENSMUSG00000037411

UniProt

P05121

P22777

RefSeq (mRNA)

NM_001165413
NM_000602

NM_008871

RefSeq (protein)

NP_000593
NP_000593.1

NP_032897

Místo (UCSC)Chr 7: 101,13 - 101,14 MbChr 5: 137,06 - 137,07 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1) také známý jako inhibitor endoteliálního aktivátoru plazminogenu nebo serpin E1 je protein že u lidí je kódován SERPINE1 gen. Zvýšený PAI-1 je rizikovým faktorem trombóza a ateroskleróza[5]

PAI-1 je inhibitor serinové proteázy (serpin ), který funguje jako hlavní inhibitor aktivátor tkáňového plazminogenu (tPA) a urokináza (uPA), aktivátory plazminogen a tudíž fibrinolýza (fyziologický rozklad krevní sraženiny ). Je to inhibitor serinové proteázy (serpin) protein (SERPINE1).

Druhý PAI, inhibitor aktivátoru plazminogenu-2 (PAI-2) je vylučován placenta a jsou přítomny pouze ve významných množstvích během těhotenství. Navíc, proteáza nexin působí jako inhibitor tPA a urokinázy. PAI-1 je však hlavním inhibitorem aktivátorů plazminogenu.

Genetika

PAI-1 gen je SERPINE1, umístěný na chromozom 7 (7q21.3-q22). Existuje společné polymorfismus známý jako 4G / 5G v promotorové oblasti. Alela 5G je o něco méně transkripčně aktivní než 4G.

Funkce

Hlavní funkce PAI-1 zahrnuje inhibici aktivátor urokinázového plazminogenu (uPA), enzym odpovědný za štěpení plazminogen tvořit plasmin. Plazmin zprostředkovává degradaci extracelulární matrix buď samostatně, nebo ve spojení s matrixovými metaloproteinázami. V tomto scénáři PAI-1 inhibuje uPA prostřednictvím vazby aktivního místa, čímž brání tvorbě plazminu. Další inhibice je zprostředkována vazbou PAI-1 na komplex receptoru uPA / uPA, což vede k jeho degradaci.[6] O PAI lze tedy říci, že inhibuje serinové proteázy tPA a uPA / urokináza, a proto je inhibitorem fibrinolýza, fyziologický proces, který degraduje krevní sraženiny. Kromě toho PAI-1 inhibuje aktivitu matricových metaloproteináz, které hrají klíčovou roli při invazi maligních buněk přes bazální lamina.

PAI-1 vyrábí hlavně endotel (obložení buněk cévy ), ale je také vylučován jinými typy tkání, jako je tuková tkáň.

Fibrinolýza (zjednodušená). Modré šipky označují stimulaci a červené šipky inhibici.

Role v nemoci

Byl hlášen vrozený nedostatek PAI-1; protože fibrinolýza není dostatečně potlačena, vede k a hemoragická diatéza (sklon ke krvácení).

PAI-1 je přítomen ve zvýšených hladinách v různých chorobných stavech (jako je řada forem rakovina ), stejně jako v obezita a metabolický syndrom. Souvisí to se zvýšeným výskytem trombóza u pacientů s těmito stavy.

Při zánětlivých stavech, při kterých fibrin je uložen v tkáních, zdá se, že PAI-1 hraje významnou roli v postupu do fibróza (patologická formace pojivová tkáň ). Pravděpodobně by nižší hladiny PAI vedly k menšímu potlačení fibrinolýzy a naopak k rychlejší degradaci fibrinu.

Angiotensin II zvyšuje syntézu inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1, takže urychluje vývoj ateroskleróza.

Farmakologie

Interakce

Bylo prokázáno, že inhibitor-1 aktivátoru plazminogenu komunikovat s ORM1.[9]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000106366 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037411 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Vaughan DE (srpen 2005). „PAI-1 a aterotrombóza“. Journal of trombózy a hemostázy. 3 (8): 1879–83. doi:10.1111 / j.1538-7836.2005.01420.x. PMID  16102055. S2CID  6651339.
  6. ^ Carter JC, Church FC (2009). „Obezita a rakovina prsu: role peroxizomového proliferátoru aktivovaného receptoru γ a inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1“. Výzkum PPAR. 2009: 345320. doi:10.1155/2009/345320. PMC  2723729. PMID  19672469.
  7. ^ Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL (červenec 2004). „Tiplaxtinin, nový, orálně účinný inhibitor inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1: design, syntéza a předklinická charakterizace“. Journal of Medicinal Chemistry. 47 (14): 3491–4. CiteSeerX  10.1.1.661.4972. doi:10.1021 / jm049766q. PMID  15214776.
  8. ^ Pautus S, Alami M, Adam F, Bernadat G, Lawrence DA, De Carvalho A, Ferry G, Rupin A, Hamze A, Champy P, Bonneau N, Gloanec P, Peglion JL, Brion JD, Bianchini EP, Borgel D (2016 ). "Charakterizace annonaceous acetogenin, annonacinon, inhibitor přírodního produktu inhibitoru plasminogenového aktivátoru-1". Vědecké zprávy. 6: 36462. doi:10.1038 / srep36462. PMC  5120274. PMID  27876785.
  9. ^ Boncela J, Papiewska I, Fijalkowska I, Walkowiak B, Cierniewski CS (září 2001). „Protein akutní fáze alfa 1-kyselý glykoprotein interaguje s inhibitorem aktivátoru plazminogenu typu 1 a stabilizuje jeho inhibiční aktivitu“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (38): 35305–11. doi:10,1074 / jbc.M104028200. PMID  11418606.

Další čtení

  • Mimuro J (květen 1991). "[Inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1: jeho role v biologických reakcích]". [Rinshō Ketsueki] Japonský žurnál klinické hematologie. 32 (5): 487–9. PMID  1870265.
  • Binder BR, Christ G, Gruber F, Grubic N, Hufnagl P, Krebs M, Mihaly J, Prager GW (duben 2002). "Inhibitor aktivátoru plazminogenu 1: fyziologické a patofyziologické role". Novinky ve fyziologických vědách. 17: 56–61. PMID  11909993.
  • Eddy AA (srpen 2002). "Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 a ledviny". American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 283 (2): F209–20. doi:10.1152 / ajprenal.00032.2002. PMID  12110504.
  • Wang J, Li J, Liu Q (srpen 2005). "Sdružení mezi aktivací krevních destiček a fibrinolýzou u pacientů s akutní mrtvicí". Neurosci. Lett. 384 (3): 305–9. doi:10.1016 / j.neulet.2005.04.090. PMID  15916851. S2CID  22979258.
  • Schroeck F, Arroyo de Prada N, Sperl S, Schmitt M, Viktor M (2003). "Interakce inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1) s vitronektinem (Vn): mapování vazebných míst na PAI-1 a Vn". Biologická chemie. 383 (7–8): 1143–9. doi:10.1515 / BC.2002.125. PMID  12437099. S2CID  37813055.
  • Gils A, Declerck PJ (březen 2004). „Strukturální základ pro patofyziologický význam PAI-I při kardiovaskulárních onemocněních a vývoj potenciálních inhibitorů PAI-I“. Trombóza a hemostáza. 91 (3): 425–37. doi:10.1160 / TH03-12-0764. PMID  14983217.
  • Durand MK, Bødker JS, Christensen A, Dupont DM, Hansen M, Jensen JK, Kjelgaard S, Mathiasen L, Pedersen KE, Skeldal S, Wind T, Andreasen PA (březen 2004). "Inhibitor aktivátoru plazminogenu-I a růst nádoru, invaze a metastázy". Trombóza a hemostáza. 91 (3): 438–49. doi:10.1160 / TH03-12-0784. PMID  14983218.
  • Harbeck N, Kates RE, Gauger K, Willems A, Kiechle M, Magdolen V, Schmitt M (březen 2004). „Aktivátor plazminogenu typu urokinázy (uPA) a jeho inhibitor PAI-I: nové faktory odvozené od nádoru s vysokým prognostickým a prediktivním dopadem na rakovinu prsu“. Trombóza a hemostáza. 91 (3): 450–6. doi:10.1160 / TH03-12-0798. PMID  14983219.
  • Hertig A, Rondeau E (leden 2004). "Inhibitor aktivátoru plazminogenu typ 1: dvě strany stejné mince". Současný názor na nefrologii a hypertenzi. 13 (1): 39–44. doi:10.1097/00041552-200401000-00006. PMID  15090858. S2CID  30785986.
  • Hoekstra T, Geleijnse JM, Schouten EG, Kluft C (květen 2004). „Inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1: jeho plazmatické determinanty a vztah s kardiovaskulárním rizikem“. Trombóza a hemostáza. 91 (5): 861–72. doi:10.1160 / TH03-08-0546. PMID  15116245.
  • Lijnen HR (leden 2005). "Pleiotropní funkce inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1". Journal of trombózy a hemostázy. 3 (1): 35–45. doi:10.1111 / j.1538-7836.2004.00827.x. PMID  15634264. S2CID  37085650.
  • De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE (duben 2005). „Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1: společný jmenovatel obezity, cukrovky a kardiovaskulárních onemocnění“. Současný názor na farmakologii. 5 (2): 149–54. doi:10.1016 / j.coph.2005.01.007. PMID  15780823.
  • Dellas C, Loskutoff DJ (duben 2005). "Historická analýza PAI-1 od jeho objevu po jeho potenciální roli v buněčné motilitě a nemoci". Trombóza a hemostáza. 93 (4): 631–40. doi:10.1160 / TH05-01-0033. PMID  15841306.
  • Könsgen D, Mustea A, Lichtenegger W, Sehouli J (červen 2005). „[Role PAI-1 u gynekologických malignit]“. Zentralblatt für Gynäkologie. 127 (3): 125–31. doi:10.1055 / s-2005-836407. PMID  15915389.
  • Hermans PW, Hazelzet JA (listopad 2005). "Polymorfismus a sepse inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1". Klinické infekční nemoci. 41 Suppl 7: S453–8. doi:10.1086/431996. PMID  16237647.
  • Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I (červen 2007). "Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1, tuková tkáň a inzulínová rezistence". Aktuální názor na lipidologii. 18 (3): 240–5. doi:10.1097 / MOL.0b013e32814e6d29. PMID  17495595. S2CID  27667588.

externí odkazy