Enzym štěpení postranního řetězce cholesterolu - Cholesterol side-chain cleavage enzyme
Enzym štěpení postranního řetězce cholesterolu se běžně označuje jako P450scc, kde „scc“ je zkratka pro postranní řetěz výstřih. P450scc je a mitochondriální enzym který katalyzuje konverzi cholesterol na pregnenolon. Toto je první reakce v procesu steroidogeneze ve všech savčích tkáních, které se specializují na produkci různých steroidních hormonů.[4]
P450scc je členem cytochrom P450 nadrodina enzymů (rodina 11, podčeleď A, polypeptid 1). The gen Jmenuje se CYP11A1.[5]
Nomenklatura
| cholesterol monooxygenáza (štěpení postranního řetězce) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 1.14.15.6 | ||||||||
| Číslo CAS | 37292-81-2 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
The systematické jméno této třídy enzymů je cholesterol, redukovaný adrenalin-ferredoxin: kyslík-oxidoreduktáza (štěpení postranního řetězce). Jiná jména zahrnují:
|
Tkáň a intracelulární lokalizace
Nejvyšší úroveň systému štěpení postranního řetězce cholesterolu se nachází v kůře nadledvin a žlutém těle.[4] Systém je také exprimován ve vysokých hladinách v steroidogenních buňkách theca ve vaječníku a Leydigových buňkách ve varlatech.[4] Během těhotenství placenta také exprimuje významné hladiny tohoto enzymatického systému.[6] P450scc je také přítomen na mnohem nižších úrovních v několika dalších typech tkání, včetně mozku.[7] V kůře nadledvin je koncentrace adrenodoxinu podobná koncentraci P450scc, ale adrenodoxin reduktáza je exprimována v nižších úrovních.[8]
Imunofluorescenční studie využívající specifické protilátky proti enzymům systému P450scc prokázaly, že proteiny jsou lokalizovány výhradně v mitochondriích.[9][10] P450scc je spojen s vnitřní mitochondriální membrána, směřující dovnitř (matice).[11][12] Adrenodoxin a adrenodoxin reduktáza jsou rozpustné proteiny periferní membrány umístěné uvnitř mitochondriální matrice, které se vzájemně asociují primárně prostřednictvím elektrostatických interakcí.[13]
Mechanismus účinku
P450scc katalyzuje přeměna cholesterolu na pregnenolon ve třech reakcích monooxygenázy. Jedná se o 2 hydroxylace postranního řetězce cholesterolu, které generují nejprve 22R-hydroxycholesterol a poté 20alfa, 22R-dihydroxycholesterol. Poslední krok štěpí vazbu mezi uhlíky 20 a 22, což vede k produkci pregnenolonu a isokaproický aldehyd.
Každý krok monooxygenázy vyžaduje 2 elektrony (snižování ekvivalentů ). Počáteční zdroj elektronů je NADPH.[14] Elektrony jsou přenášeny z NADPH na P450scc pomocí dvou proteinů pro přenos elektronů: adrenodoxin reduktáza[15] a adrenodoxin.[16][17] Všechny tři proteiny společně tvoří komplex štěpení postranního řetězce cholesterolu.
Zapojení tří proteinů do reakce štěpení postranního řetězce cholesterolu vyvolává otázku, zda tři proteiny fungují jako a ternární komplex jako reduktáza: adrenodoxin: P450. Spektroskopické studie vazby adrenodoxinu na P450scc i kinetické studie v přítomnosti různých koncentrací adrenodoxin reduktázy prokázaly, že reduktáza soutěží s P450scc o vazbu na adrenodoxin. Tyto výsledky prokázaly, že tvorba funkčního ternárního komplexu není možná.[16] Z těchto studií byl vyvozen závěr, že vazebná místa adrenodoxinu k jeho reduktáze a k P450 se překrývají a v důsledku toho funguje adrenodoxin jako mobilní elektronový kyvadlový přenos mezi reduktázou a P450.[16] Tyto závěry byly potvrzeny strukturální analýzou adrenodoxinu a komplexu P450.[18]
Proces přenosu elektronů z NADPH do P450scc není pevně spojen; to znamená, že během přenosu elektronů z adrenodoxin reduktázy přes adrenodoxin na P450scc uniká určitá část elektronů mimo řetězec a reaguje s O2, generující superoxidové radikály.[19] Steroidogenní buňky zahrnují pestrou škálu antioxidačních systémů, které se vyrovnávají s radikály generovanými steroidogenními enzymy.[20]
Nařízení
V každé steroidogenní buňce je exprese proteinů systému P450scc regulována trofickým hormonálním systémem specifickým pro daný buněčný typ.[4] V buňkách kůry nadledvin ze zona fasciculata je exprese mRNA kódující všechny tři proteiny P450scc indukována kortikotropin (ACTH).[10][21] Trofické hormony zvyšují CYP11A1 genová exprese přes transkripční faktory jako steroidogenní faktor 1 (SF-1), a izoformou α aktivační protein 2 (AP-2) u člověka a mnoha dalších.[21][22] Produkce tohoto enzymu je inhibována zejména jaderný receptor DAX-1.[21]
P450scc je vždy aktivní, avšak jeho aktivita je omezena přísunem cholesterolu do vnitřní membrány. Dodávání cholesterolu do této membrány (z vnější mitochondriální membrána ) je tedy považován za pravdivý krok omezující rychlost při výrobě steroidů. Tento krok zprostředkovává především steroidogenní akutní regulační protein (STAR nebo STARD1). Po stimulaci buňky k tvorbě steroidů množství dostupného StAR pro přenos cholesterolu na vnitřní membránu omezuje rychlost reakce (akutní fáze). Při dlouhodobé (chronické) stimulaci se má za to, že dodávka cholesterolu již není problémem a že schopnost systému vytvářet steroidy (tj. Hladina P450scc v mitochondriích) je nyní důležitější.
Kortikotropin (ACTH) je hormon, který se uvolňuje z přední hypofýza v reakci na stresové situace. Studie steroidogenní kapacity kůry nadledvin u kojenců s akutním respiračním onemocněním prokázala, že v průběhu chorobného stavu skutečně dochází ke specifickému zvýšení steroidogenní kapacity pro syntézu glukokortikoidového kortizolu, ale nikoli pro vylučované mineralokortikoidy aldosteron nebo androgen DHEAS. z jiných zón kůry nadledvin.[23]
Patologie
Mutace v genu CYP11A1 vedou k nedostatku steroidních hormonů, což způsobuje menšinu případů vzácného a potenciálně smrtelného stavu lipoidní vrozená adrenální hyperplazie.[24][25][26]
Viz také
Reference
- ^ A b C ENSG00000288362 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000140459, ENSG00000288362 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d Hanukoglu I (prosinec 1992). „Steroidogenní enzymy: struktura, funkce a role v regulaci biosyntézy steroidních hormonů“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 43 (8): 779–804. doi:10.1016/0960-0760(92)90307-5. PMID 22217824.
- ^ „Entrez Gene: CYP11A1 cytochrom P450, rodina 11, podčeleď A, polypeptid 1“.
- ^ Strauss JF, Martinez F, Kiriakidou M (únor 1996). „Placentární syntéza steroidních hormonů: jedinečné vlastnosti a nezodpovězené otázky“. Biologie reprodukce. 54 (2): 303–11. doi:10.1095 / biolreprod54.2.303. PMID 8788180.
- ^ Stoffel-Wagner B (prosinec 2001). "Metabolismus neurosteroidů v lidském mozku". Evropský žurnál endokrinologie. 145 (6): 669–79. doi:10.1530 / eje.0.1450669. PMID 11720889.
- ^ Hanukoglu I, Hanukoglu Z (květen 1986). "Stechiometrie mitochondriálních cytochromů P-450, adrenodoxin a adrenodoxin reduktáza v kůře nadledvin a žlutém těle. Důsledky pro organizaci membrány a regulaci genů". European Journal of Biochemistry. 157 (1): 27–31. doi:10.1111 / j.1432-1033.1986.tb09633.x. PMID 3011431.
- ^ Hanukoglu I, Suh BS, Himmelhoch S, Amsterdam A (říjen 1990). „Indukce a mitochondriální lokalizace enzymů systému cytochromu P450scc v normálních a transformovaných buňkách vaječníkové granulózy“. The Journal of Cell Biology. 111 (4): 1373–81. doi:10.1083 / jcb.111.4.1373. PMC 2116250. PMID 2170421.
- ^ A b Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (listopad 1990). "Mechanismus kortikotropinu a cAMP indukce enzymů systému mitochondriálního cytochromu P450 v buňkách kůry nadledvin" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 265 (33): 20602–8. PMID 2173715.
- ^ Topologické studie cytochromů P-450scc a P-45011 beta v bovinních adrenokortikálních vnitřních mitochondriálních membránách. Účinky řízeného tryptického trávení. J. Biol. Chem. 1979 254: 10443-8.
- ^ Farkash Y, Timberg R, Orly J (duben 1986). „Příprava antiséra na štěpení postranního řetězce cholesterolu u potkaního cytochromu P-450 a jeho použití pro ultrastrukturální lokalizaci imunoreaktivního enzymu technikou proteinu A-zlata“. Endokrinologie. 118 (4): 1353–65. doi:10.1210 / endo-118-4-1353. PMID 3948785.
- ^ Hanukoglu I, Privalle CT, Jefcoate CR (květen 1981). "Mechanismy iontové aktivace adrenálních mitochondriálních cytochromů P-450scc a P-45011 beta". The Journal of Biological Chemistry. 256 (9): 4329–35. PMID 6783659.
- ^ Hanukoglu I, Rapoport R (1995). "Trasy a regulace produkce NADPH ve steroidogenních mitochondriích". Endokrinní výzkum. 21 (1–2): 231–41. doi:10.3109/07435809509030439. PMID 7588385.
- ^ Hanukoglu I, Gutfinger T, Haniu M, Shively JE (prosinec 1987). "Izolace cDNA pro adrenodoxin reduktázu (ferredoxin-NADP + reduktáza). Důsledky pro systémy mitochondriálního cytochromu P-450". European Journal of Biochemistry. 169 (3): 449–455. doi:10.1111 / j.1432-1033.1987.tb13632.x. PMID 3691502.
- ^ A b C Hanukoglu I, Jefcoate CR (duben 1980). "Mitochondriální cytochrom P-450scc. Mechanismus transportu elektronů adrenodoxinem". The Journal of Biological Chemistry. 255 (7): 3057–61. PMID 6766943.
- ^ Hanukoglu I, Spitsberg V, Bumpus JA, Dus KM, Jefcoate CR (květen 1981). "Adrenální mitochondriální cytochrom P-450scc. Interakce cholesterolu a adrenodoxinu v rovnováze a během obratu". The Journal of Biological Chemistry. 256 (9): 4321–8. PMID 7217084.
- ^ Strushkevich N, MacKenzie F, Cherkesova T, Grabovec I, Usanov S, Park HW (červen 2011). „Strukturální základ pro biosyntézu pregnenolonu systémem mitochondriální monooxygenázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (25): 10139–43. doi:10.1073 / pnas.1019441108. PMC 3121847. PMID 21636783.
- ^ Hanukoglu I, Rapoport R, Weiner L, Sklan D (září 1993). „Únik elektronů ze systému mitochondrií NADPH-adrenodoxin reduktáza-adrenodoxin-P450scc (štěpení postranního řetězce cholesterolu)“. Archivy biochemie a biofyziky. 305 (2): 489–98. doi:10.1006 / abbi.1993.1452. PMID 8396893.
- ^ Hanukoglu I (2006). „Antioxidační ochranné mechanismy proti reaktivním formám kyslíku (ROS) generovaným mitochondriálními systémy P450 ve steroidogenních buňkách“. Recenze metabolismu drog. 38 (1–2): 171–96. doi:10.1080/03602530600570040. PMID 16684656.
- ^ A b C Lavoie HA, King SR (srpen 2009). "Transkripční regulace steroidogenních genů: STARD1, CYP11A1 a HSD3B". Experimentální biologie a medicína. 234 (8): 880–907. doi:10.3181 / 0903-MR-97. PMID 19491374.
- ^ Guo IC, Shih MC, Lan HC, Hsu NC, Hu MC, Chung BC (červenec 2007). "Transkripční regulace lidského CYP11A1 v pohlavních žlázách a nadledvinách". Journal of Biomedical Science. 14 (4): 509–15. doi:10.1007 / s11373-007-9177-z. PMID 17594537.
- ^ Hanukoglu A, Fried D, Nakash I, Hanukoglu I (listopad 1995). "Selektivní zvýšení adrenální steroidogenní kapacity během akutního respiračního onemocnění u kojenců". Evropský žurnál endokrinologie. 133 (5): 552–6. doi:10.1530 / eje.0.1330552. PMID 7581984.
- ^ Bhangoo A, Anhalt H, Ten S, King SR (březen 2006). "Fenotypové variace lipoidní vrozené hyperplazie nadledvin". Recenze pediatrické endokrinologie. 3 (3): 258–71. PMID 16639391.
- ^ al Kandari H, Katsumata N, Alexander S, Rasoul MA (srpen 2006). „Homozygotní mutace genu pro štěpení postranního řetězce P450 (CYP11A1) u 46 pacientů s XY s nedostatečností nadledvin, úplným obrácením pohlaví a agenezí corpus callosum“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 91 (8): 2821–6. doi:10.1210 / jc.2005-2230. PMID 16705068.
- ^ Kim CJ, Lin L, Huang N, Quigley CA, AvRuskin TW, Achermann JC, Miller WL (březen 2008). "Těžký kombinovaný nedostatek nadledvin a gonadal způsobený novými mutacemi v enzymu štěpícího postranní řetězec cholesterolu, P450scc". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 93 (3): 696–702. doi:10.1210 / jc.2007-2330. PMC 2266942. PMID 18182448.
Další čtení
- Helmberg A (srpen 1993). "Twin geny a endokrinní onemocnění: geny CYP21 a CYP11B". Acta Endocrinologica. 129 (2): 97–108. doi:10.1530 / acta.0.1290097. PMID 8372604.
- Papadopoulos V, Amri H, Boujrad N, Cascio C, Culty M, Garnier M, Hardwick M, Li H, Vidic B, Brown AS, Reversa JL, Bernassau JM, Drieu K (leden 1997). "Periferní benzodiazepinový receptor v transportu cholesterolu a steroidogenezi". Steroidy. 62 (1): 21–8. doi:10.1016 / S0039-128X (96) 00154-7. PMID 9029710.
- Stocco DM (červen 2000). "Intramitochondriální přenos cholesterolu". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1486 (1): 184–97. doi:10.1016 / S1388-1981 (00) 00056-1. PMID 10856721.
- Kristensen VN, Kure EH, Erikstein B, Harada N, Børresen-Dale A (říjen 2001). „Genetická citlivost a environmentální sloučeniny podobné estrogenu“. Mutační výzkum. 482 (1–2): 77–82. doi:10.1016 / S0027-5107 (01) 00212-3. PMID 11535251.
- Strauss JF (listopad 2003). "Některé nové myšlenky na patofyziologii a genetiku syndromu polycystických vaječníků". Annals of the New York Academy of Sciences. 997 (1): 42–8. doi:10.1196 / annals.1290.005. PMID 14644808.
- Wada A, Waterman MR (listopad 1992). „Identifikace místně cílenou mutagenezí dvou lysinových zbytků v cholesterolu štěpících postranní řetězce cytochromu P450, které jsou nezbytné pro vazbu adrenodoxinu“. The Journal of Biological Chemistry. 267 (32): 22877–82. PMID 1429635.
- Hu MC, Guo IC, Lin JH, Chung BC (březen 1991). "Regulovaná exprese cytochromu P-450scc (enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu) v kultivovaných buněčných liniích detekovaných protilátkou proti bakteriálně exprimovanému lidskému proteinu". The Biochemical Journal. 274 (Pt 3): 813–7. doi:10.1042 / bj2740813. PMC 1149983. PMID 1849407.
- Sparkes RS, Klisak I, Miller WL (červen 1991). „Regionální mapování genů kódujících lidské steroidogenní enzymy: P450scc na 15q23-q24, adrenodoxin na 11q22; adrenodoxin reduktáza na 17q24-q25; a P450c17 na 10q24-q25“. DNA a buněčná biologie. 10 (5): 359–65. doi:10.1089 / dna.1991.10.359. PMID 1863359.
- Coghlan VM, Vickery LE (říjen 1991). „Lokálně specifické mutace v lidském ferredoxinu, které ovlivňují vazbu na ferredoxin reduktázu a cytochrom P450scc“. The Journal of Biological Chemistry. 266 (28): 18606–12. PMID 1917982.
- Matteson KJ, Chung BC, Urdea MS, Miller WL (duben 1986). „Studie deficitu štěpení postranního řetězce cholesterolu (20,22 desmolázy) způsobujícího vrozenou lipoidní hyperplasii nadledvin za použití oligodeoxyribonukleotidových sond bovinní sekvence“. Endokrinologie. 118 (4): 1296–305. doi:10.1210 / endo-118-4-1296. PMID 2419119.
- Chung BC, Matteson KJ, Voutilainen R, Mohandas TK, Miller WL (prosinec 1986). „Enzym štěpící postranní řetězec lidského cholesterolu, P450scc: klonování cDNA, přiřazení genu k chromozomu 15 a exprese v placentě“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 83 (23): 8962–6. doi:10.1073 / pnas.83.23.8962. PMC 387054. PMID 3024157.
- Morohashi K, Sogawa K, Omura T, Fujii-Kuriyama Y (duben 1987). "Genová struktura lidského cytochromu P-450 (SCC), cholesterol desmoláza". Journal of Biochemistry. 101 (4): 879–87. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a121955. PMID 3038854.
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Gharani N, Waterworth DM, Batty S, White D, Gilling-Smith C, Conway GS, McCarthy M, Franks S, Williamson R (březen 1997). „Sdružení genu pro syntézu steroidů CYP11a se syndromem polycystických vaječníků a hyperandrogenismem“. Lidská molekulární genetika. 6 (3): 397–402. doi:10.1093 / hmg / 6.3.397. PMID 9147642.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace cDNA knihovny obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Hukkanen J, Mäntylä M, Kangas L, Wirta P, Hakkola J, Paakki P, Evisalmi S, Pelkonen O, Raunio H (únor 1998). "Exprese genů cytochromu P450 kódujících enzymy aktivní v metabolismu tamoxifenu v endometriu lidské dělohy". Farmakologie a toxikologie. 82 (2): 93–7. doi:10.1111 / j.1600-0773.1998.tb01404.x. PMID 9498238.
- Zhou Z, Shackleton CH, Pahwa S, White PC, Speiser PW (březen 1998). "Prominentní metabolismus pohlavních steroidů v lidských lymfocytech". Molekulární a buněčná endokrinologie. 138 (1–2): 61–9. doi:10.1016 / S0303-7207 (98) 00052-5. PMID 9685215.
Syntéza steroidních hormonů
Další obrázky
externí odkazy
- Cytochrom + P450scc v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
