Farmakodynamika spironolaktonu - Pharmacodynamics of spironolactone


Stránky | Hodnota (nM) | Typ | Akce | Druh | Čj |
---|---|---|---|---|---|
AR | 39.4 120 13–670 >20,000 | K.i IC50A IC50b ES50 | Antagonista | Člověk | [5] [6] [7][8] [8] |
ERC | >1,100 5,700 | K.i IC50b | Antagonista | Člověk | [5] [7] |
ERα | 5,970–>20,000 >20,000 | IC50b ES50 | Agonista | Člověk | [9][8] [8] |
ERβ | 4940–>20,000 3,300 | IC50b ES50 | Nekonzistentní | Člověk | [9][8] [8] |
GR | 32.6 1,400 2,410–6,920 >20,000 | K.i IC50A IC50b ES50 | Antagonista | Člověk | [5] [6] [9][10] [8] |
PAN | 2.32 49 2.4–60 17.7 | K.i IC50A IC50b K.b | Antagonista | Člověk | [5] [6] [7][6] [5] |
PRC | 400 650 >25,000 740–2,619 | K.i IC50A IC50b ES50 | Agonista | Člověk | [5] [6] [7][10] [9][7] |
PR-B | 4,000 >20,000 | IC50b ES50 | Antagonista | Člověk | [8] [8] |
Poznámky: Rozsahy jsou hodnoty uváděné v různých studiích. Poznámky pod čarou: A = Inhibice vazby. b = Funkční antagonismus. C = Subtyp nespecifikován (pravděpodobně však ERα a PR-B). Zdroje: [11][12] |
The farmakodynamika z spironolakton, an antimineralokortikoid a antiandrogen léky, týkají se jeho mechanismy působení, včetně jeho biologické cíle a činnosti, stejně jako jeho fyziologické účinky. Farmakodynamika spironolaktonu je charakterizována vysokou antimineralokortikoidní aktivitou, střední antiandrogenní aktivitou a slabou inhibice steroidogeneze. Navíc bylo někdy zjištěno, že spironolakton roste estradiol a kortizol úrovně, a proto by mohly mít mírný nepřímý estrogenní a glukokortikoid účinky. Bylo také zjištěno, že lék interaguje velmi slabě s estrogen a receptory progesteronu, a jednat jako agonista z Pregnan X receptor. Pravděpodobně kvůli zvýšené aktivaci estrogenových a / nebo progesteronových receptorů má spironolakton velmi slabý, ale významný antigonadotropní účinky.[13][14]
Spironolakton má velmi krátkou biologický poločas a je považován za proléčivo; tedy jeho aktivní metabolity jsou zodpovědní za většinu jeho farmakodynamiky. Mezi hlavní aktivní formy spironolaktonu patří 7α-thiomethylspironolakton (7a-TMS) a canrenone (7a-desthioacetyl-56-spironolakton), zatímco menší metabolity spironolaktonu zahrnují 7α-thiospironolakton (7α-TS), 6p-hydroxy-7a-thiomethylspironolakton (6p-OH-7a-TMS) a řada dalších.
Kromě primárních mechanismů působení antimineralokortikoidů a antiandrogenního účinku byl spironolakton nalezen v předklinický výzkum komunikovat velmi slabě s progesteron a estrogenové receptory a mít velmi slabé smíšené progestogenní a antiprogestogenní velmi slabá aktivita estrogenní a antiestrogenní aktivita.[15][14][16] Klinický význam těchto akcí, pokud existuje, je nejistý.[16] Malá klinická studie však zjistila, že vysoké dávky spironolaktonu neměly ani progestogenní ani antiprogestogenní účinky na ženy.[16][17] V každém případě, pokud je jedna nebo obě tyto akce klinicky relevantní, mohou přispět k menstruační nepravidelnosti a prsa vedlejší efekty spironolaktonu.[14][18] Spironolakton je také agonistou Pregnan X receptor,[19] a je schopen vyvolat výraz z CYP3A4 a P-glykoprotein prostřednictvím této akce v těle.[20][21][22] Tento účinek může přispět k lékové interakce spironolaktonu.[20][21][22]
Antiandrogen | AR | PR | ER | GR | PAN |
---|---|---|---|---|---|
Cyproteron-acetát | 8–10 | 60 | <0.1 | 5 | 1 |
Chlormadinonacetát | 5 | 175 | <0.1 | 38 | 1 |
Megestrol-acetát | 5 | 152 | <0.1 | 50 | 3 |
Spironolakton | 7 | 0.4A | <0.1 | 2A | 182 |
Trimethyltrienolon | 3.6 | <1 | <1 | <1 | <1 |
Inocoterone | 0.8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
Inocoteronacetát | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
Flutamid | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
Hydroxyflutamid | 0.5–0.8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
Nilutamid | 0.5–0.8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
Bikalutamid | 1.8 | <0.1 | <0.1 | <0.1 | <0.1 |
Poznámky: (1): Odkaz ligandy (100%) byly testosteron pro AR, progesteron pro PR, estradiol pro ER, dexamethason pro GR, a aldosteron pro PAN. (2): Tkáně byla potkaní prostata (AR), králičí děloha (PR), myší děloha (ER), potkaní brzlík (GR) a krysí ledvina (MR). (3): Inkubační časy (0 ° C) byly 24 hodin (AR, A), 2 hodiny (PR, ER), 4 hodiny (GR) a 1 hodinu (MR). (4): Metody stanovení byly odlišné pro bikalutamid pro receptory kromě AR. Zdroje: Viz šablona. |
Antimineralokortikoidní aktivita
Spironolakton inhibuje účinky mineralokortikoidy, jmenovitě aldosteron, jejich přemístěním z MR v kortikální sběrné potrubí ledvinových nefronů. To snižuje reabsorpci sodíku a vody a zároveň omezuje vylučování draslíku (A K + šetřící diuretikum). Léčba se mírně zpozdila nástup účinku, a tak trvá několik dní, než dojde k diuréze. Je to proto, že MR je a jaderný receptor který funguje prostřednictvím regulace genová transkripce a genová exprese, v tomto případě ke snížení produkce a vyjádření ENaC a ROMK kanály elektrolytů v distálních nefronech. Kromě přímého antagonismu MR, antimineralokortikoid účinky spironolaktonu mohou být také částečně zprostředkovány přímou inaktivací Llp-hydroxyláza a aldosteron syntáza (18-hydroxyláza), enzymy podílející se na biosyntéze mineralokortikoidů. Pokud jsou hladiny mineralokortikoidů sníženy, pak existují nižší cirkulující hladiny, aby mohly soutěžit se spironolaktonem o ovlivnění genové exprese, jak je uvedeno výše.[23] The nástup účinku antimineralokortikoidních účinků spironolaktonu je relativně pomalý, s vrcholovým účinkem někdy po 48 hodinách nebo více po první dávce.[1][24]
Canrenon je antagonista MR podobně jako spironolakton,[25] ale ve srovnání je o něco silnější.[24][26] Bylo zjištěno, že 7α-TMS představuje přibližně 80% draslík šetřícího účinku spironolaktonu[1][2][3] zatímco canrenone představuje zbývajících přibližně 10 až 25%.[4] V souladu s tím se 7α-TMS vyskytuje při vyšších cirkulujících koncentracích než kanrenon, kromě toho, že má vyšší relativní afinitu k MR.[2]
Antiandrogenní aktivita
Spironolakton je antagonista AR, biologický cíl z androgeny jako testosteron a DHT.[27][28] Bylo zjištěno, že jeho afinita k AR se velmi liší mezi různými studiemi, v rozmezí 2,7 až 67% afinity DHT.[29][30][31][32] Jedna studie zjistila afinitu k AR 3,0% pro spironolakton, 4,2% pro 7α-TMS a 3,1% pro 7α-TS.[30] Naopak v jiné studii bylo zjištěno, že afinita kanrenonu k AR je 0,84% afinity DHT, v porovnání se 67% k spironolaktonu.[32] Jiná studie však zjistila, že afinita kanrenonu k AR je 2,5 až 14%, v porovnání s 4,1 až 31% v případě spironolaktonu.[33] Další studie, která přímo srovnávala afinity spironolaktonu a kanrenonu, uvádí, že spironolakton měl 5krát vyšší afinitu k AR než kanrenon (5%, respektive 1% DHT).[27] Byla nalezena srovnávací studie inhibice vazby na AR u cytosolu prostaty potkana AR IC50 hodnoty 3 nM pro DHT, 24 nM pro DHT cyproteronacetát a 67 nM pro spironolakton.[34] Spironolakton antagonizuje účinky exogenní testosteron podávaný kastrovaným zvířatům.[29] Funguje tak, že se váže na AR a vytěsňuje z receptoru androgeny, jako je testosteron a DHT, čímž snižuje jeho aktivaci těmito hormony.[27] Studie zjistila, že orální spironolakton měl „asi 10 až 20% z feminizující účinek cyproteronacetát „zapnuto sexuální diferenciace u krysích samců plody s tím, že 40 mg / den spironolaktonu má stejný účinek jako 1 až 3 mg / den cyproteron-acetátu.[35][36]
Antagonismus AR spironolaktonu je většinou základem jeho antiandrogenní aktivity a je hlavním mechanismem odpovědným za jeho terapeutické výhody při léčbě podmínky závislé na androgenu jako je akné, hirsutismus a vypadávání vlasů a jejich užitečnost v hormonální terapii pro transgender ženy.[27][16] Kromě toho je AR antagonismus spironolaktonu zapojen do jeho feminizujících vedlejších účinků u mužů, jako je gynekomastie.[27] Bylo zjištěno, že spironolakton produkuje gynekomastie beze změn v hladinách testosteronu nebo estradiolu, což má za následek antagonismus AR v tomto vedlejším účinku.[29] Gynekomastie je hlavním známým vedlejším účinkem antagonistů AR.[37]
Spironolakton, podobně jako ostatní steroidní antiandrogeny jako cyproteronacetát, ve skutečnosti není čistý, nebo tichý, antagonista AR, ale spíše slabý částečný agonista s kapacitou pro antagonistické i agonistické účinky.[38][39][40][41] Avšak v přítomnosti dostatečně vysokých hladin silných plných agonistů, jako je testosteron a DHT (případy, kdy se spironolakton obvykle používá, i pokud jde o „nižší“ relativní hladiny přítomné u žen),[41] spironolakton se bude chovat podobně jako čistý antagonista. Přesto stále může existovat potenciál spironolaktonu k produkci androgenních účinků v těle při dostatečně vysokých dávkách a / nebo u těch s velmi nízkými endogenními koncentracemi androgenu. Jako příklad lze uvést jeden stav, při kterém je spironolakton kontraindikován rakovina prostaty u mužů léčených androgenní deprivační terapie,[42] jak bylo prokázáno spironolakton in vitro výrazně zrychlit karcinom růst v nepřítomnosti jiných androgenů.[39] Podle toho tři kazuistiky popsali významné zhoršení rakoviny prostaty léčbou spironolaktonem u pacientů s tímto onemocněním, což vedlo autory k závěru, že spironolakton má v některých kontextech potenciál pro androgenní účinky a že by měl být považován za selektivní modulátor androgenových receptorů (SARM), i když s většinou antagonistickými účinky.[43][44][45] V jiné kazuistice však byl spironolakton účinný při normalizaci prostatický specifický antigen u muže s rakovinou prostaty.[46] Spironolakton byl navíc omezeně studován při léčbě rakoviny prostaty.[47][48]
Canrenone se váže na AR a blokuje jej in vitro.[28] Ve srovnání se spironolaktonem je však kanrenon popsán jako přípravek s velmi slabou afinitou k AR.[49] V souladu s tím bylo zjištěno, že nahrazení spironolaktonu kanrenonem u mužských pacientů zvrátilo gynekomastii vyvolanou spironolaktonem, což naznačuje, že kanrenon je relativně méně účinný in vivo jako antiandrogen.[28] Na základě výše uvedeného jsou antiandrogenní účinky spironolaktonu považovány spíše za jiné metabolity než za kanrenon.[28][50][51] V souladu s tím bylo zjištěno, že 7a-TS a 7a-TMS mají přibližně ekvivalentní afinitu k AR prostaty potkana ve srovnání s spironolaktonem, což pravděpodobně odpovídá za retenci antiandrogenní aktivity spironolaktonu.[30]
Spironolakton je popsán jako přípravek s relativně slabou antiandrogenní aktivitou.[52][49][53][54] Je však užitečný jako antiandrogen u žen, které mají nízkou hladinu androgenu ve srovnání s muži.[55][56] Kromě toho byly u mužů užívajících velmi vysoké dávky spironolaktonu (200 až 400 mg / den) hlášeny značné výskyty gynekomastie, sníženého libida a erektilní dysfunkce.[55]
Sloučenina | AR RBA (%) | AR K.i (nM) |
---|---|---|
Metribolon | 100 | 1.18 |
Dihydrotestosteron | 136 | 0.87 |
Testosteron | 117 | 1.01 |
Spironolakton | 67.0 | 1.76 |
Trimethyltrienolon | 14.8 | 8.0 |
Megestrol-acetát | 13.6 | 8.7 |
Cyproteron-acetát | 12.5 | 9.5 |
Progesteron | 6.6 | 18 |
Estradiol | 4.9 | 24 |
Androstendion | 2.0 | 58 |
Canrenone | 0.84 | 140 |
Flutamid | 0.079 | 1200 |
Cimetidin | 0.00084 | 140,000 |
Poznámky: (1) Lidská kůže fibroblasty použité pro testy. (2) Situace in vivo se liší u flutamidu a spironolaktonu biotransformace. (3) Konfliktní nálezy pro spironolakton. Zdroje: Hlavní: [35][32] Příbuzný: [57][58][59] |
Bylo zjištěno, že spironolakton má účinnost při léčbě hirsutismus u žen v dávce až 50 mg / den.[60] Bylo zjištěno, že účinnost spironolaktonu při léčbě hirsutismu u žen je téměř významně vyšší při dávce 100 mg / den v porovnání s dávkou 200 mg / den (snížení o 19% ± 8% a 30% ± 3% v průměru vlasu; p = 0.07).[61][62][35] Hladiny volného testosteronu se nezměnily, což naznačuje, že antiandrogenní účinnost spironolaktonu byla způsobena výhradně přímou blokádou AR.[61][62] Další studie navíc zjistily, že 100 mg / den spironolaktonu je významně nebo téměř významně nižší než 500 mg / den flutamidu při zlepšování příznaků akné a hirsutismu.[63][64][65] Jedna studie porovnávala placebo a dávky spironolaktonu 50, 100, 150 a 200 mg / den při léčbě akné u žen a pozorovala progresivní zvýšení míry odezvy až do dávky 200 mg / den.[35][66] Tato zjištění naznačují, že antiandrogenní účinnost spironolaktonu není maximální pod dávkou 200 mg / den a odpovídá obvyklému rozmezí dávek spironolaktonu 50 až 200 mg / den u žen.[63][52][67][66]
Studie zjistily, že spironolakton je spojen s výrazně nižším rizikem rakovina prostaty u mužů (HR = 0.69).[68][69] To bylo zřejmé u vysokých dávek spironolaktonu při použití dávek 75 mg / den a vyšších (HR = 0.74).[68] Naopak nižší dávky spironolaktonu (<75 mg / den) nebyly spojeny se sníženým rizikem rakoviny prostaty (HR = 0.99).[68] Úrovně prostatický specifický antigen (PSA) byly hodnoceny a bylo zjištěno, že jsou významně nižší u mužů léčených spironolaktonem.[68] Předpokládalo se, že snížený výskyt rakoviny prostaty spironolaktonem je způsoben jeho známou antiandrogenní aktivitou.[68]
Inhibice steroidogeneze
Spironolakton je někdy schopen významně snížit hladinu testosteronu při vysokých dávkách, i když nepůsobí jako antigonadotropin, a to je považováno za důsledek přímého enzymatická inhibice z 17a-hydroxyláza a 17,20-lyáza, enzymy nezbytné pro biosyntéza testosteronu.[29][70][71][72] Ačkoli se o spironolaktonu říká, že je relativně slabým inhibitorem 17α-hydroxylázy a 17,20-lyázy,[73][29] alespoň ve srovnání s účinnějším inhibitory steroidogeneze jako ketokonazol a abirateronacetát (který může snížit koncentraci testosteronu na kastrované hladiny), může tato akce přispět k významné části antiandrogenní aktivity spironolaktonu, například ke snížení hladiny testosteronu u žen s hyperandrogenismem a u transgender žen.[74][75][76] Canrenon inhibuje steroidogenní enzymy jako 17α-hydroxyláza, 17,20-lyáza, Llp-hydroxyláza, enzym štěpení postranního řetězce cholesterolu, a 21-hydroxyláza podobně jako spironolakton, ale je ve srovnání s tím účinnější.[77] I přes nálezy spironolaktonu a kanrenonu steroidogenní enzymy spironolakton však vykazuje smíšené a vysoce nekonzistentní účinky na steroidní hormon úrovně v klinických studiích.[29][16] V některých studiích významně snižuje hladinu testosteronu, zatímco v jiných studiích zůstávají hladiny testosteronu a estradiolu beze změny, dokonce i při vysokých dávkách.[29][78][79] Bylo navrženo, že spironolakton může slabě a částečně inhibovat 17a-hydroxylázu, což vede k upregulaci osy HPG, takže hladiny steroidních hormonů zůstávají normální.[29] Naopak, inhibice 17a-hydroxylázy ve vaječníku může narušit menstruační cyklus a tím vést k menstruačním nepravidelnostem.[29]
Studie na zvířatech zjistily, že spironolakton inhibuje testikulární CYP450 zprostředkovanou steroidogenezi o 5 až 75% v rozmezí dávek 1 až 100 mg / kg, přičemž k 50% inhibici dochází při dávce 40 mg / kg.[29] Bylo zjištěno, že pokles produkce testosteronu a 17a-hydroxyprogesteronu v důsledku inhibice steroidogenních enzymů, jako je 17a-hydroxyláza, při dávkách 40 až 200 mg / kg.[29] Pro srovnání je rozsah klinické dávky spironolaktonu u lidí obvykle přibližně 4 až 8 mg / kg.[29]
Existují také smíšené / protichůdné důkazy, že spironolakton může inhibovat 5α-reduktáza, a tedy do určité míry syntézu silného androgenu DHT z testosteronu.[27][80][81][82][83] Nicméně kombinace spironolaktonu a silného Inhibitor 5α-reduktázy finasterid Bylo zjištěno, že má významně zlepšenou účinnost při léčbě hirzutismu ve srovnání se samotnou terapií spironolaktonem, což naznačuje, že jakákoli inhibice 5α-reduktázy spironolaktonem je pouze slabá nebo v nejlepším případě neúplná.[83] Bylo zjištěno, že spironolakton nemá aktivitu jako inhibitor aromatázy.[84][85]
Estrogenní aktivita
Bylo zjištěno, že spironolakton přímo interaguje s ER.[15] Studie používající lidskou děložní tkáň zjistila, že 1 000násobný přebytek spironolaktonu (0,3–2 μM) nevedl k vytěsnění estradiol z ER.[86] Následná studie však zjistila, že léčba interagovala s lidským ER při vyšších koncentracích, i když s velmi nízkou afinitou (Ki = 20 μM).[15] Ve stejné studii byl spironolakton podáván krysám a bylo zjištěno, že produkuje smíšeně estrogenní a antiestrogenní nebo selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) podobné účinky, které byly popsány jako velmi podobné účinkům tamoxifen.[15] Přestože tamoxifen měl o dva řády vyšší afinitu k ER než spironolakton, obě léky vykazovaly podobnou účinnost in vivo.[15] Pravděpodobnost interakce spironolaktonu se samotným ER je vzdálená vzhledem k jeho velmi nízké afinitě k receptoru in vitro.[14] Předpokládá se však, že metabolismus spironolaktonu může vést k aktivním metabolitům s vyšší afinitou k ER, což může potenciálně odpovídat za aktivitu.[15][14] Jeden z hlavních aktivních metabolitů spironolaktonu, kanrenon, rovněž neinteragoval s lidskou ER dělohy až ve více než 5 000násobném přebytku (25 μM).[87] V dalším výzkumu bylo zjištěno, že spironolakton nemá v estrogenní nebo antiestrogenní účinky děloha při podávání subkutánní injekce u hlodavců i při velmi vysokých dávkách.[88]
Autoři studie dospěli k závěru, že přímá interakce spironolaktonu (a / nebo jeho metabolitů) s ER může být součástí gynekomastie, feminizace a účinků na hladiny gonadotropinu, s nimiž je léčba spojena.[15] Následně bylo také navrženo, že jako lék podobný SERM má ER agonistická aktivita spironolaktonu v hypofýza může být zodpovědný za jeho antigonadotropní účinky, zatímco ER antagonistická aktivita spironolaktonu v endometriu může být zodpovědná za menstruační poruchy, které jsou s ním spojeny.[14] Taková opatření by mohla vysvětlit tyto účinky spironolaktonu ve světle zjištění, že ani u vysokých dávek není u žen významně progestogenní ani antiprogestogenní.[16][17][14]
Podle toho studie zjistila, že u žen léčených a Analog GnRH terapie spironolaktonem téměř úplně zabránila úbytek kostní hmoty který je spojen s těmito léky, zatímco léčba selektivním antagonistou AR flutamidem takový účinek neměla.[89][53] Další studie také zjistily inverzní vztah mezi spironolaktonem a sníženým kostní minerální hustota a zlomeniny kostí u mužů.[90][91] Estrogeny jsou dobře známé pro udržení a mají pozitivní účinky na kost a bylo navrženo, že estrogenní aktivita spironolaktonu může být zahrnuta v jeho pozitivních účincích na kostní minerální hustotu.[89][53][92] Vysoké hladiny aldosteronu byly spojeny s nepříznivými změnami kostí, a proto může být za tyto účinky částečně nebo plně odpovědná antimineralokortikoidní aktivita spironolaktonu jako potenciální alternativní vysvětlení.[91]
Kromě potenciální přímé interakce s ER má spironolakton také určitou nepřímou estrogenní aktivitu, kterou zprostředkovává prostřednictvím několika akcí, včetně:
- Tím, že působí jako antiandrogen, mohou androgeny potlačovat produkci i signalizaci estrogenu (např. V prsou).[28][93]
- Inhibice přeměny estradiolu na estron, což vede ke zvýšení poměru cirkulujícího estradiolu k estronu.[84] Estradiol je mnohem účinnější než estron jako estrogen, který je poměrně téměř neaktivní.[94][95]
- Zvýšení rychlosti periferní přeměny testosteronu na estradiol, čímž se snižuje poměr cirkulujícího testosteronu k estradiolu.[75]
Bylo zjištěno, že spironolakton působí jako a reverzibilní inhibitor člověka 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza 2 (17β-HSD2), i když se slabou účinností (K.i = 0,25–2,4 μM; IC50 = 0,27–1,1 μM).[96][97][98][85] Bylo zjištěno, že thioalkylové deriváty C7a spironolaktonu, jako je 7a-thioethylový analog, inhibují enzym s větší účinností, což naznačuje, že skutečné účinné metabolity spironolaktonu, jako je 7α-TMS, mohou být účinnějšími inhibitory.[96][85] 17β-HSD2 je klíčový enzym odpovědný za inaktivaci estradiolu na estron v různých tkáních a inhibice 17β-HSD2 spironolaktonem se může podílet na gynekomastii a změněném poměru cirkulujícího testosteronu k estradiolu spojenému s léčbou.[84][99] Spironolakton je také spojován s pozitivními účinky na kost a je pozoruhodné, že inhibitory 17β-HSD2 jsou předmětem výzkumu jako potenciální nové způsoby léčby osteoporózy kvůli jejich schopnosti zabránit inaktivaci estradiolu v této tkáni.[100][101] Na rozdíl od 17p-HSD2 se zdá, že spironolakton neinhibuje 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza 1 (17β-HSD1) in vitro.[29]
Na rozdíl od estrogenů a SERM[95][102] spironolakton se nezvyšuje globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) úrovně[35][66][103] nebo riziko žilní tromboembolismus.[104] Nezvyšuje se ani riziko rakovina prsu nebo rakovina endometria se spironolaktonem.[105][106][99][68][107][108][109]
Je známo, že spironolakton způsobuje vysokou míru menstruačních nepravidelností u žen přibližně uprostřed menstruační cyklus, když ovulace dojde.[14][110] Studie zkoumala účinky 100 mg / den spironolaktonu na endometrium a hladiny hormonů a mechanismus s nimi spojené menstruační abnormality u skupiny žen s syndrom polycystických vaječníků.[14][110] Zjistili, že spironolakton, pravděpodobně v důsledku inhibice steroidogeneze, zmírnil nárůst hladin estradiolu kolem ovulace, přičemž hladiny estradiolu jsou v této době asi 41 až 66% normálu.[110][14] Naopak periovulační hladiny gonadotropiny, luteinizační hormon a folikuly stimulující hormon, se nezměnily.[110][14] Spironolakton významně snížil tloušťku endometria u žen (o 22 až 33%) a protože estrogeny stimulují růst endometria, tento účinek spironolaktonu mohl být způsoben sníženou hladinou estradiolu.[110][14] Spironolakton jako takový může mít funkční antiestrogenní vliv na ovulaci u žen, což může být spojeno s vedlejším účinkem menstruačních nepravidelností při vysokých dávkách.[110][14]
Progestogenní aktivita
Spironolakton je slabý progestogenní činnost v biologické testy.[73][111] Jeho akce v tomto ohledu jsou výsledkem přímé agonistické aktivity v PR, i když s velmi nízkou napůl maximální potence.[112] Bylo naznačeno, že progestogenní aktivita spironolaktonu se účastní některých jeho vedlejších účinků,[18] včetně menstruační nepravidelnosti vidět u žen a nežádoucí sérum lipid změny profilu, které jsou patrné při vyšších dávkách.[113][114][115] Rovněž bylo navrženo rozšířit gynekomastie způsobené estrogenními účinky spironolaktonu,[116] protože je známo, že se na něm podílí progesteron vývoj mléčné žlázy.[117] Bylo zjištěno, že hlavní aktivní metabolit spironolaktonu, kanrenon, interaguje s PR lidské dělohy s Ki 300 nM.[87] To je relativně slabé přibližně 100krát méně než u progesteronu.[87] V každém případě byly hladiny kanrenonu až 1 200 nM pozorovány v některých studiích s dávkami spironolaktonu 100 až 200 mg.[87]
Obecně se uvádí, že menstruační nepravidelnosti spojené se spironolaktonem jsou způsobeny jeho progestogenní aktivitou a studiemi na zvířatech, a to jak u králíků, opice rhesus, prokázaly jasné progestogenní účinky spironolaktonu.[118] Dávky spironolaktonu používané u zvířat k vyvolání progestogenních účinků však byly velmi vysoké (50–200 mg / kg / den u králíků, 400 mg / den u opic rhesus).[118] V jedné studii byla prahová dávka o subkutánní injekce pro endometriální transformace u králíků byla 0,003–0,01 mg pro cyproteronacetát, 0,1–0,3 mg pro drospirenon 0,5 mg pro progesteron a 10–20 mg pro spironolakton.[119] Spironolakton orálně při dávce 40 mg / kg / den se neprojevil antigonadotropní účinek nebo pokles testosteron hladiny u mužů opice cynomolgus zatímco perorální drospirenon v dávce 4 mg / den byl účinný a silně potlačoval hladinu testosteronu.[119] Kromě toho neexistují žádné důkazy o progestogenních ani antiprogestogenních účincích (jak hodnotí endometria změny) byly pozorovány u žen i při vysokých dávkách spironolaktonu.[16][17] Zdá se, že progestogenní účinnost spironolaktonu je u lidí pod úrovní klinického významu.[16][17] Kromě toho musí mít menstruační abnormality spojené se spironolaktonem jinou příčinu.[16][17] Návrhy dalších možných mechanismů pro menstruační poruchy spironolaktonu zahrnují interferenci s osa hypotalamus – hypofýza – gonadální, inhibice enzymatického steroidogeneze,[28] a smíšená estrogenní a antiestrogenní aktivita.[14][16][17]
Antigonadotropní účinky
Čistí antagonisté AR mají rádi flutamid a bikalutamid jsou mocní progonadotropiny s nepřímou estrogenní aktivitou u mužů.[120] Je to proto, že blokují AR v hypofýza a hypotalamus a tím inhibovat negativní zpětná vazba androgenů na osa hypotalamus – hypofýza – gonadální (Osa HPG).[120] To zase vede ke zvýšení gonadotropin sekrece, aktivace gonadal steroidogeneze a až dvojnásobné zvýšení hladin testosteronu a 2,5násobné zvýšení hladin estradiolu.[121] Naopak, antagonisté AR, kteří jsou také progestogeny, jako je cyproteron-acetát, nejsou progonadotropní, protože aktivace PR je antigonadotropní a zachovává negativní zpětnou vazbu na ose HPG a tyto léky jsou v klinické praxi skutečně silně antigonadotropní.[120]
Ačkoli je spironolakton antagonistou AR bez významných progestogenních účinků u žen ani při vysokých dávkách, a proto je čistě podobným antagonistou AR, mnoho studií nezjistilo, že je progonadotropní u mužů, ani ke zvýšení hladiny testosteronu nebo estradiolu.[29][122][123] Navíc se říká, že spironolakton má velmi málo nebo vůbec antigonadotropní aktivita (pokud jde o snížení hladin gonadotropinu pod normální) i při vysokých dávkách,[13][124] i když existují určité konfliktní zprávy.[125][126][127] Protože však spironolakton obecně nezvyšuje hladiny gonadotropinu navzdory inhibici androgenní signalizace, musí mít určitý stupeň antigonadotropní aktivity dostatečný k tomu, aby alespoň nedocházelo k upregulaci osy HPG.[120] Protože estrogeny jsou antigonadotropní podobně jako progestogeny a protože byla u spironolaktonu popsána aktivita podobná SERM, mohou být antigonadotropní účinky spironolaktonu způsobeny estrogenní aktivitou.[14]
Aktivita glukokortikoidů
Spironolakton se slabě váže a ukazuje jako antagonista GR antiglukokortikoid vlastnosti, ale do značné míry pouze při velmi vysokých koncentracích, které pravděpodobně nejsou klinicky relevantní.[112][128][129]
Většina studií zjistila, že spironolakton nemá žádný účinek kortizol úrovně.[16] Některé studie však pozorovaly zvýšené hladiny kortizolu při léčbě spironolaktonem.[130][131] Předpokládá se, že je to způsobeno antimineralokortikoidní aktivitou spironolaktonu, která brání negativní zpětná vazba z mineralokortikoidy jako aldosteron na osa hypotalamus – hypofýza – nadledviny (Osa HPA), a tím zvyšuje regulaci adrenokortikotropní hormon (ACTH) a nadledvina syntéza z kortikosteroidy jako je kortizol a aldosteron.[130][131] Ačkoli spironolakton obvykle neovlivňuje hladiny kortizolu, významně zvyšuje koncentrace aldosteronu.[132]
Bylo prokázáno, že spironolakton slabě inhibuje Llp-hydroxyláza in vitro.[23][133] Tento enzym je zodpovědný za transformaci 11-deoxykortikosteron do kortikosteron a ze dne 11-deoxykortizol do kortizol.[13] Klinický význam této akce, pokud existuje, je nejasný.[23][133][13] Spironolakton zejména nesnižuje hladinu kortizolu nebo aldosteronu.[16][132]
Další aktivity
Spironolakton je agonista z Pregnan X receptor (PXR), a receptor detekující xenobiotika.[21][134][20] Aktivací PXR, spironolaktonu indukuje the výraz z cytochrom P450 CYP3A enzymy a Transportér kazety vázající ATP (Transportéry ABC) P-glykoprotein (protein 1 rezistence na více léků; MRP1; ABCB1) a multirezistentní protein 2 (MRP2; ABCC2).[21][134][20][135][19][136][137][138][22] Tyto bílkoviny jsou zapojeni do metabolismus a odstranění z xenobiotika a jako výsledek může přispívat jejich indukce spironolaktonem lékové interakce spironolaktonu.[21][134][20] Mezi příklady takových interakcí patří ústní digoxin a estradiol.[136][79]
Existují důkazy, že spironolakton může blok v závislosti na napětí Ca2+ kanály.[139][140] Bylo také zjištěno, že blokuje napěťově řízený draslík (K.+) kanály.[141]
Spironolakton byl identifikován jako inhibitor NRG1 ‐ERBB4 signalizace.[142]
Bylo zjištěno, že spironolakton působí jako silný inhibitor pannexin 1 kanálu a zdá se, že tato akce se podílí na svých antihypertenzních účincích nezávisle na antagonismu MR.[143]
Bylo zjištěno, že spironolakton blokuje hERG kanály.[144]
Hladiny hormonů
A 2018 systematický přehled z 18 studií zjistilo, že spironolakton nevykázal žádné významné účinky na hladiny estrogen, estradiol, testosteron, androstendion, dehydroepiandrosteron sulfát, luteinizační hormon nebo folikuly stimulující hormon u žen.[145] 2017 hybridní systematické přezkoumání uvedli, že údaje z 50 studií o hladinách androgenu u spironolaktonu u žen jsou nejednoznačné.[67] Přehled z roku 1993 uvádí, že změny hladin hormonů se spironolaktonem byly velmi heterogenní, přičemž většina změn nedosahovala významnosti.[16] Hladiny kortizolu se nezměnily ve všech studiích (celkem čtyři) a hladiny dehydroepiandrosteron sulfátu se nezměnily ve všech studiích kromě jedné ze sedmi.[16] Bylo však hlášeno, že hladiny testosteronu byly sníženy v 81% studií (13 ze 16).[16] Ani jedna ze dvou placebem kontrolovaných studií v přehledu však nezjistila významný rozdíl v hladinách testosteronu mezi placebem a léčenými skupinami.[16] Recenze z roku 1991 uvádí, že vliv spironolaktonu na hladinu androgenu u žen byl proměnlivý a nekonzistentní.[78]
Spironolakton neprokázal žádný významný účinek na hladiny testosteronu, estradiolu, luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu u mužů.[146][78]
V klinických studiích se spironolaktonem nebyly pozorovány žádné nebo pouze malé změny v hladinách kortizolu.[147][148][149][150][151][152]
Vliv kananát draselný na hladinách kortizolu bylo studováno.[153][154][155][156][157][158]
Spironolakton nemá žádný vliv na globulin vázající pohlavní hormony úrovně u žen nebo mužů.[159][66]
Reference
- ^ A b C Sica, Domenic A. (2005). „Farmakokinetika a farmakodynamika látek blokujících mineralokortikoidy a jejich účinky na homeostázu draslíku“. Hodnocení srdečního selhání. 10 (1): 23–29. doi:10.1007 / s10741-005-2345-1. ISSN 1382-4147. PMID 15947888. S2CID 21437788.
- ^ A b C Agusti, Géraldine; Buržoazní, Sandrine; Cartiser, Nathalie; Fessi, Hatem; Le Borgne, Marc; Lomberget, Thierry (2013). „Bezpečná a praktická metoda pro přípravu 7α-thioetherových a thioesterových derivátů spironolaktonu“. Steroidy. 78 (1): 102–107. doi:10.1016 / j.steroids.2012.09.005. ISSN 0039-128X. PMID 23063964. S2CID 8992318.
- ^ A b Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny; Světová zdravotnická organizace (2001). Některé tyreotropní látky. Světová zdravotnická organizace. str. 325–. ISBN 978-92-832-1279-9.
- ^ A b Pere Ginés; Vicente Arroyo; Juan Rodés; Robert W. Schrier (15. dubna 2008). Ascites a renální dysfunkce u onemocnění jater: patogeneze, diagnostika a léčba. John Wiley & Sons. 229, 231. ISBN 978-1-4051-4370-7.
Nejracionálnější léčbou pacientů s cirhózou ascitem se zdá být podávání antagonisty aldosteronu. Postupná ekvivalenční terapie se zvyšujícími se perorálními dávkami antagonisty aldosteronu (až 400 mg / den) může být účinná při mobilizaci ascitu u 60-80% neazotemických cirhotických pacientů s ascity, kteří nereagují na odpočinek v posteli a dietní omezení sodíku (11,12,74). Účinná dávka antagonistů aldosteronu závisí na hladinách aldosteronu v plazmě (75). Pacienti se středně zvýšenými plazmatickými hladinami vyžadují nízké dávky těchto léků (100–150 mg / den), zatímco pacienti s výrazným hyperaldosteronismem mohou vyžadovat až 200–400 mg / den. Další zvýšení dávky až na 500–600 mg / den má omezenou užitečnost (11,12).
- ^ A b C d E F Bell MG, Gernert DL, Grese TA, Belvo MD, Borromeo PS, Kelley SA, Kennedy JH, Kolis SP, Lander PA, Richey R, Sharp VS, Stephenson GA, Williams JD, Yu H, Zimmerman KM, Steinberg MI, Jadhav PK (2007). „(S) -N- {3- [l-cyklopropyl-l- (2,4-difluorfenyl) ethyl] -lH-indol-7-yl} methansulfonamid: silný, nesteroidní, funkční antagonista mineralokortikoidový receptor ". J. Med. Chem. 50 (26): 6443–5. doi:10.1021 / jm701186z. PMID 18038968.
- ^ A b C d E Hasui T, Matsunaga N, Ora T, Ohyabu N, Nishigaki N, Imura Y, Igata Y, Matsui H, Motoyaji T, Tanaka T, Habuka N, Sogabe S, Ono M, Siedem CS, Tang TP, Gauthier C, De Meese LA, Boyd SA, Fukumoto S (2011). "Identifikace derivátů benzoxazin-3-onu jako nových, silných a selektivních nesteroidních antagonistů mineralokortikoidních receptorů". J. Med. Chem. 54 (24): 8616–31. doi:10.1021 / jm2011645. PMID 22074142.
- ^ A b C d E Hu X, Li S, McMahon EG, Lala DS, Rudolph AE (2005). "Molekulární mechanismy antagonismu mineralokortikoidních receptorů eplerenonem". Mini Rev Med Chem. 5 (8): 709–18. doi:10.2174/1389557054553811. PMID 16101407.
- ^ A b C d E F G h i Yang C, Shen HC, Wu Z, Chu HD, Cox JM, Balsells J, Crespo A, Brown P, Zamlynny B, Wiltsie J, Clemas J, Gibson J, Contino L, Lisnock J, Zhou G, Garcia-Calvo M, Bateman T, Xu L, Tong X, Crook M, Sinclair P (2013). „Objev nových derivátů oxazolidindionu jako silných a selektivních antagonistů mineralokortikoidních receptorů“. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (15): 4388–92. doi:10.1016 / j.bmcl.2013.05.077. PMID 23777778.
- ^ A b C d Pitt B, Filippatos G, Gheorghiade M, Kober L, Krum H, Ponikowski P, Nowack C, Kolkhof P, Kim SY, Zannad F (červen 2012). „Odůvodnění a design ARTS: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie BAY 94-8862 u pacientů s chronickým srdečním selháním a mírným nebo středně závažným chronickým onemocněním ledvin“. Eur. J. Srdeční selhání. 14 (6): 668–75. doi:10.1093 / eurjhf / hfs061. PMID 22562554.
- ^ A b Meyers MJ, Arhancet GB, Hockerman SL, Chen X, Long SA, Mahoney MW, Rico JR, Garland DJ, Blinn JR, Collins JT, Yang S, Huang HC, McGee KF, Wendling JM, Dietz JD, Payne MA, Homer BL „Heron MI, Reitz DB, Hu X (2010). „Objev kyseliny (3S, 3aR) -2- (3-chlor-4-kyanofenyl) -3-cyklopentyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benzo [g] indazol-7-karboxylové (PF- 3882845), orálně účinný antagonista mineralokortikoidního receptoru (MR) pro hypertenzi a nefropatii “. J. Med. Chem. 53 (16): 5979–6002. doi:10.1021 / jm100505n. PMID 20672822.
- ^ „Vazební databáze (Binding DB)“. University of California, San Diego a ChemAxon. Citováno 21. prosince 2017.
- ^ Roth, BL; Driscol, J. "PDSP Ki Databáze". Program psychoaktivní kontroly drog (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Citováno 14. srpna 2017.
- ^ A b C d Kenneth L. Becker (2001). Principy a praxe endokrinologie a metabolismu. Lippincott Williams & Wilkins. 708, 777, 1087, 1196. ISBN 978-0-7817-1750-2.
Spironolakton se úspěšně používá v dávkách 100 až 200 mg denně k léčbě idiopatického hirsutismu a hirsutismu spojeného s polycystickým onemocněním vaječníků (viz kapitoly 96 a 101) .184 [...] Spironolakton je také antiandrogenem i progestagenem , a to vysvětluje mnoho z jeho nepříjemných vedlejších účinků; snížené libido, mastodynie a gynekomastie se mohou objevit u 50% nebo více mužů a menometroragie a bolesti prsou se mohou vyskytnout u stejně velkého počtu žen užívajících drogu.27
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Sabbadin C, Andrisani A, Zermiani M, Donà G, Bordin L, Ragazzi E, Boscaro M, Ambrosini G, Armanini D (2016). "Spironolakton a intermenstruační krvácení u syndromu polycystických vaječníků s normálním BMI". J. Endocrinol. Investovat. 39 (9): 1015–21. doi:10.1007 / s40618-016-0466-0. PMID 27072668. S2CID 34201900.
- ^ A b C d E F G Levy J, Burshell A, Marbach M, Afllalo L, Glick SM (březen 1980). "Interakce spironolaktonu s estradiolovými receptory v cytosolu". J. Endocrinol. 84 (3): 371–9. doi:10.1677 / joe.0.0840371. PMID 7391714.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p McMullen GR, Van Herle AJ (prosinec 1993). „Hirzutismus a účinnost spironolaktonu při jeho léčbě“. J. Endocrinol. Investovat. 16 (11): 925–32. doi:10.1007 / BF03348960. PMID 8144871. S2CID 42231952.
- ^ A b C d E F Nakajima ST, Brumsted JR, Riddick DH, Gibson M (1989). "Absence progestační aktivity orálního spironolaktonu". Plod Sterilní. 52 (1): 155–8. doi:10.1016 / s0015-0282 (16) 60807-5. PMID 2744183.
- ^ A b Delyani, John A (2000). "Antagonisté mineralokortikoidových receptorů: vývoj užitečnosti a farmakologie". Ledviny International. 57 (4): 1408–1411. doi:10.1046 / j.1523-1755.2000.00983.x. ISSN 0085-2538. PMID 10760075.
- ^ A b Pelkonen O, Mäenpää J, Taavitsainen P, Rautio A, Raunio H (1998). „Inhibice a indukce enzymů lidského cytochromu P450 (CYP)“. Xenobiotica. 28 (12): 1203–53. doi:10.1080/004982598238886. PMID 9890159. Archivováno (PDF) od původního dne 2015-09-24.
- ^ A b C d E Rigalli JP, Ruiz ML, Perdomo VG, Villanueva SS, Mottino AD, Catania VA (červenec 2011). „Receptor Pregnane X zprostředkovává indukci P-glykoproteinu spironolaktonem v buňkách HepG2“. Toxikologie. 285 (1–2): 18–24. doi:10.1016 / j.tox.2011.03.015. PMID 21459122.
- ^ A b C d E Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (září 1998). „Lidský osiřelý jaderný receptor PXR je aktivován sloučeninami, které regulují expresi genu CYP3A4 a způsobují lékové interakce.“. J. Clin. Investovat. 102 (5): 1016–23. doi:10.1172 / JCI3703. PMC 508967. PMID 9727070.
- ^ A b C Křesťané U, Schmitz V, Haschke M (prosinec 2005). "Funkční interakce mezi P-glykoproteinem a CYP3A v metabolismu léčiv". Expert Opin Drug Metab Toxicol. 1 (4): 641–54. doi:10.1517/17425255.1.4.641. PMID 16863430. S2CID 17742146.
- ^ A b C Cheng SC, Suzuki K, Sadee W, Harding BW (říjen 1976). „Účinky spironolaktonu, kanrenonu a canrenoátu-K na cytochrom P450 a 11beta- a 18-hydroxylaci v skotu a lidských adrenálních kortikálních mitochondriích“. Endokrinologie. 99 (4): 1097–106. doi:10.1210 / endo-99-4-1097. PMID 976190.
- ^ A b Maron BA, Leopold JA (2008). "Antagonisté mineralokortikoidových receptorů a endoteliální funkce". Curr Opin Investig Drugs. 9 (9): 963–9. PMC 2967484. PMID 18729003.
- ^ Michelle A. Clarková; Richard A. Harvey; Richard Finkel; Jose A. Rey; Karen Whalen (15. prosince 2011). Farmakologie. Lippincott Williams & Wilkins. 286, 337. ISBN 978-1-4511-1314-3.
- ^ Juruena MF, Pariante CM, Papadopoulos AS, Poon L, Lightman S, Cleare AJ (2013). „Role funkce mineralokortikoidního receptoru při depresi rezistentní na léčbu“. J. Psychopharmacol. (Oxford). 27 (12): 1169–79. doi:10.1177/0269881113499205. PMID 23904409. S2CID 41678453.
- ^ A b C d E F Corvol P, Michaud A, Menard J, Freifeld M, Mahoudeau J (červenec 1975). „Antiandrogenní účinek spirolaktonů: mechanismus účinku“. Endokrinologie. 97 (1): 52–8. doi:10.1210 / endo-97-1-52. PMID 166833.
- ^ A b C d E F Donald W. Seldin; Gerhard H. Giebisch (23. září 1997). Diuretika: Klinická fyziologie a farmakologie. Akademický tisk. str. 630–632. ISBN 978-0-08-053046-8. Archivováno z původního dne 4. července 2014.
Výskyt spironolaktonu u mužů závisí na dávce. Odhaduje se, že u 50% mužů léčených spironolaktonem ≥ 150 mg / den se rozvine gynekomastie. Stupeň gynekomastie se u jednotlivých pacientů značně liší, ale ve většině případů způsobuje mírné příznaky. Přidružená citlivost prsou je běžná, ale nekonzistentní.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Loriaux, D. Lynn (listopad 1976). "Spironolakton a endokrinní dysfunkce". Annals of Internal Medicine. 85 (5): 630–6. doi:10.7326/0003-4819-85-5-630. PMID 984618.
- ^ A b C Cutler GB, Pita JC, Rifka SM, Menard RH, Sauer MA, Loriaux DL (1978). „SC 25152: Silný antagonista mineralokortikoidů se sníženou afinitou k 5 alfa-dihydrotestosteronovému receptoru lidské a krysí prostaty“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 47 (1): 171–5. doi:10.1210 / jcem-47-1-171. PMID 263288.
- ^ Yamasaki K, Sawaki M, Noda S, Muroi T, Takakura S, Mitoma H, Sakamoto S, Nakai M, Yakabe Y (2004). „Srovnání Hershbergerova testu a testu vazby androgenních receptorů dvanácti chemikálií“. Toxikologie. 195 (2–3): 177–86. doi:10.1016 / j.tox.2003.09.012. PMID 14751673.
- ^ A b C Eil C, Edelson SK (červenec 1984). "Použití fibroblastů lidské kůže k získání odhadů účinnosti vazby léčiva na androgenní receptory". J. Clin. Endokrinol. Metab. 59 (1): 51–5. doi:10.1210 / jcem-59-1-51. PMID 6725525.
- ^ Pita JC, Lippman ME, Thompson EB, Loriaux DL (prosinec 1975). "Interaction of spironolactone and digitalis with the 5 alpha-dihydrotestosterone (DHT) receptor of rat ventral prostate". Endokrinologie. 97 (6): 1521–7. doi:10.1210/endo-97-6-1521. PMID 173527.
- ^ Liang T, Rasmusson GH, Brooks JR (July 1983). "12. Androgens: Pharmacodynamics and antagonists. Biochemical and biological studies with 4-aza-steroidal 5 alpha-reductase inhibitors". J. Steroid Biochem. 19 (1A): 385–90. doi:10.1016/s0022-4731(83)80051-x. PMID 6887871.
- ^ A b C d E Hammerstein, J. (1990). „Antiandrogeny: klinické aspekty“. Vlasy a nemoci z vlasů. 827–886. doi:10.1007/978-3-642-74612-3_35. ISBN 978-3-642-74614-7.
- ^ Hecker A, Hasan SH, Neumann F (December 1980). "Disturbances in sexual differentiation of rat foetuses following spironolactone treatment". Acta Endocrinol. 95 (4): 540–5. doi:10.1530/acta.0.0950540. PMID 7456979.
- ^ Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S (prosinec 2005). „Řízení gynekomastie u pacientů s rakovinou prostaty: systematický přehled“. Lancet Oncol. 6 (12): 972–9. doi:10.1016 / S1470-2045 (05) 70464-2. PMID 16321765.
- ^ Labrie F (December 1993). "Mechanismus účinku a čisté antiandrogenní vlastnosti flutamidu". Rakovina. 72 (12 doplňků): 3816–27. doi:10.1002/1097-0142(19931215)72:12+<3816::AID-CNCR2820721711>3.0.CO;2-3. PMID 8252497.
- ^ A b Luthy IA, Begin DJ, Labrie F (November 1988). „Androgenní aktivita syntetických progestinů a spironolaktonu v buňkách myšího karcinomu prsu (Shionogi) citlivých na androgen v kultuře“. Journal of Steroid Biochemistry. 31 (5): 845–52. doi:10.1016/0022-4731(88)90295-6. PMID 2462135.
- ^ Térouanne B, Tahiri B, Georget V, et al. (Únor 2000). „Stabilní bioluminiscenční buněčná linie prostaty ke zkoumání účinků androgenu a antiandrogenu“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 160 (1–2): 39–49. doi:10.1016/S0303-7207(99)00251-8. PMID 10715537. S2CID 13737435.
- ^ A b Marc A. Fritz; Leon Speroff (20 December 2010). Klinická gynekologická endokrinologie a neplodnost. Lippincott Williams & Wilkins. str. 80. ISBN 978-0-7817-7968-5. Archivováno z původního dne 4. července 2014. Citováno 27. května 2012.
- ^ Attard G, Reid AH, Olmos D, de Bono JS (June 2009). "Antitumor activity with CYP17 blockade indicates that castration-resistant prostate cancer frequently remains hormone driven". Výzkum rakoviny. 69 (12): 4937–40. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4531. PMID 19509232.
- ^ Sundar S, Dickinson PD (2012). „Spironolakton, možný selektivní modulátor androgenních receptorů, by měl být používán s opatrností u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty.“. BMJ Case Rep. 2012: bcr1120115238. doi:10.1136 / bcr.11.2011.5238. PMC 3291010. PMID 22665559.
- ^ Flynn T, Guancial EA, Kilari M, Kilari D (2016). „Kazuistika: Odstoupení spironolaktonu spojené s dramatickou odpovědí u pacienta s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastrát“. Clin Genitourin Cancer. 15 (1): e95 – e97. doi:10.1016 / j.clgc.2016.08.006. PMID 27641657. S2CID 38441469.
- ^ Dhondt, Bert; Buelens, Sarah; Van Besien, Jeroen; Beysens, Matthias; De Bleser, Elise; Ost, Piet; Lumen, Nicolaas (26 November 2018). "Abiraterone and spironolactone in prostate cancer: a combination to avoid". Acta Clinica Belgica. 74 (6): 439–444. doi:10.1080/17843286.2018.1543827. hdl:1854/LU-8582726. PMID 30477405. S2CID 53738534.
- ^ Rybikowski S, Maurin C, Deturmeny J, Delaporte V, Lechevallier E, Coulange C (February 2010). "PSA et spironolactone" [PSA and spironolactone]. Prog. Urol. (francouzsky). 20 (2): 154–7. doi:10.1016/j.purol.2009.04.002. PMID 20142058.
- ^ Scott WW, Menon M, Walsh PC (duben 1980). "Hormonální léčba rakoviny prostaty". Rakovina. 45 Suppl 7: 1929–1936. doi:10.1002 / cncr.1980.45.s7.1929. PMID 29603164.
- ^ Smith JA (January 1987). "New methods of endocrine management of prostatic cancer". J. Urol. 137 (1): 1–10. doi:10.1016/S0022-5347(17)43855-9. PMID 3540320.
- ^ A b H.J.T. Coelingh Benni; H.M. Vemer (15. prosince 1990). Chronická hyperandrogenní inovace. CRC Press. str. 152–. ISBN 978-1-85070-322-8.
- ^ Armanini D, Karbowiak I, Goi A, Mantero F, Funder JW (1985). "In-vivo metabolites of spironolactone and potassium canrenoate: determination of potential anti-androgenic activity by a mouse kidney cytosol receptor assay". Clin. Endokrinol. 23 (4): 341–7. doi:10.1111/j.1365-2265.1985.tb01090.x. PMID 4064345.
- ^ Andriulli A, Arrigoni A, Gindro T, Karbowiak I, Buzzetti G, Armanini D (1989). "Canrenone and androgen receptor-active materials in plasma of cirrhotic patients during long-term K-canrenoate or spironolactone therapy". Trávení. 44 (3): 155–62. doi:10.1159/000199905. PMID 2697627.
- ^ A b Jashin J. Wu (18 October 2012). Komplexní e-kniha o dermatologické farmakoterapii. Elsevier Health Sciences. str. 364–. ISBN 978-1-4557-3801-4.
Spironolactone is an aldosterone antagonist and a relatively weak antiandrogen that blocks the AR and inhibits androgen biosynthesis. Spironolactone does not inhibit 5α-reductase. [...] The progestational activity of spironolactone is variable. The drug influences the ratio of luteinizing hormone (LH) to follicle-stimulating hormone (FSH) by reducing the response of LH to GnRH. [...] In a dose range of 25-200 mg a linear relationship between a single dose of spironolactone and plasma levels of canrenone occurs within 96 hours. [...] Common doses [of spironolactone for dermatological indications] range between 50 and 200 mg daily, with 100 mg daily typically being better tolerated than higher dosages.20
- ^ A b C Doggrell SA, Brown L (2001). "Spironolaktonová renesance". Léky na odborné posudky. 10 (5): 943–54. doi:10.1517/13543784.10.5.943. PMID 11322868. S2CID 39820875.
- ^ Shaw JC (November 1996). "Antiandrogen therapy in dermatology". Int. J. Dermatol. 35 (11): 770–8. doi:10.1111/j.1365-4362.1996.tb02970.x. PMID 8915726.
- ^ A b Tremblay RR (May 1986). "Treatment of hirsutism with spironolactone". Clin Endocrinol Metab. 15 (2): 363–71. doi:10.1016/S0300-595X(86)80030-5. PMID 2941190.
- ^ Haff , G. Gregory; Triplett , N. Travis (23 September 2015). Essentials of Strength Training and Conditioning 4th Edition. Lidská kinetika. pp. 76–. ISBN 978-1-4925-0162-6.
- ^ Brown TR, Rothwell SW, Sultan C, Migeon CJ (June 1981). "Inhibition of androgen binding in human foreskin fibroblasts by antiandrogens". Steroidy. 37 (6): 635–48. doi:10.1016/S0039-128X(81)90173-2. PMID 6457421.
- ^ Breiner M, Romalo G, Schweikert HU (August 1986). "Inhibition of androgen receptor binding by natural and synthetic steroids in cultured human genital skin fibroblasts". Klinische Wochenschrift. 64 (16): 732–7. doi:10.1007/BF01734339. PMID 3762019.
- ^ Breiner M, Romalo G, Schweikert HU (1986). "Inhibition of androgen receptor binding by drugs in cultured human genital skin fibroblasts". Acta Endocrinologica. 113 (1_Suppl): S152. doi:10.1530/acta.0.111S152. ISSN 0804-4643.
- ^ Diamanti-Kandarakis E, Tolis G, Duleba AJ (1995). "Androgens and therapeutic aspects of antiandrogens in women". J. Soc. Gynecol. Investig. 2 (4): 577–92. doi:10.1177/107155769500200401. PMID 9420861. S2CID 32242838.
- ^ A b Lobo RA, Shoupe D, Serafini P, Brinton D, Horton R (February 1985). "The effects of two doses of spironolactone on serum androgens and anagen hair in hirsute women". Plod Sterilní. 43 (2): 200–5. doi:10.1016/S0015-0282(16)48373-1. PMID 3967781.
- ^ A b Brown, Julie; Farquhar, Cindy; Lee, Olivia; Toomath, Robyn; Jepson, Ruth G (2009). "Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne". Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD000194. doi:10.1002/14651858.CD000194.pub2. ISSN 1465-1858. PMID 19370553.
- ^ A b Shaw JC (October 1996). "Antiandrogen and hormonal treatment of acne". Dermatol Clin. 14 (4): 803–11. doi:10.1016/S0733-8635(05)70405-8. PMID 9238337.
- ^ Erenus M, Gürbüz O, Durmuşoğlu F, Demirçay Z, Pekin S (April 1994). "Comparison of the efficacy of spironolactone versus flutamide in the treatment of hirsutism". Plod Sterilní. 61 (4): 613–6. doi:10.1016/S0015-0282(16)56634-5. PMID 8150100.
- ^ Cusan L, Dupont A, Gomez JL, Tremblay RR, Labrie F (February 1994). "Comparison of flutamide and spironolactone in the treatment of hirsutism: a randomized controlled trial". Plod Sterilní. 61 (2): 281–7. doi:10.1016/S0015-0282(16)56518-2. PMID 8299783.
- ^ A b C d Goodfellow, A.; Alaghband-Zadeh, J.; Carter, G.; Cream, J.J.; Holland, S .; Scully, J.; Wise, P. (1984). "Oral spironolactone improves acne vulgaris and reduces sebum excretion". British Journal of Dermatology. 111 (2): 209–214. doi:10.1111/j.1365-2133.1984.tb04045.x. ISSN 0007-0963. PMID 6235834.
- ^ A b Layton AM, Eady EA, Whitehouse H, Del Rosso JQ, Fedorowicz Z, van Zuuren EJ (April 2017). "Oral Spironolactone for Acne Vulgaris in Adult Females: A Hybrid Systematic Review". Am J Clin Dermatol. 18 (2): 169–191. doi:10.1007/s40257-016-0245-x. PMC 5360829. PMID 28155090.
- ^ A b C d E F Mackenzie IS, Morant SV, Wei L, Thompson AM, MacDonald TM (March 2017). "Spironolactone use and risk of incident cancers: a retrospective, matched cohort study". Br J Clin Pharmacol. 83 (3): 653–663. doi:10.1111/bcp.13152. PMC 5306481. PMID 27735065.
- ^ Beckmann K, Garmo H, Lindahl B, Holmberg L, Stattin P, Adolfsson J, Cruickshank JK, Van Hemelrijck M (March 2020). "Spironolactone use is associated with lower prostate cancer risk: a population-wide case-control study". Prostatická rakovina prostaty. 23 (3): 527–533. doi:10.1038/s41391-020-0220-8. PMID 32123316. S2CID 211729232.
- ^ Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (30 November 2015). Williamsova učebnice endokrinologie. Elsevier Health Sciences. pp. 743–. ISBN 978-0-323-29738-7.
- ^ Sengupta (1 January 2007). Gynaecology For Postgraduate And Practitioners. Elsevier India. str. 172–. ISBN 978-81-312-0436-8.
- ^ Bruce R. Carr; Richard E. Blackwell (1998). Textbook of Reproductive Medicine. McGraw-Hill Professional Publishing. str. 261. ISBN 978-0-8385-8893-2.
- ^ A b Desai; Meena P.; Vijayalakshmi Bhatia & P.S.N. Menon (1 January 2001). Pediatric Endocrine Disorders. Orient Blackswan. str. 167. ISBN 978-81-250-2025-7. Archivováno z původního dne 20. června 2013. Citováno 28. května 2012.
- ^ Masahashi T, Wu MC, Ohsawa M, et al. (Leden 1986). "Spironolactone therapy for hyperandrogenic anovulatory women--clinical and endocrinological study". Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 38 (1): 95–101. PMID 3950464.
- ^ A b Rose LI, Underwood RH, Newmark SR, Kisch ES, Williams GH (October 1977). "Pathophysiology of spironolactone-induced gynecomastia". Annals of Internal Medicine. 87 (4): 398–403. doi:10.7326/0003-4819-87-4-398. PMID 907238.
- ^ Haynes BA, Mookadam F (August 2009). "Male gynecomastia". Mayo Clinic Proceedings. 84 (8): 672. doi:10.4065/84.8.672. PMC 2719518. PMID 19648382.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Colby HD (1981). "Chemical suppression of steroidogenesis". Environ. Perspektiva zdraví. 38: 119–27. doi:10.1289/ehp.8138119. PMC 1568425. PMID 6786868.
- ^ A b C Shaw JC (February 1991). "Spironolactone in dermatologic therapy". J. Am. Acad. Dermatol. 24 (2 Pt 1): 236–43. doi:10.1016/0190-9622(91)70034-Y. PMID 1826112.
- ^ A b Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). „Hormonální léčba transgenderových žen perorálním estradiolem“. Transgendové zdraví. 3 (1): 74–81. doi:10.1089 / trgh.2017.0035. PMC 5944393. PMID 29756046.
- ^ Serafini PC, Catalino J, Lobo RA (August 1985). "The effect of spironolactone on genital skin 5 alpha-reductase activity". Journal of Steroid Biochemistry. 23 (2): 191–4. doi:10.1016/0022-4731(85)90236-5. PMID 4033118.
- ^ Wong IL, Morris RS, Chang L, Spahn MA, Stanczyk FZ, Lobo RA (January 1995). "A prospective randomized trial comparing finasteride to spironolactone in the treatment of hirsute women". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (1): 233–8. doi:10.1210/jcem.80.1.7829618. PMID 7829618.
- ^ Miles RA, Cassidenti DL, Carmina E, Gentzschein E, Stanczyk FZ, Lobo RA (October 1992). "Cutaneous application of an androstenedione gel as an in vivo test of 5 alpha-reductase activity in women". Plodnost a sterilita. 58 (4): 708–12. doi:10.1016/S0015-0282(16)55316-3. PMID 1426314.
- ^ A b Keleştimur F, Everest H, Unlühizarci K, Bayram F, Sahin Y (March 2004). "A comparison between spironolactone and spironolactone plus finasteride in the treatment of hirsutism". Evropský žurnál endokrinologie. 150 (3): 351–4. doi:10.1530/eje.0.1500351. PMID 15012621.
- ^ A b C Satoh T, Itoh S, Seki T, Itoh S, Nomura N, Yoshizawa I (October 2002). "On the inhibitory action of 29 drugs having side effect gynecomastia on estrogen production". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 82 (2–3): 209–16. doi:10.1016/S0960-0760(02)00154-1. PMID 12477487. S2CID 9972497.
- ^ A b C Tremblay MR, Luu-The V, Leblanc G, Noël P, Breton E, Labrie F, Poirier D (1999). "Spironolactone-related inhibitors of type II 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase: chemical synthesis, receptor binding affinities, and proliferative/antiproliferative activities". Bioorg. Med. Chem. 7 (6): 1013–23. doi:10.1016/s0968-0896(98)00260-0. PMID 10428369.
- ^ Rifka SM, Pita JC, Vigersky RA, Wilson YA, Loriaux DL (1978). "Interaction of digitalis and spironolactone with human sex steroid receptors". J. Clin. Endokrinol. Metab. 46 (2): 338–44. doi:10.1210/jcem-46-2-338. PMID 86546.
- ^ A b C d Fernandez MD, Carter GD, Palmer TN (January 1983). "The interaction of canrenone with oestrogen and progesterone receptors in human uterine cytosol". Br J Clin Pharmacol. 15 (1): 95–101. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb01470.x. PMC 1427833. PMID 6849751.
- ^ Ralph I. Dorfman (5. prosince 2016). Steroidní aktivita u experimentálních zvířat a člověka. Elsevierova věda. 371–. ISBN 978-1-4832-7299-3.
- ^ A b Moghetti P, Castello R, Zamberlan N, Rossini M, Gatti D, Negri C, Tosi F, Muggeo M, Adami S (1999). "Spironolactone, but not flutamide, administration prevents bone loss in hyperandrogenic women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist". J. Clin. Endokrinol. Metab. 84 (4): 1250–4. doi:10.1210/jcem.84.4.5606. PMID 10199763.
- ^ Carbone LD, Cross JD, Raza SH, Bush AJ, Sepanski RJ, Dhawan S, Khan BQ, Gupta M, Ahmad K, Khouzam RN, Dishmon DA, Nesheiwat JP, Hajjar MA, Chishti WA, Nasser W, Khan M, Womack CR, Cho T, Haskin AR, Weber KT (2008). "Fracture risk in men with congestive heart failure risk reduction with spironolactone". J. Am. Sb. Cardiol. 52 (2): 135–8. doi:10.1016/j.jacc.2008.03.039. PMID 18598893.
- ^ A b Ghosh M, Majumdar SR (2014). "Antihypertensive medications, bone mineral density, and fractures: a review of old cardiac drugs that provides new insights into osteoporosis". Endokrinní. 46 (3): 397–405. doi:10.1007/s12020-014-0167-4. PMID 24504763. S2CID 19284432.
- ^ Moghetti, Paolo; Castello, Roberto; Zamberlan, Nicoletta; Rossini, Maurizio; Gatti, Davide; Negri, Carlo; Tosi, Flavia; Muggeo, Michele; Adami, Silvano (1999). "Authors' Response: Spironolactone But Not Flutamide Administration Prevents Bone Loss in Hyperandrogenic Women Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 84 (12): 4747–b–4747. doi:10.1210/jcem.84.12.4747b. ISSN 0021-972X.
- ^ Zhou J, Ng S, Adesanya-Famuiya O, Anderson K, Bondy CA (září 2000). "Testosterone inhibits estrogen-induced mammary epithelial proliferation and suppresses estrogen receptor expression". FASEB Journal. 14 (12): 1725–30. doi:10.1096/fj.99-0863com. PMID 10973921. S2CID 17172449.
- ^ Ruggiero RJ, Likis FE (2002). "Estrogen: fyziologie, farmakologie a formulace pro substituční terapii". Journal of porodní asistence a zdraví žen. 47 (3): 130–8. doi:10.1016 / s1526-9523 (02) 00233-7. PMID 12071379.
- ^ A b Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324. Archivováno (PDF) od originálu 2016-08-22.
- ^ A b Poirier D (2003). "Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases". Curr. Med. Chem. 10 (6): 453–77. doi:10.2174/0929867033368222. PMID 12570693.
- ^ Poirier D (2009). "Advances in development of inhibitors of 17beta hydroxysteroid dehydrogenases". Protirakovinné látky Med Chem. 9 (6): 642–60. doi:10.2174/187152009788680000. PMID 19601747.
- ^ Sam KM, Auger S, Luu-The V, Poirier D (1995). "Steroidal spiro-gamma-lactones that inhibit 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human placental microsomes". J. Med. Chem. 38 (22): 4518–28. doi:10.1021/jm00022a018. PMID 7473580.
- ^ A b Biggar RJ, Andersen EW, Wohlfahrt J, Melbye M (December 2013). "Spironolactone use and the risk of breast and gynecologic cancers". Cancer Epidemiol. 37 (6): 870–5. doi:10.1016/j.canep.2013.10.004. PMID 24189467.
- ^ Marchais-Oberwinkler S, Henn C, Möller G, Klein T, Negri M, Oster A, Spadaro A, Werth R, Wetzel M, Xu K, Frotscher M, Hartmann RW, Adamski J (2011). "17β-Hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSDs) as therapeutic targets: protein structures, functions, and recent progress in inhibitor development". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 125 (1–2): 66–82. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.12.013. PMID 21193039. S2CID 23767100.
- ^ Soubhye J, Alard IC, van Antwerpen P, Dufrasne F (2015). "Type 2 17-β hydroxysteroid dehydrogenase as a novel target for the treatment of osteoporosis". Future Med Chem. 7 (11): 1431–56. doi:10.4155/fmc.15.74. PMID 26230882.
- ^ Fabian CJ, Kimler BF (March 2005). "Selektivní modulátory estrogen-receptor pro primární prevenci rakoviny prsu". J. Clin. Oncol. 23 (8): 1644–55. doi:10.1200 / JCO.2005.11.005. PMID 15755972.
- ^ Sato K, Matsumoto D, Iizuka F, Aiba-Kojima E, Watanabe-Ono A, Suga H, Inoue K, Gonda K, Yoshimura K (2006). "Anti-androgenic therapy using oral spironolactone for acne vulgaris in Asians". Estetická plastická chirurgie. 30 (6): 689–94. doi:10.1007/s00266-006-0081-0. PMID 17077951. S2CID 13332616.
- ^ Elbers, Laura P.B.; Sjouke, Barbara; Zannad, Faïez; Cicoira, Mariantonietta; Vizzardi, Enrico; Václavík, Jan; Gerdes, Victor E.A.; Squizzato, Alessandro (2016). "Effects of mineralocorticoid receptor antagonists on the risk of thrombosis, bleeding and mortality: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". Thrombosis Research. 144: 32–39. doi:10.1016/j.thromres.2016.04.027. ISSN 0049-3848. PMID 27270220.
- ^ Endly DC, Miller RA (August 2017). "Oily Skin: A review of Treatment Options". J Clin Aesthet Dermatol. 10 (8): 49–55. PMC 5605215. PMID 28979664.
- ^ Mackenzie IS, Macdonald TM, Thompson A, Morant S, Wei L (July 2012). "Spironolactone and risk of incident breast cancer in women older than 55 years: retrospective, matched cohort study". BMJ. 345: e4447. doi:10.1136/bmj.e4447. PMC 3396460. PMID 22797844.
- ^ Sabatier P, Amar J, Montastruc F, Rousseau V, Chebane L, Bouhanick B, Montastruc JL (November 2019). "Breast cancer and spironolactone: an observational postmarketing study". Eur. J. Clin. Pharmacol. 75 (11): 1593–1598. doi:10.1007/s00228-019-02740-y. PMID 31418056. S2CID 199668277.
- ^ Wei C, Bovonratwet P, Gu A, Moawad G, Silverberg JI, Friedman AJ (May 2020). "Spironolactone use does not increase the risk of female breast cancer recurrence: A retrospective analysis". J. Am. Acad. Dermatol. doi:10.1016/j.jaad.2020.05.081. PMID 32446820.
- ^ Heymann WR (July 2020). "Spironolactone and breast cancer: Fear not!". J. Am. Acad. Dermatol. doi:10.1016/j.jaad.2020.07.104. PMID 32738426.
- ^ A b C d E F Fiore C, Zermiani M, Sabbadin C, Anddrisani A, Ambrosini G, Bordin L, Dona G, Clari G, Ragazzi E, Armanini D (June 2011). "Effect of Spironolactone on Endometrium in Patients with Polycystic Ovary Syndrome" (PDF). Endokrinní hodnocení. 32 (3 Suppl). ISSN 0163-769X.
- ^ Schane, H. P.; Potts, G. O. (1978). "Oral Progestational Activity of Spironolactone". Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 47 (3): 691–4. doi:10.1210/jcem-47-3-691. ISSN 0021-972X. PMID 95623.
- ^ A b Fagart J, Hillisch A, Huyet J, et al. (September 2010). "A new mode of mineralocorticoid receptor antagonism by a potent and selective nonsteroidal molecule". The Journal of Biological Chemistry. 285 (39): 29932–40. doi:10.1074/jbc.M110.131342. PMC 2943305. PMID 20650892.
- ^ Douglas T. Carrell (12 April 2010). Reproductive Endocrinology and Infertility: Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice. Springer. 162–163. ISBN 978-1-4419-1435-4. Archivováno z původního dne 4. července 2014. Citováno 28. května 2012.
- ^ Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (31 May 2011). Williams Textbook of Endocrinology E-Book: Expert Consult. Elsevier Health Sciences. str. 2057. ISBN 978-1-4377-3600-7. Archivováno from the original on 21 June 2013. Citováno 27. května 2012.
- ^ Nakhjavani M, Hamidi S, Esteghamati A, Abbasi M, Nosratian-Jahromi S, Pasalar P (October 2009). "Short term effects of spironolactone on blood lipid profile: a 3-month study on a cohort of young women with hirsutism". British Journal of Clinical Pharmacology. 68 (4): 634–7. doi:10.1111/j.1365-2125.2009.03483.x. PMC 2780289. PMID 19843067.
- ^ Eckhard Ottow; Hilmar Weinmann (9 July 2008). Nuclear Receptors As Drug Targets. John Wiley & Sons. str. 410. ISBN 978-3-527-62330-3. Archivováno from the original on 21 June 2013. Citováno 28. května 2012.
- ^ Anderson E (2002). "The role of oestrogen and progesterone receptors in human mammary development and tumorigenesis". Breast Cancer Research. 4 (5): 197–201. doi:10.1186/bcr452. PMC 138744. PMID 12223124.
- ^ A b Schane HP, Potts GO (1978). "Oral progestational activity of spironolactone". J. Clin. Endokrinol. Metab. 47 (3): 691–4. doi:10.1210/jcem-47-3-691. PMID 95623.
- ^ A b Muhn P, Fuhrmann U, Fritzemeier KH, Krattenmacher R, Schillinger E (June 1995). „Drospirenon: nový progestogen s antimineralokortikoidní a antiandrogenní aktivitou“. Ann. N. Y. Acad. Sci. 761 (3): 311–35. Bibcode:1995NYASA.761..311M. doi:10.1111 / j.1749-6632.1995.tb31386.x. PMID 7625729.
- ^ A b C d Iversen P, Melezinek I, Schmidt A (January 2001). „Nesteroidní antiandrogeny: terapeutická možnost pro pacienty s pokročilým karcinomem prostaty, kteří si chtějí zachovat sexuální zájem a funkci“. BJU International. 87 (1): 47–56. doi:10.1046 / j.1464-410x.2001.00988.x. PMID 11121992.
- ^ Mahler C, Verhelst J, Denis L (May 1998). "Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer". Klinická farmakokinetika. 34 (5): 405–17. doi:10.2165/00003088-199834050-00005. PMID 9592622. S2CID 25200595.
- ^ Shlomo Melmed (2016). Williamsova učebnice endokrinologie. Elsevier Health Sciences. pp. 626–. ISBN 978-0-323-29738-7.
- ^ Stripp B, Taylor AA, Bartter FC, Gillette JR, Loriaux DL, Easley R, Menard RH (1975). "Effect of spironolactone on sex hormones in man". J. Clin. Endokrinol. Metab. 41 (4): 777–81. doi:10.1210/jcem-41-4-777. PMID 1176584.
- ^ Drapier-Faure, Evelyne; Faure, Michel (2006). Antiandrogeny. Hidradenitis Suppurativa. str. 124–127. doi:10.1007/978-3-540-33101-8_16. ISBN 978-3-540-33100-1.
- ^ Douglas T. Carrell; C. Matthew Peterson (23 March 2010). Reproductive Endocrinology and Infertility: Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice. Springer Science & Business Media. 162–. ISBN 978-1-4419-1436-1.
A modest improvement in hirsutism can be anticipated in 70-80% of women using even the minimum of 100 mg of spironolactone per day for 6 months [157]. [...] The most common dosage is 100-200 mg per day in a divided dosage. Women treated with 200 mg/day show a greater reduction in hair shaft diameter than women receiving 100 mg/day [159]. [...] Menstrual irregularity (usually metrorrhagia), is the most common side effect of spironolactone and occurs in over 50% of patients with a dosage of 200 mg/day [159]. [...] Patients must be counseled to use contraception while taking spironolactone because it theoretically can feminize a male fetus.
- ^ Israel Journal of Medical Sciences. Israel Medical Association, National Council for Research and Development. Červenec 1984.
- ^ Jerry Shapiro (12 November 2012). Hair Disorders: Current Concepts in Pathophysiology, Diagnosis and Management, An Issue of Dermatologic Clinics. Elsevier Health Sciences. str. 186–. ISBN 978-1-4557-7169-1.
- ^ Campen TJ, Fanestil DD (1982). "Spironolactone: a glucocorticoid agonist or antagonist?". Klinická a experimentální hypertenze, část A. 4 (9–10): 1627–36. doi:10.3109/10641968209061629. PMID 6128090.
- ^ Couette B, Marsaud V, Baulieu EE, Richard-Foy H, Rafestin-Oblin ME (1992). "Spironolactone, an aldosterone antagonist, acts as an antiglucocorticosteroid on the mouse mammary tumor virus promoter". Endokrinologie. 130 (1): 430–6. doi:10.1210/endo.130.1.1309341. PMID 1309341.
- ^ A b Young EA, Lopez JF, Murphy-Weinberg V, Watson SJ, Akil H (September 1998). "The role of mineralocorticoid receptors in hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation in humans". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 83 (9): 3339–45. doi:10.1210/jcem.83.9.5077. PMID 9745451.
- ^ A b Otte C, Moritz S, Yassouridis A, et al. (Leden 2007). "Blockade of the mineralocorticoid receptor in healthy men: effects on experimentally induced panic symptoms, stress hormones, and cognition". Neuropsychofarmakologie. 32 (1): 232–8. doi:10.1038/sj.npp.1301217. PMID 17035932. S2CID 10624783.
- ^ A b Diamanti-Kandarakis E (září 1999). „Současné aspekty antiandrogenní terapie u žen“. Curr. Pharm. Des. 5 (9): 707–23. PMID 10495361.
- ^ A b Greiner JW, Rumbaugh RC, Kramer RE, Colby HD (October 1978). "Relation of canrenone to the actions of spironolactone on adrenal cytochrome P-450 dependent enzymes". Endokrinologie. 103 (4): 1313–20. doi:10.1210/endo-103-4-1313. PMID 311283.
- ^ A b C Schuetz EG, Brimer C, Schuetz JD (December 1998). "Environmental xenobiotics and the antihormones cyproterone acetate and spironolactone use the nuclear hormone pregnenolone X receptor to activate the CYP3A23 hormone response element". Mol. Pharmacol. 54 (6): 1113–7. doi:10.1124/mol.54.6.1113. PMC 3662300. PMID 9855641.
- ^ Kocarek TA, Schuetz EG, Strom SC, Fisher RA, Guzelian PS (March 1995). "Comparative analysis of cytochrome P4503A induction in primary cultures of rat, rabbit, and human hepatocytes". Drug Metab. Dispos. 23 (3): 415–21. PMID 7628309.
- ^ A b Ghanem CI, Gómez PC, Arana MC, Perassolo M, Delli Carpini G, Luquita MG, Veggi LM, Catania VA, Bengochea LA, Mottino AD (September 2006). "Induction of rat intestinal P-glycoprotein by spironolactone and its effect on absorption of orally administered digoxin". J. Pharmacol. Exp. Ther. 318 (3): 1146–52. doi:10.1124/jpet.106.105668. PMID 16740618. S2CID 8680890.
- ^ Ruiz ML, Villanueva SS, Luquita MG, Sánchez-Pozzi EJ, Crocenzi FA, Pellegrino JM, Ochoa JE, Vore M, Mottino AD, Catania VA (February 2005). "Mechanisms involved in spironolactone-induced choleresis in the rat. Role of multidrug resistance-associated protein 2". Biochem. Pharmacol. 69 (3): 531–9. doi:10.1016/j.bcp.2004.10.017. PMID 15652244.
- ^ Ruiz ML, Villanueva SS, Luquita MG, Pellegrino JM, Rigalli JP, Arias A, Sánchez Pozzi EJ, Mottino AD, Catania VA (November 2009). "Induction of intestinal multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) by spironolactone in rats". Eur. J. Pharmacol. 623 (1–3): 103–6. doi:10.1016/j.ejphar.2009.09.014. PMID 19766108.
- ^ Sorrentino R, Autore G, Cirino G, d'Emmanuele de Villa Bianca R, Calignano A, Vanasia M, et al. (2000). "Effect of spironolactone and its metabolites on contractile property of isolated rat aorta rings". J Cardiovasc Pharmacol. 36 (2): 230–235. doi:10.1097/00005344-200008000-00013. PMID 10942165.
- ^ Bendtzen, K.; Hansen, P. R.; Rieneck, K. (2003). "Spironolactone inhibits production of proinflammatory cytokines, including tumour necrosis factor-alpha and interferon-gamma, and has potential in the treatment of arthritis". Clinical and Experimental Immunology. 134 (1): 151–158. doi:10.1046/j.1365-2249.2003.02249.x. ISSN 0009-9104. PMC 1808828. PMID 12974768.
- ^ Gómez, Ricardo; Núñez, Lucía; Caballero, Ricardo; Vaquero, Miguel; Tamargo, Juan; Delpón, Eva (2005). "Spironolactone and its main metabolite canrenoic acid block hKv1.5, Kv4.3 and Kv7.1+minK channels". British Journal of Pharmacology. 146 (1): 146–161. doi:10.1038/sj.bjp.0706302. ISSN 0007-1188. PMC 1576250. PMID 15980874.
- ^ Wehr MC, Hinrichs W, Brzózka MM, Unterbarnscheidt T, Herholt A, Wintgens JP, Papiol S, Soto-Bernardini MC, Kravchenko M, Zhang M, Nave KA, Wichert SP, Falkai P, Zhang W, Schwab MH, Rossner MJ (October 2017). "Spironolactone is an antagonist of NRG1-ERBB4 signaling and schizophrenia-relevant endophenotypes in mice". EMBO Mol Med. 9 (10): 1448–1462. doi:10.15252/emmm.201707691. PMC 5653977. PMID 28743784.
- ^ Good, Miranda E.; Chiu, Yu-Hsin; Poon, Ivan K.H.; Medina, Christopher B.; Butcher, Joshua T.; Mendu, Suresh K.; DeLalio, Leon J.; Lohman, Alexander W.; Leitinger, Norbert; Barrett, Eugene; Lorenz, Ulrike M.; Desai, Bimal N.; Jaffe, Iris Z.; Bayliss, Douglas A.; Isakson, Brant E.; Ravichandran, Kodi S. (2018). "Pannexin 1 Channels as an Unexpected New Target of the Anti-Hypertensive Drug Spironolactone". Výzkum oběhu. 122 (4): 606–615. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.312380. ISSN 0009-7330. PMC 5815904. PMID 29237722.
- ^ Caballero, Ricardo; Moreno, Ignacio; González, Teresa; Arias, Cristina; Valenzuela, Carmen; Delpón, Eva; Tamargo, Juan (2003). "Spironolactone and Its Main Metabolite, Canrenoic Acid, Block Human Ether-a-Go-Go–Related Gene Channels". Oběh. 107 (6): 889–895. doi:10.1161/01.CIR.0000048189.58449.F7. ISSN 0009-7322. PMID 12591761. S2CID 24556181.
- ^ Rozner RN, Freites-Martinez A, Shapiro J, Geer EB, Goldfarb S, Lacouture ME (November 2018). "Safety of 5α-reductase inhibitors and spironolactone in breast cancer patients receiving endocrine therapies". Breast Cancer Res. Zacházet. 174 (1): 15–26. doi:10.1007/s10549-018-4996-3. PMC 6773272. PMID 30467659.
- ^ Thompson DF, Carter JR (1993). "Drug-induced gynecomastia". Farmakoterapie. 13 (1): 37–45. doi:10.1002/j.1875-9114.1993.tb02688.x (neaktivní 2020-09-01). PMID 8094898.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
- ^ Dhondt B, Buelens S, Van Besien J, Beysens M, De Bleser E, Ost P, Lumen N (November 2018). "Abiraterone and spironolactone in prostate cancer: a combination to avoid". Acta Clin Belg. 74 (6): 439–444. doi:10.1080/17843286.2018.1543827. hdl:1854/LU-8582726. PMID 30477405. S2CID 53738534.
- ^ Abshagen U, Spörl S, L'age M (February 1978). "Non-interaction of spironolactone medication and cortisol metabolism in man". Klin. Wochenschr. 56 (3): 135–8. doi:10.1007/BF01478568. PMID 628197. S2CID 30885047.
- ^ Abshagen U, Spörl S, Schöneshöfer M, L'age M, Oelkers W (April 1978). "Interference of spironolactone therapy with adrenal steroid metabolism in secondary hyperaldosteronism". Klin. Wochenschr. 56 (7): 341–9. doi:10.1007/BF01477394. PMID 642407. S2CID 40979545.
- ^ Millar JA, Fraser R, Mason P, Leckie B, Cumming AM, Robertson JI (September 1984). "Metabolic effects of high dose amiloride and spironolactone: a comparative study in normal subjects". Br J Clin Pharmacol. 18 (3): 369–75. doi:10.1111/j.1365-2125.1984.tb02478.x. PMC 1463638. PMID 6386025.
- ^ Abshagen U, Spörl S, Oelkers W (February 1979). "Influence of spironolactone on serum corticosteroids in primary hyperaldosteronism". Klin. Wochenschr. 57 (4): 173–80. doi:10.1007/BF01477405. PMID 423483. S2CID 39169638.
- ^ Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, Yamamoto T, Fujii M, Horie M (November 2010). "Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A₁(c) levels in patients with chronic heart failure". Dopoledne. Srdce J. 160 (5): 915–21. doi:10.1016/j.ahj.2010.04.024. PMID 21095280.
- ^ Grottoli S, Giordano R, Maccagno B, Pellegrino M, Ghigo E, Arvat E (October 2002). "The stimulatory effect of canrenoate, a mineralocorticoid antagonist, on the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis is abolished by alprazolam, a benzodiazepine, in humans". J. Clin. Endokrinol. Metab. 87 (10): 4616–20. doi:10.1210/jc.2002-020331. PMID 12364444.
- ^ Arvat E, Maccagno B, Giordano R, Pellegrino M, Broglio F, Gianotti L, Maccario M, Camanni F, Ghigo E (July 2001). "Mineralocorticoid receptor blockade by canrenoate increases both spontaneous and stimulated adrenal function in humans". J. Clin. Endokrinol. Metab. 86 (7): 3176–81. doi:10.1210/jcem.86.7.7663. PMID 11443185.
- ^ Wellhoener P, Born J, Fehm HL, Dodt C (October 2004). "Elevated resting and exercise-induced cortisol levels after mineralocorticoid receptor blockade with canrenoate in healthy humans". J. Clin. Endokrinol. Metab. 89 (10): 5048–52. doi:10.1210/jc.2004-0086. PMID 15472204.
- ^ Dodt C, Kern W, Fehm HL, Born J (November 1993). "Antimineralocorticoid canrenoate enhances secretory activity of the hypothalamus-pituitary-adrenocortical (HPA) axis in humans". Neuroendokrinologie. 58 (5): 570–4. doi:10.1159/000126592. PMID 8115025.
- ^ Iqbal J, Andrew R, Cruden NL, Kenyon CJ, Hughes KA, Newby DE, Hadoke PW, Walker BR (March 2014). "Displacement of cortisol from human heart by acute administration of a mineralocorticoid receptor antagonist". J. Clin. Endokrinol. Metab. 99 (3): 915–22. doi:10.1210/jc.2013-2049. PMC 4392799. PMID 24423282.
- ^ Born J, Steinbach D, Dodt C, Fehm HL (April 1997). "Blocking of central nervous mineralocorticoid receptors counteracts inhibition of pituitary-adrenal activity in human sleep". J. Clin. Endokrinol. Metab. 82 (4): 1106–10. doi:10.1210/jcem.82.4.3856. PMID 9100581.
- ^ Young, Ronald L.; Goldzieher, Joseph W.; Elkind-Hirsch, Karen (1987). "The endocrine effects of spironolactone used as an antiandrogen". Plodnost a sterilita. 48 (2): 223–228. doi:10.1016/S0015-0282(16)59346-7. ISSN 0015-0282. PMID 2956130.