Trimethyltrienolon - Trimethyltrienolone

Trimethyltrienolon
R-2956.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaTMT; R-2956; RU-2956; 2a, 2p, 17a-trimethyltrienolon; 2a, 2p, 17a-trimethyltrenbolon; 2a, 2p-dimethylmetribolon; δ9,11-2a, 2p, 17a-trimethyl-19-nortestosteron; 2a, 2p, 17a-trimethylestra-4,9,11-trien-17p-ol-3-on; 17β-hydroxy-2α, 2β, 17α-trimethylestra-4,9,11-trien-3-on
Třída drogSteroidní antiandrogen
ATC kód
  • Žádný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H28Ó2
Molární hmotnost312.453 g · mol−1
3D model (JSmol )

Trimethyltrienolon (TMT), známý také pod svým vývojovým kódovým názvem R-2956 nebo RU-2956, je antiandrogen lék, který nebyl nikdy zaveden pro lékařské použití, ale byl používán v vědecký výzkum.[1][2][3]

Vedlejší efekty

Vzhledem ke svému úzkému vztahu k metribolon (methyltrienolon), předpokládá se, že TMT může produkovat hepatotoxicita.[4]

Farmakologie

Farmakodynamika

TMT je a selektivní a velmi silný konkurenční antagonista z androgenní receptor (AR) s velmi nízkou vnitřní /částečný androgenní aktivita a č estrogenní, antiestrogenní, progestogenní nebo antimineralokortikoid aktivita.[5][6] Droga je a derivát extrémně silné androgen /anabolický steroid metribolon (R-1881; 17a-methyltrenbolon),[6][7] a bylo hlášeno, že má jen asi 4krát nižší afinita pro AR ve srovnání.[8] V souladu s tím má relativně vysokou afinitu k AR mezi steroidními antiandrogeny a téměř úplně inhibuje dihydrotestosteron (DHT) vazba na AR in vitro v pouhém 10násobném molárním přebytku.[9] AR slabá parciální agonistická aktivita TMT je srovnatelná s AR cyproteronacetát.[4]

Relativní afinity (%) TMT a souvisejících steroidů
SloučeninaPRARERGRPAN
Testosteron1–3, 1–5100<1<1, 1–5<1
5α-dihydrotestosteron<1, 1–3100–125<1<1<1
Metribolon (RU-1881)200–300, 250–600200–300, 250–600<125–5015–25
Trimethyltrienolon (RU-2956)≤114<1<1<1
Poznámky: Hodnoty jsou procenta (%). Odkaz ligandy (100%) byly progesteron pro PR, testosteron pro AR, E2 pro ER, DEXA pro GR, a aldosteron pro PAN. Zdroje: [10][11][12][13][6]
Relativní afinity (%) antiandrogenů k receptorům steroidních hormonů
AntiandrogenARPRERGRPAN
Cyproteron-acetát8–1060<0.151
Chlormadinonacetát5175<0.1381
Megestrol-acetát5152<0.1503
Spironolakton70.4A<0.12A182
Trimethyltrienolon3.6<1<1<1<1
Inocoterone0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Inocoteronacetát<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Flutamid<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Hydroxyflutamid0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Nilutamid0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Bikalutamid1.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Poznámky: (1): Odkaz ligandy (100%) byly testosteron pro AR, progesteron pro PR, estradiol pro ER, dexamethason pro GR, a aldosteron pro PAN. (2): Tkáně byla potkaní prostata (AR), králičí děloha (PR), myší děloha (ER), brzlík krysy (GR) a krysí ledvina (MR). (3): Inkubační časy (0 ° C) byly 24 hodin (AR, A), 2 hodiny (PR, ER), 4 hodiny (GR) a 1 hodinu (MR). (4): Metody stanovení byly odlišné pro bikalutamid pro receptory kromě AR. Zdroje: Viz šablona.

Chemie

Viz také: Steroidní antiandrogen a Seznam steroidních antiandrogenů

TMT, také známý jako 2α, 2β, 17α-trimethyltrienolon[14] nebo jako 59,11-2α, 2β, 17α-trimethyl-19-nortestosteron, stejně jako 2α, 2β, 17α-trimethylestra-4,9,11-trien-17β-ol-3-on, je syntetický estrane steroid a a derivát z testosteron a 19-nortestosteron.[5][15][2] Je to 2α, 2β, 17α-trimethylderivát trenbolon (trienolon) a 2α, 2β-dimethyl derivát metribolon (methyltrienolon), oba jsou syntetické androgeny /anabolické steroidy.[15]

Dějiny

TMT vyvinula společnost Roussel Uclaf v Francie a byl poprvé znám již v roce 1969.[3][16][15] Byl to jeden z prvních antiandrogenů, který byl objeven a vyvinut spolu s dalšími, jako je benorterone, BOMT, cyproteron, a cyproteronacetát.[5][17][18][19][20] Droga byla vyšetřována Rousselem Uclafem pro potenciální lékařské použití, ale byla opuštěna ve prospěch nesteroidní antiandrogeny jako flutamid a nilutamid kvůli jejich komparativní výhodě úplného nedostatku androgenicity.[1] Roussel Uclaf následně vyvinul a zavedl nilutamid pro lékařské použití.[21]

Reference

  1. ^ A b Raynaud, J. P .; Bonne, C .; Moguilewsky, M .; Lefebvre, F. A .; Bélanger, A .; Labrie, F. (1984). „Čistý antiandrogen ru 23908 (anandron®), kandidát volby pro kombinovanou antihormonální léčbu rakoviny prostaty: přehled“. Prostata. 5 (3): 299–311. doi:10,1002 / výhody 2990050307. ISSN  0270-4137. PMID  6374639. [...] flutamid, ale brzy jsme upustili od vývoje steroidních derivátů, jako je RU 2956, kvůli inherentní androgenicitě [17], a zaměřili jsme se na nesteroidní antiandrogeny.
  2. ^ A b Martin Negwer; Hans-Georg Scharnow (2001). Organicko-chemické léky a jejich synonyma: (mezinárodní průzkum). Wiley-VCH. p. 2158. ISBN  978-3-527-30247-5. 10635 (8596) C21H28O2 23983-19-9 17β-Hydroxy-2,2,17-trimethylestra-4,9,11-trien-3-on: (17β) -17-Hydroxy-2,2,17-trimethylestra- 4,9,11-trien-3-on (•) SR 2956 U Anti-androgen
  3. ^ A b Hughes A, Hasan SH, Oertel GW (27. listopadu 2013). Voss HE, Bahner F, Neumann F, Steinbeck H, Gräf KJ, Brotherton J, Horn HJ, Wagner RK (eds.). Androgeny II a antiandrogeny / Androgeny II a antiandrogeny. Springer Science & Business Media. str. 1–. ISBN  978-3-642-80859-3.
  4. ^ A b Raynaud JP, Ojasoo T (listopad 1986). „Návrh a použití antagonistů pohlavních steroidů“. J. Steroid Biochem. 25 (5B): 811–33. doi:10.1016/0022-4731(86)90313-4. PMID  3543501.
  5. ^ A b C Azadian-Boulanger G, Bonne C, Secchi J, Raynaud JP (1974). „[17beta-hydroxy-2,2,17-trimethyl-estra-4,9,11-trien-3-on). 1. Profil endokrinien. (Antiandrogenní aktivita R2956 (17beta-hydroxy-2,2,17- trimethyl-estra-4,9,11-trien-3-on). 1. Endokrinní profil)] Aktivita anti-androgen du R 2956 ". Journal de Pharmacologie (francouzsky). 5 (4): 509–520. Citováno 12. srpna 2016. R 2956 (17beta-hydroxy-2,2,17-trimethyl-estra-4,9,11-trien-3-on) byl testován na antiandrogenní aktivitu u potkanů ​​(Dorfmanův test); u psů; pro androgenní aktivitu u samic potkanů ​​(Hershberger); u samců potkanů; pro progestagenní aktivitu u králíků (Clauberg); pro uterotrofní aktivitu u myší (Rubin); a pro antiestrogenní aktivitu u myší (Dorfman). R 2956 významně antagonizoval hypertrofický účinek 0,05 mg testosteron propionátu na semenné váčky krys a ventrální prostatu v poměru k dávce 0,4 až 5 mg / den orálně. U psů R 2956 snížila hyperplazii epitelu prostaty vyvolanou androstanolonem. R 2956 neměl žádné androgenní, estrogenní, progestaginální nebo antiestrogenní aktivity a inhiboval vývoj žlutých tělísek v rozsahu srovnatelném s vývojem norethindronu.
  6. ^ A b C V. H. T. James; J. R. Pasqualini (22. října 2013). Sborník ze čtvrtého mezinárodního kongresu o hormonálních steroidech: Mexico City, září 1974. Elsevierova věda. 618, 620. ISBN  978-1-4831-4566-2. R-2956 [41-43], dimethylderivát extrémně silného androgenu, R 1881 [44], je silný antagonista testosteronu s velmi nízkou androgenní aktivitou.
  7. ^ Ostgaard, K .; Wibe, E .; Eik-Nes, K. B. (1981). "Steroidní citlivost lidské buněčné linie NHIK 3025". Evropský žurnál endokrinologie. 97 (4): 551–558. doi:10.1530 / acta.0.0970551. ISSN  0804-4643. PMID  7270009.
  8. ^ A. F. Harms (1. ledna 1986). Inovativní přístupy ve výzkumu léčiv: Sborník ze třetího Noordwijkerhoutova sympozia o léčivé chemii, konaného v Nizozemsku, 3. – 6. Září 1985. Elsevier. ISBN  978-0-444-42606-2. V této fázi má RU 2956 konkurenční účinek přibližně 4krát méně výrazný než metribolon, protože sterická zábrana dimethylové skupiny v poloze C-2 interferuje s tvorbou H-vazby mezi kyslíkem C-3 a receptorovým proteinem, tj. s krokem rozpoznávání a následně s mírou asociace.
  9. ^ Eil C, Douglass EC, Rosenburg SM, Kano-Sueoka T (1981). "Receptorové charakteristiky buněčné linie karcinomu prsu potkanů ​​64-24". Cancer Res. 41 (1): 42–8. PMID  6256064.
  10. ^ Raynaud JP, Bouton MM, Moguilewsky M, Ojasoo T, Philibert D, Beck G, Labrie F, Mornon JP (leden 1980). "Steroidní hormonální receptory a farmakologie". Journal of Steroid Biochemistry. 12: 143–57. doi:10.1016/0022-4731(80)90264-2. PMID  7421203.
  11. ^ Ojasoo T, Raynaud JP (listopad 1978). „Unikátní kongenery steroidů pro studium receptorů“. Výzkum rakoviny. 38 (11 Pt 2): 4186–98. PMID  359134.
  12. ^ Ojasoo T, Delettré J, Mornon JP, Turpin-VanDycke C, Raynaud JP (1987). "Směrem k mapování progesteronových a androgenních receptorů". J. Steroid Biochem. 27 (1–3): 255–69. doi:10.1016/0022-4731(87)90317-7. PMID  3695484.
  13. ^ Raynaud, J.P .; Ojasoo, T .; Bouton, M. M.; Philibert, D. (1979). „Vazba receptoru jako nástroj při vývoji nových bioaktivních steroidů“. Drogový design. str.169–214. doi:10.1016 / B978-0-12-060308-4.50010-X. ISBN  9780120603084.
  14. ^ Kohtz, Amy S .; Frye, Cheryl A. (2012). „Disociační behaviorální, autonomní a neuroendokrinní účinky androgenních steroidů na zvířecích modelech“. Psychiatrické poruchy. Metody v molekulární biologii. 829. 397–431. doi:10.1007/978-1-61779-458-2_26. ISBN  978-1-61779-457-5. ISSN  1064-3745. PMID  22231829. Tohoto výsledku lze dosáhnout podáním steroidních blokátorů, jako je spironolakton, cyproteron-acetát nebo trimethyltrienolon, nebo nesteroidních, jako je flutamid, bikalutamid, blokátorů (169–171).
  15. ^ A b C David Brandes (2. prosince 2012). Mužské pohlavní orgány: struktura a funkce u savců. Elsevier. 323–. ISBN  978-0-323-14666-1.
  16. ^ Baulieu EE, Jung I (únor 1970). "Prostatický cytosolový receptor". Biochem. Biophys. Res. Commun. 38 (4): 599–606. doi:10.1016 / 0006-291X (70) 90623-6. PMID  5443703.
  17. ^ Bonne, C .; Raynaud, J. (1974). "Antiandrogenní aktivita R 2956 (17beta-hydroxy-2,2,17alfa-trimethyl-estra-4,9,11-trien-3-on). 2. Mechanismus účinku". Journal de Pharmacologie. 5 (4): 521–532.
  18. ^ Masumi Inaba; Yoshitaka Inaba (14. března 2013). Androgenetická alopecie: moderní pojmy patogeneze a léčby. Springer Science & Business Media. str. 531–. ISBN  978-4-431-67038-4.
  19. ^ Bentham Science Publishers (prosinec 1999). Současná léčivá chemie. Vydavatelé Bentham Science. 1000–1111. Několik derivátů androstanu také prokázalo antiandrogenní aktivitu; 17a-methyl-B-nortestosteron 8 byl připraven a testován v roce 1964 na antihormonální aktivitu [43]. V příštím desetiletí bylo připraveno několik dalších analogů androstanu, u nichž bylo zjištěno, že mají antiandrogenní aktivitu [43, 44, 45, 46], včetně BOMT 9 „obrázek 2“, R2956 10, SC9420 11 a oxendolon 12 „obrázek 3“.
  20. ^ J. Horský; J. Presl (6. prosince 2012). Funkce vaječníků a její poruchy: diagnostika a terapie. Springer Science & Business Media. str. 112–. ISBN  978-94-009-8195-9.
  21. ^ Nakladatelství William Andrew (22. října 2013). Farmaceutická výrobní encyklopedie, 3. vydání. Elsevier. 2935–. ISBN  978-0-8155-1856-3.