Antagonista dopaminu - Dopamine antagonist

Antagonista dopaminového receptoru Dopaminergní blokátory
Třída drog
Skeletální strukturní vzorec společnosti Haloperidol, a typické antipsychotikum
Identifikátory třídy
Použití	Schizofrenie, bipolární porucha, nevolnost a zvracení, atd.
ATC kód	N05A
Biologický cíl	Dopaminové receptory
externí odkazy
Pletivo	D012559
Na Wikidata

A antagonista dopaminu, také známý jako anti-dopaminergní a a antagonista dopaminového receptoru (DRA), je typ lék který blokuje dopaminové receptory podle antagonismus receptoru. Většina antipsychotika jsou antagonisty dopaminu a jako takové našli použití při léčbě schizofrenie, bipolární porucha, a stimulační psychóza.^[1] Několik dalších dopamin antagonisté jsou antiemetika používané při léčbě nevolnost a zvracení.

Farmakologie receptorů

Vývojový diagram dopaminových receptorů

Dopaminové receptory jsou všechny Receptory spojené s G proteinem, a jsou rozděleny do dvou tříd podle toho, ke kterému G-proteinu jsou navázány.^[2] D₁třída dopaminových receptorů je spojena s Ga_{s / olf} a stimuluje adenylátcykláza produkce, zatímco D₂-like class is coupled to Gα_{i / o} a tím inhibuje produkci adenylátcyklázy.^[2]

D₁receptory podobné: D₁ a D.₅

Receptory podobné D1 - D₁ a D.₅ jsou vždy nalezeny postsynapticky. Geny kódující tyto receptory postrádají introny, takže neexistují žádné sestřihové varianty.

D₁ receptory

• D₁ receptory se nacházejí hlavně na neuronech v nucleus accumbens^[3] stejně jako substantia nigra,^[2] striatum,^[2] amygdala,^[2] frontální kůra^[2] a čichová žárovka a sítnice^[2]
• Nalezeno také (v nižších úrovních) v hypotalamus, thalamus, mozeček a hipokampus^[2]
• Periferně byly tyto receptory nalezeny v renální tepně, mezenterické tepně a slezinové tepně, kde aktivace vede k vazodilataci.^[4] Kromě toho D₁ receptory byly nalezeny v ledvinách^[4]

D₅ receptory

• Nízké úrovně D₅ receptory byly nalezeny v hypotalamus, prefrontální kůra a cingulate cortex; stejně jako oblasti paměti, jako je hipokampus, zubatý gyrus a entorhinální kůra.^[2]
• Kromě toho D₅ receptory byly nalezeny v ledvinách^[4]

D₂receptory podobné: D₂, D₃ a D.₄

D₂- jako receptory na rozdíl od D.₁- jako třída, jsou tyto receptory nalezeny pre a postsynapticky. Geny, které kódují tyto receptory, mají introny, což vede k mnoha alternativně sestřiženým variantám.

D₂ receptory

• D₂ receptory se nacházejí ve striatu, substantia nigra, ventrální tegmentální oblasti, hypotalamu, kůře, přepážce, amygdale, hipokampu a čichovém tuberkulu.^[2]
• Tyto receptory byly také nalezeny v sítnici a hypofýze.^[2]
• Periferně byly tyto receptory nalezeny v renálních, mezenterických a slezinových tepnách, stejně jako v kůře nadledvin a prodloužené míše a v ledvinách.^[4]

D₃ receptory

• D₃ receptory jsou vysoce exprimovány na neuronech na ostrovech Calleja a shell nucleus accumbens a nízko exprimovány v oblastech, jako je substantia nigra pars compacta, hippocampus, septální oblast a ventrální tegmentální oblast.^[2][3]
• Další studie zjistily, že tyto receptory jsou periferně v ledvinách^[4]

D₄ receptory

• D₄ receptory se nacházejí v amygdale, hipokampu, hypotalamu, globus pallidus, substantia nigra pars reticula, thalamu, sítnici a ledvinách ^[2][4]

Důsledky pro nemoc

Dopaminergní systém se podílí na řadě poruch. Parkinsonova choroba je důsledkem ztráty dopaminergních neuronů ve striatu.^[5] Navíc nejúčinnější antipsychotika blokují D₂ receptory, což naznačuje roli dopaminu při schizofrenii.^[5][6][7] Další studie předpokládají, že dysregulace dopaminu se účastní Huntingtonovy choroby, ADHD, Tourettova syndromu, závažné deprese, manické deprese, závislosti, hypertenze a dysfunkce ledvin.^[5][7][8] Antagonisté dopaminových receptorů se používají u některých onemocnění, jako jsou schizofrenie, bipolární porucha, nevolnost a zvracení.^[5]

• Melatonin potlačuje aktivitu dopaminu^[9] jako součást normálu cirkadiánní rytmus funkce, ačkoli patologická nerovnováha byla zapletena do Parkinsonova choroba^[10]

Vedlejší efekty

Mohou zahrnovat jednu nebo více z následujících položek a vydrží neomezeně dlouho i po ukončení dopamin antagonista, zejména po dlouhodobém užívání nebo při vysokých dávkách:

• Kardiovaskulární onemocnění^[11][12]
  
• Extrapyramidové příznaky (EPS) spojené s typickými antipsychotiky:
  • Časné stádium - nastává na začátku léčby nebo po zvýšení dávky, pacienti se zotavují, když je dávka snížena^[13]
    • Akutní dystonias^[13] - svalové křeče a trvalé abnormální polohy a nástup se objeví během několika dní; lze léčit anticholinergiky
      • rizikové faktory zahrnují věk, pohlaví a rodinnou anamnézu^[13]
    • Akathisia^[14][13] - stimulace a neklid a nástup se objeví během několika prvních měsíců; lze léčit beta-blokátory a benzodiazepiny
    • Parkinsonismus kvůli účinkům na nigrostriatální dráhu^[14][13] - zahrnuje třes, bradykinezi a svalovou rigiditu
      • rizikové faktory zahrnují věk a pohlaví^[13]
  • Pozdní stádium - nastává po prodloužené (měsíce-roky) léčbě, příznaky přetrvávají i po snížení dávky^[13]
    • Tardivní dyskineze ^[14][13] - zahrnuje nedobrovolné a opakované pohyby obličeje
      • rizikové faktory zahrnují věk, rasu a pohlaví^[13]
  • Předpokládá se, že tyto účinky jsou způsobeny chronickou blokádou D₂ receptor^[14]
• Hyperprolaktinémie kvůli blokádě D₂ receptory v přední hypofýze, což vede ke zvýšenému uvolňování prolaktinu^[11][15]
• Zvýšená chuť k jídlu včetně zvýšené touhy a přejídání, které vedou k přibývání na váze^[16][11][17]
• Zvýšené riziko pro inzulín odpor^[16]
• Sexuální dysfunkce^[11][12]
• Metabolické změny se zvýšeným rizikem obezita a diabetes mellitus typu 2^[16][11]
• Sedace^[11][12]

Příklady

Antipsychotika první generace (typická)

Antipsychotika první generace se používají k léčbě schizofrenie a jsou často doprovázena extrapyramidovými vedlejšími účinky.^[18]

• Benperidol^[18] váže D₂ a některé serotoninové receptory.^[19] Velmi snadno se vstřebává a má vysokou hladinu efekt prvního průchodu.^[19]
• Chlorpromazin váže D₃ s nejvyšší afinitou, ale také váže D₁, D₂, D₄ a D.₅^[20][21]

Chemická struktura typického antipsychotického chlorpromazinu

• Klopenthixol^[18]
• Droperidol se používá jako antipsychotikum a antiemetikum.^[18]
• Haloperidol váže D₂, D₃ a D.₄ s nejvyšší afinitou, ale také váže D₁ a D._5.^[18][20][21]
• Fluphenazin váže D₂ a D.₃ s nejvyšší afinitou, ale D₁ a D.₅ také^[20][18]
• Flupenthixol váže D₁, D₂, D₃a D.₅^[20] a také se používá jako antidepresivum.^[18]
• Fluspirilen^[18]
• Penfluridol^[18]
• Perazin^[18]

• Perphenazin^[18]
• Pimozid váže D₂ a D.₃ s vysokou afinitou také váže D₄ receptory^[20][18]

• Spiperon váže D₂, D₃ a D.₄ s vysokou afinitou; může také vázat D₁^[18][20]

• Sulpirid váže D₂ a D.₃^[18][20] a také se používá jako antidepresivum.^[18]
• Thioridazin váže D₂, D₃ a D.₄ s vysokou afinitou; může také vázat D₁ a D.₅ při vyšších koncentracích^[20]

Antipsychotika druhé generace (atypická)

Tyto léky jsou nejen antagonisty dopaminu na specifikovaném receptoru, ale působí také na serotoninový receptor 5HT_2A.^[22] (Citace nevhodná) Tyto léky mají méně extrapyramidových vedlejších účinků a je méně pravděpodobné, že ovlivní hladiny prolaktinu ve srovnání s typickými antipsychotiky. ^[23]

• Amisulprid váže D₂ a D.₃^[24] a používá se jako antipsychotikum, antidepresivum a také léčí bipolární poruchu.^[22] Léčí pozitivní i negativní příznaky schizofrenie. ^[25]
• Azenapin váže D₂, D₃ a D.₄^[26] a používá se k léčbě bipolární poruchy a schizofrenie.^[27] Mezi jeho vedlejší účinky patří přibývání na váze, ale existuje menší riziko ortostatické hypotenze, hyperprolaktinémie
• Aripiprazol váže D₂ jako částečný agonista, ale antagonizuje D_3.^[28] Aripiprazol navíc léčí schizofrenii, bipolární poruchu (mánii),^[29] Deprese,^[22] a tické poruchy ^[28]

Klozapin

• Klozapin váže D₁ a D.₄ s nejvyšší afinitou, ale stále váže D₂ a D.₃.^[30] Klozapin je jedinečný, protože je předepisován pouze v případě, že léčba nejméně dvěma dalšími antipsychotiky selhala kvůli jeho velmi tvrdým vedlejším účinkům.^[31] Vyžaduje také týdenní počet bílých krvinek pro monitorování potenciálu neutropenie.^[31]

• Loxapin váže D₂, D₃ a D.₄ s vysokou afinitou; může také vázat D_1.^[32] Loxapin se často používá k léčbě rozrušených a násilných pacientů s neuropsychiatrickými poruchami, jako je bipolární porucha a schizofrenie. ^[33]
• Nemonaprid váže D₃, D₄ a D._5. ^[34]
• Olanzapin váže všechny receptory^[35] a používá se k léčbě pozitivních a negativních příznaků schizofrenie i bipolární poruchy a deprese.^[36] Bylo to spojeno s významným přírůstkem hmotnosti.^[37]

• Kvetiapin váže D₁, D₂ a D.₃ a může vázat D₄ při vysokých koncentracích.^[35] Používá se k léčbě pozitivních příznaků schizofrenie,^[37] bipolární porucha a deprese.^[36]
• Paliperidon váže D₂, D₃ a D.₄ s vysokou afinitou; může také vázat D₁ a D.₅.^[38]

• Remoxiprid váže D₂ receptory s relativně nízkou afinitou.^{[35] [39][36]}
• Risperidon váže D₂, D₃ a D.₄ receptory.^[36][35][38] Risperidon neléčí pouze pozitivní a negativní příznaky schizofrenie^[37] ale také léčí bipolární poruchu.^[36]

• Tiaprid bloky D₂ a D.₃ a používá se jako antipsychotikum.^[36] Často se také používá k léčbě dyskinezí, psychomotorických agitací, tiků, Huntingtonovy chorey a závislosti na alkoholu.^[40]
• Ziprasidon blokuje D₂ receptor ^[41] a používá se k léčbě schizofrenie, deprese a bipolární poruchy.^[36] Diskutuje se o tom, zda ziprasidon léčí negativní příznaky, a má dobře zdokumentované gastrointestinální vedlejší účinky. ^[37]

Antagonisté dopaminu používané k léčbě nevolnosti a zvracení

• Domperidon je periferně selektivní antagonista dopaminového D2 receptoru používaný jako antiemetikum, gastroprokinetikum a galaktagog.
• Bromoprid váže enterickou D₂ receptory^[42] a také zachází gastroparéza.^[43]
• Metoklopramid také léčí gastroparézu^[43]

Antagonisté se používají pouze v prostředí výzkumu

• Etikloprid váže D₂ a D.₃ s vysokou afinitou, ale také váže D4^[44][45][46]
• Nafadotrid váže D₂ a D.₃^[43][44][45]
• Racloprid váže D₂ a D.₃^[43][44] a mohou být radioaktivně značeny a použity při zobrazování PET k identifikaci progrese onemocnění u Huntingtonovy choroby^[47]

Reference

externí odkazy

• Antagonisté dopaminu + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)