Etacstil - Etacstil

Etacstil
Etacstil skeletal.svg
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC25H22Ó2
Molární hmotnost354.449 g · mol−1
3D model (JSmol )

Etacstil (vývojová kódová jména GW-5638, DPC974) je orálně aktivní, nesteroidní, kombinované selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) a selektivní degradátor estrogenových receptorů (SERD), který byl vyvinut pro léčbu estrogenový receptor -pozitivní rakovina prsu.[1][2][3] Ukázalo se, že to překonalo antiestrogen (tamoxifen, inhibitor aromatázy, fulvestrant ) rezistence u rakoviny prsu změnou tvaru estrogenového receptoru, čímž vykazují vlastnosti SERD.[4][5][6][7][8] Etacstil je derivát tamoxifenu a jeden z prvních léků k překonání rezistence na tamoxifen. Je předchůdcem GW-7604,[3][9][10] z nichž etacstil je proléčivo (GW-7604 je 4-hydroxy metabolit etacstilu).[11] To je analogické s případem tamoxifen být proléčivem afimoxifen (4-hydroxytamoxifen).[11]

Etacstil byl vyvinut na počátku 90. let společností Duke University, Glaxo Wellcome, a později, Dupont.[12][13] V roce 2001 Bristol Myers-Squibb (BMS) získala společnost Dupont az vědeckých, podnikových důvodů uzavřela studii a upustila od uvolňování etacstilu a jeho metabolitu GW-7604.[6][9][12]

Po mnoha spících letech vedlo nedávné obnovení zájmu o SERD k rozvoji brilanestrant, strukturní analog etacstilu.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ Kelloff, Gary J .; Hawk, Ernest T .; Sigman, Caroline C. (2008-08-17). Cancer Chemoprevention: Volume 2: Strategies for Cancer Chemoprevention. ISBN  9781592597680.
  2. ^ "Profil T GW 5638".
  3. ^ A b Becnel, LB; Darlington, YF; Orechsner, S .; Easton-Marks, J .; Watkins, CA; McOwiti, A .; Kankanamge, WH; Dehart, M .; Silva, CM; Margolis, RN; McKenna, NJ. "Atlas signalizace jaderného receptoru". doi:10.1621 / B4A9CIQ78V. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  4. ^ Antiestrogen GW5638 indukuje jedinečnou strukturální změnu v ER. Biologický význam této konformační změny byl odhalen ve studiích, které prokázaly, že explantáty tumoru prsu rezistentní na tamoxifen nejsou zkříženě rezistentní vůči GW5638. Kvůli těmto vlastnostem se tento lék v současné době vyvíjí jako potenciální terapeutikum pro rakovinu prsu rezistentní na tamoxifen.Connor CE, Norris JD, Broadwater G, Willson TM, Gottardis MM, Dewhirst MW, McDonnell DP (2001). „Obcházení rezistence na tamoxifen u rakoviny prsu pomocí antiestrogenů, které vyvolávají jedinečnou konformační změnu estrogenového receptoru“. Cancer Res. 61 (7): 2917–22. PMID  11306468.
  5. ^ „GW5638 jedinečně mění tvar estrogenového receptoru“.
  6. ^ A b „Lék podobný tamoxifenu navrhuje nové způsoby, jak selektivně blokovat estrogen“.
  7. ^ Dardes RC, O'Regan RM, Gajdos C, Robinson SP, Bentrem D, De Los Reyes A, Jordan VC (2002). "Účinky nového klinicky relevantního antiestrogenu (GW5638) souvisejícího s tamoxifenem na růst rakoviny prsu a endometria in vivo". Clin. Cancer Res. 8 (6): 1995–2001. PMID  12060645.
  8. ^ Tong, Sheng; Chen, Qing; Shan, Si-Qing; Dewhirst, Mark W .; Yuan, Fan (2006). "Kvantitativní srovnání inhibičních účinků GW5638 a tamoxifenu na angiogenezi v testu rohovkové kapsy". Angiogeneze. 9 (2): 53–58. doi:10.1007 / s10456-006-9029-x. PMID  16622786.
  9. ^ A b C Wardell SE, Nelson ER, Chao CA, Alley HM, McDonnell DP (2015). „Hodnocení farmakologických aktivit RAD1901, selektivního degradátoru estrogenových receptorů“. Endocr Relat Cancer. 22 (5): 713–24. doi:10.1530 / ERC-15-0287. PMC  4545300. PMID  26162914.
  10. ^ Bentrem D, Dardes R, Liu H, MacGregor-Schafer J, Zapf J, Jordan V (2001). „Molekulární mechanismus účinku na estrogenový receptor alfa nového klinicky relevantního antiestrogenu (GW7604) souvisejícího s tamoxifenem“. Endokrinologie. 142 (2): 838–46. doi:10.1210 / endo.142.2.7932. PMID  11159857.
  11. ^ A b Bentrem D, Dardes R, Liu H, MacGregor-Schafer J, Zapf J, Jordan V (2001). "Molekulární mechanismus účinku na estrogenový receptor alfa nového klinicky relevantního antiestrogenu (GW7604) souvisejícího s tamoxifenem". Endokrinologie. 142 (2): 838–46. doi:10.1210 / endo.142.2.7932. PMID  11159857.
  12. ^ A b „jak se vyvíjejí léky na rakovinu prsu“.
  13. ^ Willson TM, Henke BR, Momtahen TM, Charifson PS, Batchelor KW, Lubahn DB, Moore LB, Oliver BB, Sauls HR, Triantafillou JA (1994). „nesteroidní estrogen s funkční selektivitou pro kost přes dělohu u potkanů“. J Med Chem. 37 (11): 1550–2. doi:10.1021 / jm00037a002. PMID  8201587.