Estriol - Estriol

Tento článek pojednává o estriolu jako o hormonu. Pro jeho použití jako léku viz Estriol (léky).
Estriol
Estriol.svg
Estriol molekula ball.png
Jména
Název IUPAC
(8R,9S,13S,14S,16R,17R) -13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dekahydrocyklopenta [A] fenanthren-3,16,17-triol
Ostatní jména
Estriol; E3; Estratriol; Theelol; Trihydroxyestrin; Trihydroxyoestrin; 16a-hydroxyestradiol; Estra-1,3,5 (10) -trien-3,16a, 17p-triol
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.000.021 Upravte to na Wikidata
KEGG
UNII
Vlastnosti
C18H24Ó3
Molární hmotnost288,387 g / mol
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Estriol (E3), také hláskoval estriol, je steroid, slabý estrogen a nezletilá žena pohlavní hormon.[1][2] Je to jeden ze tří hlavních endogenní estrogeny, ostatní jsou estradiol a estron.[1] Úrovně estriolu u žen, které nejsou těhotná jsou téměř nezjistitelné.[3] Během těhotenství je však estriol syntetizován ve velmi vysokých množstvích placenta a je zdaleka nejvíce produkovaným estrogenem v těle,[3][4] ačkoli cirkulující hladiny estriolu jsou podobné jako u jiných estrogenů kvůli relativně vysoké míře metabolismus a vylučování.[4][5] Ve srovnání s estradiolem mají estriol i estron mnohem nižší aktivitu jako estrogeny.[1]

Kromě role přírodního hormonu se estriol používá jako a léky, například v menopauzální hormonální terapie; informace o estriolu jako léku viz estriol (léky) článek.

Biologická aktivita

Estriol je estrogen, konkrétně agonista z estrogenové receptory ERα a ERβ.[1][6][7] Je to mnohem méně silný estrogen, než je estradiol, a jako takový je relativně slabý estrogen.[1][7][8][9] Podle jednoho in vitro studie, relativní vazebná afinita (RBA) estriolu pro lidský ERα a ERβ činil 11,3% a 17,6% tohoto estradiolu a relativní transaktivační kapacita estriolu na ERα a ERp bylo 10,6% a 16,6% estradiolu.[7] Podle jiného in vitro studie však RBA estriolu pro ERα byla 14% a ERβ 21% estradiolu, v uvedeném pořadí,[10] což naznačuje, že na rozdíl od estradiolu a estronu může mít estriol přednost afinita pro ERβ.[6]

Ačkoli estriol je účinný agonista ER, údajně smíšené agonista – antagonista (částečný agonista ) činnost na ER; sám o sobě je slabě estrogenní, ale v přítomnosti estradiolu ano antiestrogenní.[8][9] Dána subkutánní injekce u myší je estradiol asi 10krát účinnější než estron a asi 100krát účinnější než estriol.[11][12] Je pozoruhodné, že na rozdíl od estriolu může být estron metabolizován na estradiol a většinu jeho účinnosti in vivo je ve skutečnosti důsledkem přeměny na estradiol.[1]

Kromě toho, že působí jako agonista jaderný ER, estriol ve vysokých koncentracích (~ 1 000–10 000 nM) působí také jako antagonista z GPER, a membránový estrogenový receptor kde naopak estradiol působí jako agonista.[13][8][6][14] Estradiol se zvyšuje rakovina prsu buněčný růst aktivací GPER (kromě ER) a bylo zjištěno, že estriol inhibuje estradiolem indukovanou proliferaci trojnásobně negativní rakovina prsu blokováním GPER.[14]

Vybrané biologické vlastnosti endogenních estrogenů u potkanů
EstrogenER RBA (%)Hmotnost dělohy (%)UterotrofieLH úrovně (%)SHBG RBA (%)
Řízení–100–100–
Estradiol100506 ± 20+++12–19100
Estrone11 ± 8490 ± 22+++?20
Estriol10 ± 4468 ± 30+++8–183
Estetrol0.5 ± 0.2?Neaktivní?1
17α-estradiol4.2 ± 0.8????
2-hydroxyestradiol24 ± 7285 ± 8+b31–6128
2-methoxyestradiol0.05 ± 0.04101Neaktivní?130
4-hydroxyestradiol45 ± 12????
4-methoxyestradiol1.3 ± 0.2260++?9
4-fluorestradiolA180 ± 43?+++??
2-hydroxyestron1.9 ± 0.8130 ± 9Neaktivní110–1428
2-methoxyestron0.01 ± 0.00103 ± 7Neaktivní95–100120
4-hydroxyestron11 ± 4351++21–5035
4-methoxyestron0.13 ± 0.04338++65–9212
16α-hydroxyestron2.8 ± 1.0552 ± 42+++7–24<0.5
2-hydroxyestriol0.9 ± 0.3302+b??
2-methoxyestriol0.01 ± 0.00?Neaktivní?4
Poznámky: Hodnoty jsou průměr ± SD nebo rozsah. ER RBA = Relativní vazebná afinita na estrogenové receptory krysy děložní cytosol. Hmotnost dělohy = procento změny hmotnosti dělohy za mokra ovariektomizováno krysy po 72 hodinách s kontinuálním podáváním 1 μg / hodinu přes subkutánně implantován osmotické pumpy. LH úrovně = Luteinizační hormon hladiny ve srovnání s výchozí hodnotou krys po ovariektomii po 24 až 72 hodinách kontinuálního podávání subkutánním implantátem. Poznámky pod čarou: A = Syntetický (tj. ne endogenní ). b = Atypický uterotrofní účinek, který náhorní plošiny do 48 hodin (uterotrofie estradiolu pokračuje lineárně až do 72 hodin). Zdroje: Viz šablona.

Biochemie

Člověk steroidogeneze, zobrazující estriol vpravo dole.[15] V podstatě sleduje cestu z dehydroepiandrosteronu nebo DHEA (vlevo), ale s modifikovaným DHEA s další skupinou OH.

Biosyntéza

U netehotných žen

U žen, které nejsou těhotné, se estriol produkuje jen ve velmi malém množství a cirkulující hladiny jsou stěží zjistitelné.[3] Na rozdíl od estradiolu a estronu není estriol syntetizován nebo vylučován z vaječníků,[16] a místo toho je odvozen hlavně, pokud ne výhradně od 16α-hydroxylace estradiolu a estronu cytochrom P450 enzymy (např., CYP3A4 ) hlavně v játra.[17][18] Estriol je vymazán z oběh rychle u netehotných žen, a proto jsou cirkulující hladiny velmi nízké, ale koncentrace estriolu v moč jsou relativně vysoké.[17]

Přestože cirkulující hladiny estriolu jsou mimo těhotenství velmi nízké, parous Bylo zjištěno, že ženy mají hladiny estriolu, které jsou do určité míry vyšší než hladiny estriolu nulipární ženy.[8]

U těhotných žen

Estriol se vyrábí v množstvích, která jsou pozoruhodná pouze během těhotenství.[3] Hladiny estriolu se během těhotenství zvyšují 1000krát,[8] vzhledem k tomu, že hladiny estradiolu a estronu se zvyšují stokrát,[12] a estriol tvoří 90% estrogenů v moči těhotných žen.[5] V daném termínu je denní produkce estriolu placentou 35 až 45 mg,[12] a hladiny v mateřském oběhu jsou 8 až 13 ng / dl.[3]

The placenta vyrábí pregnenolon a progesteron z oběhu cholesterol.[4] Pregnenolon je vychytáván plodem nadledviny a převedeny na dehydroepiandrosteron (DHEA), což je pak sulfatovaný podle steroidní sulfotransferáza do dehydroepiandrosteron sulfát (DHEA-S).[Citace je zapotřebí ] DHEA-S je hydroxylovaný vysoko CYP3A7 výraz a aktivita do 16a-hydroxy-DHEA-S (16α-OH-DHEA-S) u plodu játra a v omezené míře ve fetálních nadledvinách.[3][19] 16a-OH-DHEA-S je poté absorbován placentou.[3] Kvůli vysokému vyjádření steroidní sulfatáza v placentě se 16a-OH-DHEA-S rychle štěpí 16α-OH-DHEA.[3] Potom se 16a-OH-DHEA převede na 3β-hydroxysteroid dehydrogenáza typ I. (3β-HSD1) do 16α-hydroxyandrostendion (16α-OH-A4) a 16a-OH-A4 se převede na aromatáza do 16α-hydroxyestron (16α-OH-E1),[20] který je následně převeden na estriol pomocí 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza a poté vylučován převážně do mateřského oběhu.[3][17] Přibližně 90% prekurzorů při tvorbě estriolu pochází z plodu.[17]

Během těhotenství je v mateřském oběhu 90 až 95% estriolu konjugované ve formě estriol glukuronid a estriol sulfát a hladiny nekonjugovaného estriolu jsou o něco nižší než hladiny nekonjugovaného estradiolu a podobné hladinám nekonjugovaného estronu.[5] Cílové tkáně jako takové budou pravděpodobně během těhotenství vystaveny podobnému množství volného estriolu, estradiolu a estronu.[5]

Estrone a estradiol jsou také vytvářeny v placentě během těhotenství.[3] V případě estronu a estradiolu je však DHEA-S absorbován placentou a štěpen steroidní sulfatázou na dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA se převede na 3β-hydroxysteroid dehydrogenáza typ I. do androstendion a androstendion je aromatizován na estron.[3] Poté placentární 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza interkonvertuje estron a estradiol a tyto dva hormony jsou vylučovány do mateřského oběhu.[3] DHEA-S, který je absorbován placentou, produkují hlavně fetální nadledviny.[3]

Rozdělení

Estriol je špatně vázán globulin vázající pohlavní hormony (SHBG),[21] s mnohem nižší vazebná afinita pro tento protein ve srovnání s estradiolem, a tedy větší podíl dostupný pro biologická aktivita.[22]

Metabolismus

Estriol je metabolizován přes glukuronidace a sulfatace.[23][24]

Vylučování

Hlavní močový metabolity z exogenní estriol podávaný prostřednictvím intravenózní injekce v paviáni bylo zjištěno, že jsou estriol 16α-glukuronid (65.8%), estriol 3-glukuronid (14.2%), estriol 3-sulfát (13,4%) a estriol 3-sulfát 16α-glukuronid (5.1%).[23][24] The metabolismus a vylučování estriolu u těchto zvířat velmi připomínalo to, co bylo pozorováno u lidí.[24]

Lékařské použití

Hlavní článek: Estriol (léky)

Estriol se používá jako a léky, primárně v hormonální terapie pro menopauzální příznaky.[1]

Chemie

Viz také: Seznam estrogenů
Struktury hlavních endogenních estrogenů
Chemické struktury hlavních endogenních estrogenů
Estrone (E1)
Estriol (E3)
Obrázek výše obsahuje odkazy, na které lze kliknout
Všimněte si hydroxyl (-ACH) skupiny: estron (E1) má jeden, estradiol (E2) má dva, estriol (E3) má tři a estetrol (E4) má čtyři.

Estriol, známý také jako 16α-hydroxyestradiol nebo jako estra-1,3,5 (10) -trien-3,16α, 17β-triol, je přirozeně se vyskytující estrane steroid s dvojné vazby mezi polohami C1 a C2, C3 a C4 a C5 a C10 a hydroxylové skupiny v pozicích C3, C16a a C17p.[25][26] Název estriol a zkratka E3 byly odvozeny z chemických výrazů estrv (estra-1,3,5 (10) -trien) a triol (tři hydroxylové skupiny).

Dějiny

Estriol byl objeven v roce 1930.[27][28] Byl izolován a čištěn z moč těhotných žen Marrian a kolegy.[27][28]

Použití při screeningu

Estriol lze měřit v krvi nebo moči matky a lze jej použít jako ukazatel zdraví a pohody plodu. Pokud jsou hladiny nekonjugovaného estriolu (uE3 nebo volného estriolu) u těhotné ženy neobvykle nízké, může to znamenat chromozomální nebo vrozené anomálie, jako je Downův syndrom nebo Edwardův syndrom. Je zahrnut jako součást trojitý test a čtyřnásobný test[29] pro prenatální screening fetálních anomálií.

Protože mnoho patologických stavů u těhotné ženy může způsobit odchylky v hladinách estriolu, jsou tyto screeningy často považovány za méně definitivní pro zdraví plodu a placenty než test bez stresu. Podmínky, které mohou vytvořit falešně pozitivní výsledky a falešné negativy v testování na estriol pro plodové potíže patří preeklampsie, anémie a postižené funkce ledvin.[30]

Reference

  1. ^ A b C d E F G Kuhl H (srpen 2005). "Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podávání". Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  2. ^ Puri (1. ledna 2005). Učebnice biochemie. Elsevier Indie. str. 793–. ISBN  978-81-8147-844-3.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m Strauss JF, Barbieri RL (13. září 2013). Yen and Jaffe's Reprodukční endokrinologie. Elsevier Health Sciences. str. 256–. ISBN  978-1-4557-2758-2.
  4. ^ A b C H. Maurice Goodman (14. března 2003). Základní lékařská endokrinologie. Akademický tisk. 436–. ISBN  978-0-08-048836-3.
  5. ^ A b C d Roger Smith (Prof.) (1. ledna 2001). Endokrinologie porodu: Základní věda a klinické aplikace. Karger Medical and Scientific Publishers. str. 89–. ISBN  978-3-8055-7195-1.
  6. ^ A b C Jaouen G, Salmain M (20. dubna 2015). Bioorganometallic Chemistry: Applications in Drug Discovery, Biocatalysis, and Imaging. John Wiley & Sons. str. 45–. ISBN  978-3-527-33527-5.
  7. ^ A b C Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavaillès V, Balaguer P (květen 2006). "Hodnocení selektivity ligandu pomocí reportérových buněčných linií stabilně exprimujících estrogenový receptor alfa nebo beta". Biochemická farmakologie. 71 (10): 1459–69. doi:10.1016 / j.bcp.2006.02.002. PMID  16554039.
  8. ^ A b C d E Lappano R, Rosano C, De Marco P, De Francesco EM, Pezzi V, Maggiolini M (květen 2010). „Estriol působí jako antagonista GPR30 v buňkách rakoviny prsu negativních na estrogenový receptor“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 320 (1–2): 162–70. doi:10.1016 / j.mce.2010.02.006. PMID  20138962. S2CID  24525995.
  9. ^ A b Kenneth L. Becker (2001). Principy a praxe endokrinologie a metabolismu. Lippincott Williams & Wilkins. 932, 1061. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  10. ^ Rubanyi GM, Kauffman R (2. září 2003). Estrogen a stěna plavidla. CRC Press. str. 8–. ISBN  978-0-203-30393-1.
  11. ^ A. Labhart (6. prosince 2012). Klinická endokrinologie: teorie a praxe. Springer Science & Business Media. str. 548–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  12. ^ A b C Susan Blackburn (14. dubna 2014). Fyziologie matky, plodu a novorozence. Elsevier Health Sciences. 39, 93. ISBN  978-0-323-29296-2.
  13. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (červenec 2015). „International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVII. G Protein-Coupled Estrogen Receptor and its Pharmacologic Modulators“. Pharmacol. Rev. 67 (3): 505–40. doi:10.1124 / pr.114.009712. PMC  4485017. PMID  26023144.
  14. ^ A b Girgert R, Emons G, Gründker C (prosinec 2014). „Inhibice GPR30 estriolem brání stimulaci růstu trojitě negativních buněk rakoviny prsu 17β-estradiolem“. Rakovina BMC. 14 (1): 935. doi:10.1186/1471-2407-14-935. PMC  4364648. PMID  25496649.
  15. ^ Häggström M, Richfield D (2014), „Schéma cest lidské steroidogeneze“, WikiJournal of Medicine, 1 (1), doi:10.15347 / wjm / 2014.005, ISSN  2002-4436
  16. ^ Lékařské poruchy v těhotenství - aktualizace. Vydavatelé Jaypee Brothers. 2006. s. 4–. ISBN  978-81-8061-711-9.
  17. ^ A b C d Henderson BE, Ponder B, Ross RK (13. března 2003). Hormony, geny a rakovina. Oxford University Press. str. 25–. ISBN  978-0-19-977158-5.
  18. ^ N. S. Assali (3. září 2013). Mateřský organismus. Elsevier. str. 341–. ISBN  978-1-4832-6380-9.
  19. ^ Hiroshi Yamazaki (23. června 2014). Padesát let výzkumu cytochromu P450. Springer. str. 385–. ISBN  978-4-431-54992-5.
  20. ^ Vitamíny a hormony. Akademický tisk. 7. září 2005. s. 282–. ISBN  978-0-08-045978-3.
  21. ^ H. J. Buchsbaum (6. prosince 2012). Menopauza. Springer Science & Business Media. str. 62–. ISBN  978-1-4612-5525-3.
  22. ^ Lorenzo J, Horowitz M, Choi Y, Takayanagi H, Schett G (23. září 2015). Osteoimmunologie: Interakce imunitního a kosterního systému. Elsevierova věda. 216–. ISBN  978-0-12-800627-6.
  23. ^ A b Oettel M, Schillinger E (6. prosince 2012). Estrogeny a antiestrogeny II: Farmakologie a klinické použití estrogenů a antiestrogenů. Springer Science & Business Media. str. 265–. ISBN  978-3-642-60107-1.
  24. ^ A b C Musey PI, Kirdani RY, Bhanalaph T, Sandberg AA (prosinec 1973). "Metabolismus estriolu u paviána: analýza močových a žlučových metabolitů". Steroidy. 22 (6): 795–817. doi:10.1016 / 0039-128X (73) 90054-8. PMID  4203562.
  25. ^ J. Elks (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. 899–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  26. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. Leden 2000. str. 407–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  27. ^ A b J.B.Josimovich (11. listopadu 2013). Gynekologická endokrinologie. Springer Science & Business Media. str. 31–. ISBN  978-1-4613-2157-6.
  28. ^ A b Sartorelli AC, Johns DG (27. listopadu 2013). Antineoplastické a imunosupresivní látky. Springer Science & Business Media. str. 104–. ISBN  978-3-642-65806-8.
  29. ^ „Test čtyřnásobné obrazovky: MedlinePlus Medical Encyclopedia“. medlineplus.gov. Citováno 2018-11-07.
  30. ^ Pagana TJ, Pagana KD (2009). Mosbyho příručka diagnostických a laboratorních testů. St. Louis: Mosby. str.240. ISBN  978-0-323-05747-9.

Další čtení