Inhibitor aromatázy - Aromatase inhibitor

Inhibitor aromatázy
Třída drog
Anastrozole.svg
Anastrozol, a nesteroidní inhibitor aromatázy a široce používaný lék při léčbě rakovina prsu.
Identifikátory třídy
SynonymaInhibitory syntézy estrogenu; Inhibitory estrogen syntázy; Blokátory estrogenu
PoužitíRakovina prsu, neplodnost, předčasná puberta, lékařský potrat, gynekomastie, endometrióza, nízký vzrůst, ostatní
ATC kódL02BG
Biologický cílAromatáza
Chemická třídaSteroidní; Nesteroidní
Na Wikidata

Inhibitory aromatázy (AI) jsou třídou léky používané při léčbě rakovina prsu v postmenopauzální ženy a gynekomastie u mužů. Mohou být také použity off-label ke snížení přeměny estrogenu při použití externího testosteronu. Mohou být také použity k chemoprevenci u vysoce rizikových žen.

Aromatáza je enzym který katalyzuje klíčový aromatizační krok při syntéze estrogen. Převádí enone kruh prekurzorů androgenu, jako je testosteron, na fenol, čímž je dokončena syntéza estrogenu. Protože hormonálně pozitivní rakoviny prsu a vaječníků vyžadují růst estrogenu, užívají se AI, které buď blokují produkci estrogenu, nebo blokují působení estrogenu na receptory.

Lékařské použití

Rakovina

Na rozdíl od premenopauzální ženy, u nichž se většina estrogenu produkuje v vaječníky, v postmenopauzální ženy estrogen se vyrábí hlavně v periferních tkáních těla. Protože některé rakoviny prsu reagují na estrogen, snižují produkci estrogenu v místě rakoviny (tj tuková tkáň prsu) s inhibitory aromatázy se prokázalo jako účinná léčba hormonálně citlivého karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.[1] Inhibitory aromatázy se obecně nepoužívají k léčbě rakoviny prsu u premenopauzálních žen, protože před menopauzou pokles estrogenu aktivuje hypotalamus a osa hypofýzy zvýšit gonadotropin sekrece, která zase stimuluje vaječník ke zvýšení androgen Výroba. Zvýšené hladiny gonadotropinu také zvyšují regulaci promotoru aromatázy, což zvyšuje produkci aromatázy v prostředí zvýšeného androgenu Podklad. To by působilo proti účinku inhibitoru aromatázy u premenopauzálních žen, protože by se zvýšil celkový estrogen.

Mezi probíhající oblasti klinického výzkumu patří optimalizace adjuvantní hormonální terapie u postmenopauzálních žen s rakovinou prsu. Ačkoli tamoxifen (A SERM ) byla tradičně léková volba volby, ale Zkušební ATAC ukázaly, že AI poskytuje lepší klinické výsledky u postmenopauzálních žen s lokalizací estrogenový receptor pozitivní rakovina prsu.[Citace je zapotřebí ] Zkoušky AI v adjuvantním prostředí, pokud jsou podávány k prevenci relapsu po operaci rakoviny prsu, ukazují, že jsou spojeny s lepším přežitím bez onemocnění než tamoxifen, ale jen málo konvenčně analyzovaných klinických studií ukázalo, že AI mají celkovou výhodu přežití ve srovnání s tamoxifenem a neexistují dobré důkazy, že jsou lépe tolerovány.[2]

Gynekomastie

Inhibitory aromatázy, jako je testolakton byly schváleny pro léčbu gynekomastie u dětí a dospívajících.[3]

Indukce ovulace

Stimulace vaječníků inhibitorem aromatázy letrozol bylo navrženo pro indukce ovulace za účelem léčby nevysvětlitelné ženské neplodnosti. V multicentrické studii financované Národní institut zdraví a rozvoje dětí stimulace vaječníků letrozolem vedla k významně nižší frekvenci mnohočetných těhotenství (tj. dvojčat nebo trojčat), ale také k nižší frekvenci živého porodu ve srovnání s gonadotropin ale ne s klomifen.[4]

Vedlejší efekty

U žen patří mezi vedlejší účinky zvýšené riziko vývoje osteoporóza a poruchy kloubů, jako je artritida, artróza, a bolest kloubů. Zdá se, že muži nemají stejné nepříznivé účinky na zdraví kostí.[5] Bisfosfonáty jsou někdy předepsány k prevenci osteoporózy vyvolané inhibitory aromatázy, ale mají také další závažný vedlejší účinek, osteonekróza čelisti. Tak jako statiny mají účinek na posílení kostí, kombinace statinu s inhibitorem aromatázy může pomoci předcházet zlomeninám a podezření na kardiovaskulární rizika, aniž by mohla způsobit osteonekrózu čelisti.[6] Mezi častější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů aromatázy patří snížená rychlost zrání a růstu kostí, neplodnost, agresivní chování, nedostatek adrenalinu, selhání ledvin, ztráta vlasů,[7][8] a jaterní dysfunkce. U pacientů s abnormalitami jater, ledvin nebo nadledvin je vyšší riziko vzniku nežádoucích účinků.[9]

Mechanismus účinku

AI se často používají jako léčba rakoviny u postmenopauzálních žen a fungují tak, že blokují přeměnu androstendionu a testosteronu na estron a estradiol, které jsou rozhodující pro růst rakoviny prsu (AI jsou také účinné při léčbě rakoviny vaječníků, ale méně běžně tak). Na obrázku nadledvina (1) uvolňuje androstendion (3), zatímco vaječníky (2) vylučují testosteron (4). Oba hormony cestují do periferních tkání nebo do buňky prsu (5), kde by se přeměnily na estron (8) nebo estradiol (9), pokud by nešlo o AI (7), které brání enzymu CYP19A1 (také známému jako aromatáza nebo estrogensyntáza). ) (6) z katalyzování reakce, která přeměňuje androstendion a testosteron na estron a estradiol. V diagramu část A představuje úspěšnou přeměnu androstendionu a testosteronu na estron a estradiol v játrech. Část B představuje blokování této přeměny inhibitory aromatázy jak v periferních tkáních, tak v samotném nádoru prsu.

Inhibitory aromatázy působí tak, že inhibují působení enzymu aromatáza, který převádí androgeny do estrogeny procesem zvaným aromatizace. Jelikož prsní tkáň je stimulována estrogeny, je snížení jejich produkce způsobem potlačení opakování tkáně nádoru prsu. Hlavním zdrojem estrogenu je vaječníky v premenopauzální ženy, zatímco v postmenopauzální u žen je většina estrogenu v těle produkována periferně papírové kapesníky (mimo CNS ) a také několik webů CNS v různých regionech v rámci EU mozek. Estrogen se produkuje a působí lokálně v těchto tkáních, ale jakýkoli cirkulující estrogen, který působí systémový estrogenní účinky u mužů a žen, je výsledkem úniku estrogenu místní metabolismus a šíří se do oběhový systém.[10]

Farmakodynamika inhibitorů aromatázy
GeneraceLékyDávkování% inhibiceATřídabIC50C
za prvéTestolakton250 mg 4x / den p.o.?Typ I.?
100 mg 3x / týden já?
Rogletimid200 mg 2x denně p.o.
400 mg 2x denně p.o.
800 mg 2x denně p.o.		50.6%
63.5%
73.8%		Typ II?
Aminoglutethimid250 mg mg 4x / den p.o.90.6%Typ II4 500 nM
DruhýFormestan125 mg 1x denně p.o.
125 mg 2x denně p.o.
250 mg 1x denně p.o.		72.3%
70.0%
57.3%		Typ I.30 nM
250 mg 1x / 2 týdny já
500 mg 1x / 2 týdny já
500 mg 1x / 1 týden já		84.8%
91.9%
92.5%
Fadrozol1 mg 1x denně p.o.
2 mg 2x denně p.o.		82.4%
92.6%		Typ II?
TřetíExemestan25 mg 1x denně p.o.97.9%Typ I.15 nM
Anastrozol1 mg 1x denně p.o.
10 mg 1x denně p.o.		96.7–97.3%
98.1%		Typ II10 nM
Letrozol0,5 mg 1x denně p.o.
2,5 mg 1x denně p.o.		98.4%
98.9%–>99.1%		Typ II2,5 nM
Poznámky pod čarou: A = V postmenopauzální ženy. b = Typ I: Steroidní, nevratný (místo vázající substrát ). Typ II: Nesteroidní, reverzibilní (vazba a zásah do cytochrom P450 heme skupina ). C = V rakovina prsu homogenizuje. Zdroje: Viz šablona.

Typy

Existují dva typy inhibitorů aromatázy schválené k léčbě rakoviny prsu:[11]

  • Ireverzibilní steroidní inhibitory, jako např exemestan (Aromasin), vytváří trvalou a deaktivující vazbu s enzymem aromatázy.
  • Nesteroidní inhibitory, jako jsou triazoly anastrozol (Arimidex) a letrozol (Femara), inhibují syntézu estrogenu reverzibilní konkurencí.
Viz také: Inhibitory steroidní aromatázy

Členové

Arimidex (anastrozol ) 1 mg tablety

Inhibitory aromatázy (AI) zahrnují:

Neselektivní

Selektivní

Neznámý

Kromě farmaceutických AI mají i některé přírodní prvky inhibice aromatázy efekty, jako např damiana listy.

Výzkum

Vývoj inhibitorů aromatázy byl poprvé propagován prací britského farmakologa Angela Brodie na Lékařská fakulta University of Maryland, nejprve prokazující účinnost Formestan v klinických studiích v roce 1982.[12] Droga byla poprvé uvedena na trh v roce 1994.[13]

Byly provedeny výzkumy a výzkumy, které by studovaly použití inhibitorů aromatázy ke stimulaci ovulace a také k potlačení produkce estrogenu.[14] Bylo prokázáno, že inhibitory aromatázy zvracejí pokles testosteronu související s věkem, včetně primární hypogonadismus.[15] Výňatky jistých houby Bylo prokázáno, že inhibují aromatázu při hodnocení pomocí enzymové testy, s bílá houba vykazující největší schopnost inhibovat enzym.[16][17] AI se také experimentálně používají při léčbě dospívajících se zpožděnou pubertou.[18]

Výzkum naznačuje společné stolní houba má anti-aromatáza[19] vlastnosti a tedy možná antiestrogenní aktivita. V roce 2009 studie případové kontroly stravovacích návyků 2 018 žen v jihovýchodní Číně odhalila, že ženy, které konzumovaly více než 10 gramů čerstvých hub nebo více než 4 gramy sušených hub denně, měly přibližně o 50% nižší výskyt rakoviny prsu . Čínské ženy, které konzumovaly houby a zelený čaj měl o 90% nižší výskyt rakoviny prsu.[20] Studie však byla relativně malá (zúčastnilo se 2 018 pacientů) a omezila se na čínské ženy z jihovýchodní Číny.

Extrakt z byliny damiana Bylo zjištěno, že (Turnera diffusa) potlačuje aktivitu aromatázy, včetně izolovaných sloučenin pinocembrin a acacetin.[21][je zapotřebí lepší zdroj ][22][je zapotřebí lepší zdroj ]

Viz také

Reference

  1. ^ Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS (2005). „Výsledky studie ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone nebo v kombinaci) po dokončení pětileté adjuvantní léčby rakoviny prsu“. Lanceta. 365 (9453): 60–2. doi:10.1016 / S0140-6736 (04) 17666-6. PMID  15639680.
  2. ^ Seruga B, Tannock IF (2009). „Přední použití inhibitorů aromatázy jako adjuvantní léčby rakoviny prsu: císař nemá žádné oblečení“. J. Clin. Oncol. 27 (6): 840–2. CiteSeerX  10.1.1.617.8757. doi:10.1200 / JCO.2008.19.5594. PMID  19139426.
  3. ^ Shulman, DI; Francis, GL; Palmert, MR; Eugster, EA; Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutics Committee (duben 2008). „Použití inhibitorů aromatázy u dětí a dospívajících s poruchami růstu a dospívání“. Pediatrie. 121 (4): e975–983. doi:10.1542 / peds.2007-2081. PMID  18381525.
  4. ^ Diamond MP, Legro RS, Coutifaris R a kol. (2015). „Letrozol, gonadotropin nebo klomifen pro nevysvětlitelnou neplodnost“. N Engl J Med. 373 (13): 1230–1240. doi:10.1056 / NEJMoa1414827. PMC  4739644. PMID  26398071.
  5. ^ Tan, RB; et al. (19. října 2015). "Klinické použití inhibitorů aromatázy u dospělých mužů". Recenze sexuální medicíny. 2 (2): 79–90. doi:10.1002 / smrj.23. PMID  27784593.
  6. ^ Ewer MS, Glück S (2009). „Srdce ženy: dopad adjuvantní endokrinní terapie na kardiovaskulární zdraví“. Rakovina. 115 (9): 1813–26. doi:10.1002 / cncr.24219. PMID  19235248.
  7. ^ Simpson, Dene; Curran, Monique P .; Perry, Caroline M. (01.01.2004). „Letrozol: přehled jeho použití u postmenopauzálních žen s rakovinou prsu“. Drogy. 64 (11): 1213–1230. doi:10.2165/00003495-200464110-00005. ISSN  0012-6667. PMID  15161328.
  8. ^ Rossi, A .; Iorio, A .; Scali, E .; Fortuna, M. C .; Mari, E .; Maxia, C .; Gerardi, M .; Framarino, M .; Carlesimo, M. (01.06.2013). „Inhibitory aromatázy indukují u žen„ vypadávání vlasů mužského typu “?“. Annals of Oncology. 24 (6): 1710–1711. doi:10.1093 / annonc / mdt170. ISSN  0923-7534. PMID  23696617.
  9. ^ „Inhibitory aromatázy v produktech uváděných na trh jako doplňky stravy: Připomeňme“ (Tisková zpráva). FDA. 20. září 2010. Citováno 9. srpna 2012.
  10. ^ Simpson ER (2003). "Zdroje estrogenu a jejich význam". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 86 (3–5): 225–30. doi:10.1016 / S0960-0760 (03) 00360-1. PMID  14623515.
  11. ^ Mokbel K (2002). "Vyvíjející se role inhibitorů aromatázy v rakovině prsu". Int. J. Clin. Oncol. 7 (5): 279–83. doi:10,1007 / s101470200040. PMID  12402060.
  12. ^ „Angela Hartley Brodie, PhD“. Lékařské centrum University of Maryland. Citováno 22. ledna 2016.
  13. ^ Grohol, John M. (21. února 2009). „Robert A. Weinberg a Angela M. Hartley Brodie udělovali ceny Landon-AACR za výzkum rakoviny za rok 2006“. PsycheCentral. Citováno 23. ledna 2016.
  14. ^ Attar E, Bulun SE (2006). „Inhibitory aromatázy: nová generace terapeutik pro endometriózu?“. Plod Sterilní. 85 (5): 1307–18. doi:10.1016 / j.fertnstert.2005.09.064. PMID  16647373.
  15. ^ Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C (2004). "Účinky inhibice aromatázy u starších mužů s nízkou nebo hraniční nízkou hladinou testosteronu v séru". J. Clin. Endokrinol. Metab. 89 (3): 1174–80. doi:10.1210 / jc.2003-031467. PMID  15001605.
  16. ^ Grube BJ, Eng ET, Kao YC, Kwon A, Chen S (2001). „Fytochemikálie hub bílých knoflíků inhibují aktivitu aromatázy a množení buněk rakoviny prsu“. J. Nutr. 131 (12): 3288–93. doi:10.1093 / jn / 131.12.3288. PMID  11739882.
  17. ^ Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, Shrode GE, Belury M, Adams LS, Williams D (2006). "Antiaromatázová aktivita fytochemikálií v houbách bílých (Agaricus bisporus)". Cancer Res. 66 (24): 12026–34. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2206. PMID  17178902.
  18. ^ Hero M, Wickman S, Dunkel L (2006). „Léčba inhibitorem aromatázy letrozolem během dospívání zvyšuje téměř konečnou výšku u chlapců s ústavním zpožděním puberty.“ Clin. Endokrinol. 64 (5): 510–3. doi:10.1111 / j.1365-2265.2006.02499.x. PMID  16649968.
  19. ^ Chen S, Kao YC, Laughton CA (1997). "Vazebné vlastnosti inhibitorů aromatázy a fytoestrogenů k lidské aromatáze". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 61 (3–6): 107–15. doi:10.1016 / S0960-0760 (97) 80001-5. PMID  9365179.
  20. ^ Zhang M, Huang J, Xie X, Holman CD (březen 2009). „Kombinace dietního příjmu hub a zeleného čaje snižuje riziko rakoviny prsu u čínských žen“. Int. J. Cancer. 124 (6): 1404–8. doi:10.1002 / ijc.24047. PMID  19048616.
  21. ^ Zhao J, Dasmahapatra AK, Khan SI, Khan IA (2008). "Antiaromatázová aktivita složek z damiana (Turnera diffusa)". Journal of Ethnopharmacology. 120 (3): 387–393. doi:10.1016 / j.jep.2008.09.016. PMID  18948180.
  22. ^ Szewczyka K, Zidorn C (2014). „Ethnobotany, fytochemie a bioaktivita rodu Turnera (Passifloraceae) se zaměřením na damiana - Turnera diffusa“. Journal of Ethnopharmacology. 152 (3): 424–443. doi:10.1016 / j.jep.2014.01.019. PMID  24468305.

externí odkazy