Ethamoxytrifetol - Ethamoxytriphetol

Nesmí být zaměňována s Methoxytryptophol.
Ethamoxytrifetol
Ethamoxytriphetol.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaMER-25; NSC-19857
Trasy z
správa		Pusou
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC27H33NÓ3
Molární hmotnost419.565 g · mol−1
3D model (JSmol )

Ethamoxytrifetol (vývojové krycí jméno MER-25) je syntetický nesteroidní antiestrogen který byl klinicky studován na konci 50. a počátku 60. let, ale nikdy nebyl uveden na trh.[1] MER-25 byl poprvé uveden v roce 1958 a byl prvním objeveným antiestrogenem.[2][3][4] Byl popsán jako „v podstatě bez estrogenní aktivity“ a jako „s velmi nízkou estrogenní aktivitou u všech testovaných druhů“.[1][2] Některé estrogenní účinky v děloha byly pozorovány,[2] nejedná se tedy o čistý antiestrogen (tj tichý protivník z estrogenový receptor (ER)), ale místo toho je technicky a selektivní modulátor estrogenových receptorů (SÉRIE).[5] Pro všechny účely a účely je to však téměř čistý antiestrogen.[6]

MER-25 vyrábí antifertilita účinky na zvířata a sbíral zájem jako potenciál hormonální antikoncepce.[3][4] Klinický vývoj však byl přerušen kvůli jeho nízké hodnotě potence a výskyt nepřijatelných centrální nervový systém vedlejší efekty,[3][4][7] počítaje v to halucinace a psychotické epizody s vyššími dávkami.[8][9] Nežádoucí gastrointestinální byly také popsány vedlejší účinky.[7] Před ukončením léčby byl lék podáván Roy Hertzem také třem pacientům s metastazující rakovina prsu a bylo zjištěno, že poskytuje úlevu od bolest kostí, pravděpodobně kvůli rozpuštění kostní metastázy.[10][8] Jednalo se o první takovou studii svého druhu antiestrogenní terapie pro léčbu rakoviny prsu a vedla k vývoji vysoce úspěšné studie. tamoxifen pro tuto indikaci o deset let později.[8] Lék byl také hodnocen za účelem indukce ovulace a jako léčba chronických mastitida a rakovina endometria před zastavením klinického vývoje.[9]

MER-25, jednoduchý trifenylethanolu derivát,[6][4] je strukturálně úzce spjat s trifenyletylen (TPE) skupina SERM, která zahrnuje klomifen a tamoxifen.[2] Droga, derivát cholesterol - klesající prostředek triparanol (MER-29) (který sám byl odvozen z estrogenu chlorotrianisene (také známý jako TACE)),[9][11] byl původně studován na zvířatech v Merrell Dow jako léčba pro ischemická choroba srdeční.[4] Jeho antiestrogenní vlastnosti byly objeveny náhodně, když byl mladý výzkum endokrinolog ve společnosti s názvem Leonard Lerner, který byl zaměstnán ke studiu farmakologie nesteroidních estrogenů, zaznamenal strukturální podobnost MER-25 s estrogenní TPE deriváty a rozhodl se jej otestovat na estrogenicitu, ale zjistil, že místo toho blokuje účinky estrogenu.[4] Lerner se následně podílel na objevu klomifenu, prvního značně antiestrogenního derivátu TPE, který byl charakterizován.[4] Struktura klomifenu je podobná struktuře jeho předchůdce, MER-25.[4][7] Clomifen je asi 10krát účinnější než MER-25.[7]

Srovnání časných klinických zkušeností s antiestrogeny u pokročilého karcinomu prsu
AntiestrogenDávkováníRok (y)Míra odpovědiToxicita
Ethamoxytrifetol500–4 500 mg / den196025%Akutní psychotické epizody
Klomifen100–300 mg / den1964–197434%Strach z šedý zákal
Nafoxidin180–240 mg / den197631%Šedý zákal, ichtyóza, fotofobie
Tamoxifen20–40 mg / den1971–197331%Přechodné trombocytopenieA
Poznámky pod čarou: A = "Zvláštní výhodou tohoto léku je nízký výskyt nepříjemných vedlejších účinků (25)." „Nežádoucí účinky byly obvykle triviální (26).“ Zdroje: [12][13]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Fischer J, Ganellin CR, Rotella DP (15. října 2012). Analogový Drug Discovery III. John Wiley & Sons. str. 5–. ISBN  978-3-527-65110-8.
  2. ^ A b C d Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (23. července 2013). Tamoxifen: Průkopnická medicína při rakovině prsu. Springer Science & Business Media. str. 7–. ISBN  978-3-0348-0664-0.
  3. ^ A b C Jordan VC (1986). Akce estrogen / antiestrogen a léčba rakoviny prsu. Univ of Wisconsin Press. 28, 154. ISBN  978-0-299-10480-1.
  4. ^ A b C d E F G h Jordan VC (27. května 2013). Akce estrogenu, selektivní modulátory estrogenových receptorů a zdraví žen: pokrok a slib. World Scientific. 7, 112. ISBN  978-1-84816-959-3.
  5. ^ Balthazart J, Ball G (15. listopadu 2012). Mozková aromatáza, estrogeny a chování. OUP USA. str. 161–. ISBN  978-0-19-984119-6.
  6. ^ A b Craig JV, Furr BJ (5. února 2010). Hormonální terapie u rakoviny prsu a prostaty. Springer Science & Business Media. 4, 161. ISBN  978-1-59259-152-7.
  7. ^ A b C d Harper MJ (1968). "Farmakologická kontrola reprodukce u žen". Pokrok ve výzkumu léčiv / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmiques. Pokrok ve výzkumu drog. Fortschritte der Arzneimittelforschung. Progrès des Recherches Pharmaceutiques. 12. 47–136. doi:10.1007/978-3-0348-7065-8_2. ISBN  978-3-0348-7067-2. PMID  4892528.
  8. ^ A b C Pratt WB (1994). Protinádorové léky. Oxford University Press. str. 21–. ISBN  978-0-19-506739-2.
  9. ^ A b C Manni A (15. ledna 1999). Endokrinologie rakoviny prsu. Springer Science & Business Media. 286–287. ISBN  978-1-59259-699-7.
  10. ^ Parl FF (1. ledna 2000). Estrogeny, estrogenový receptor a rakovina prsu. IOS Press. str. 13–. ISBN  978-0-9673355-4-4.
  11. ^ Ravina E (11. ledna 2011). Vývoj objevování drog: od tradičních léků po moderní drogy. John Wiley & Sons. str. 178–. ISBN  978-3-527-32669-3.
  12. ^ Jensen EV, Jordan VC (červen 2003). „Estrogenový receptor: model pro molekulární medicínu“. Clin. Cancer Res. 9 (6): 1980–9. PMID  12796359.
  13. ^ Howell, Anthony; Jordan, V. Craig (2013). "Adjuvantní antihormonová terapie". V Craig, Jordan V. (ed.). Estrogenová akce, selektivní modulátory estrogenových receptorů a zdraví žen: pokrok a slib. World Scientific. s. 229–254. doi:10.1142/9781848169586_0010. ISBN  978-1-84816-959-3.