Lasofoxifen - Lasofoxifene

Lasofoxifen
Lasofoxifen.png
Klinické údaje
Obchodní názvyFablyn
Trasy z
správa		Pusou
Třída drogSelektivní modulátor estrogenových receptorů
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC28H31NÓ2
Molární hmotnost413,55 g / mol
563,64 g / mol (vínan ) g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Lasofoxifen, prodávané pod značkou Fablyn, je nesteroidní selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM), kterou prodává Pfizer v Litva a Portugalsko pro prevenci a léčbu osteoporóza a pro léčbu vaginální atrofie,[1][2] a výsledek exkluzivní výzkumné spolupráce s Ligand Pharmaceuticals (LGND). Rovněž se zdá, že měl statisticky významný účinek snižování rakovina prsu u žen podle studie publikované v The Journal of the National Cancer Institute.

Lékařské použití

Osteoporóza

U postmenopauzálních žen s osteoporózou byl lasofoxifen v dávce 0,5 mg denně spojen se sníženým rizikem nevertebrálních a vertebrálních zlomenin, ER-pozitivním karcinomem prsu, ischemickou chorobou srdeční a mozkovou příhodou, ale se zvýšeným rizikem žilních tromboembolických příhod.[3][4]

Rakovina prsu

Ve studiích prevence rakoviny prsu vykázal lasofoxifen 79% snížení výskytu rakoviny prsu a 83% snížení specifické incidence estrogenový receptor -pozitivní rakoviny prsu, což je významně vyšší než snížení zjištěné u souvisejících SERM tamoxifen a raloxifen.[5] V souladu s síťová metaanalýza SERM pro prevenci rakoviny prsu zjistilo nejvyšší snížení rizika u lasofoxifenu ze všech léků.[6] Snížení bylo ještě větší, než bylo pozorováno u inhibitory aromatázy, u nichž se obecně zjistilo, že přinášejí větší snížení rizika než SERM.[6]Ukázalo se to také slibně v ESR1 mutantní pacienti s „přibližně 40% pacientů přechovávajících tuto mutaci“.[7]

Farmakologie

Farmakodynamika

Lasofoxifen se selektivně váže na oba ERα a ERβ s vysokou afinita.[8] Své IC50 pro ERα (1,5 nM) je podobný tomu pro estradiol (4,8 nM) a je nejméně 10krát vyšší než u tamoxifenu a raloxifenu.[3]

Tkáňově specifická estrogenní a antiestrogenní aktivita SERM
LékyPrsaKostJátraDělohaVaginaMozek
LipidyKoagulaceSHBGIGF-1Návaly teplaGonadotropiny
Estradiol++++++++++
„Ideální SERM“–++±±±–++±
Bazedoxifen–++++?–±–?
Klomifen–++?++–?–±
Lasofoxifen–+++??±±–?
Ospemifen–+++++±±–±
Raloxifen–+++++±––±
Tamoxifen–++++++––±
Toremifen–++++++––±
Účinek: + = Estrogenní / agonistický. ± = Smíšené nebo neutrální. – = Antiestrogenní / antagonistický. Poznámka: SERM obecně zvyšují hladiny gonadotropinů u hypogonadálních a eugonadálních mužů i u premenopauzálních žen (antiestrogenní), ale snižují hladiny gonadotropinu u postmenopauzálních žen (estrogenní). Zdroje: Viz šablona.

Farmakokinetika

Lasofoxifen se výrazně zlepšil ústní biologická dostupnost ve srovnání s tamoxifenem a raloxifenem, a to může také přispívat k jeho větší účinnosti.[9]

Chemie

Lasofoxifen je a naftalen derivát[8] a desmethyldihydro analog sloučeniny nafoxidin.[10]

Dějiny

V září 2005 Pfizer obdržel neschválitelný dopis z USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv týkající se lasofoxifenu (obchodní název Oporia), selektivního modulátoru estrogenových receptorů pro prevenci osteoporózy.

V lednu 2008 společnost Ligand Pharmaceuticals prostřednictvím svého marketingového partnera Pfizer, předložil a Nová aplikace drog pro lasofoxifen, u kterého se očekává, že bude uváděn na trh pod obchodním názvem Fablyn. Lasofoxifen byl v EU schválen pod značkou Fablyn EMEA v březnu 2009.[11]

Výzkum

Lasofoxifen je vyvíjen společností Sermonix Pharmaceuticals pro léčbu metastatický karcinom prsu a dyspareunie spojený s vaginální atrofie v Spojené státy a Evropa.[12] Rovněž je zkoumán pro potenciální léčbu rakovina vaječníků.[12] Od prosince 2017 je lasofoxifene fáze III klinické testy pro rakovinu prsu a fáze II klinické studie pro dyspareunii.[12]

Viz také

Reference

  1. ^ Gennari L, Merlotti D, Martini G, Nuti R (září 2006). „Lasofoxifen: selektivní modulátor estrogenových receptorů třetí generace pro prevenci a léčbu osteoporózy“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 15 (9): 1091–103. doi:10.1517/13543784.15.9.1091. PMID  16916275. S2CID  20693299.
  2. ^ https://www.drugs.com/international/lasofoxifene.html
  3. ^ A b Gennari L, Merlotti D, Nuti R (2010). „Selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) pro léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen: zaměření na lasofoxifen“. Klinické intervence při stárnutí. 5: 19–29. doi:10.2147 / cia.s6083. PMC  2817938. PMID  20169039.
  4. ^ Cummings SR, Ensrud K, Delmas PD, LaCroix AZ, Vukicevic S, Reid DM, Goldstein S, Sriram U, Lee A, Thompson J, Armstrong RA, Thompson DD, Powles T, Zanchetta J, Kendler D, Neven P, Eastell R (Únor 2010). "Lasofoxifen u postmenopauzálních žen s osteoporózou". The New England Journal of Medicine. 362 (8): 686–96. doi:10.1056 / NEJMoa0808692. PMID  20181970.
  5. ^ Craig Henderson (27. října 2015). Rakovina prsu. Oxford University Press, Incorporated. str. 31–. ISBN  978-0-19-991998-7.
  6. ^ A b Mocellin S, Pilati P, Briarava M, Nitti D (únor 2016). „Chemoprevence rakoviny prsu: síťová metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií“. Journal of the National Cancer Institute. 108 (2). doi:10.1093 / jnci / djv318. PMID  26582062.
  7. ^ „Cristofanilli požaduje efektivnější možnosti rakoviny prsu s mutací ESR1“. OncLive. Citováno 2019-11-12.
  8. ^ A b Gennari L (červen 2006). „Lasofoxifen: nový typ selektivního modulátoru estrogenových receptorů pro léčbu osteoporózy“. Drogy dneška. 42 (6): 355–67. doi:10.1358 / tečka.2006.42.6.973583. PMID  16845439.
  9. ^ Gennari L (září 2009). „Lasofoxifen, nový selektivní modulátor estrogenových receptorů pro léčbu osteoporózy a vaginální atrofie“. Znalecký posudek na farmakoterapii. 10 (13): 2209–20. doi:10.1517/14656560903127241. PMID  19640205. S2CID  21020484.
  10. ^ Lednicer D, Emmert DE, Lyster SC, Duncan GW (září 1969). "Antifertilní látky pro savce. VI. Nová sekvence pro přípravu 1,2-disubstituovaných 3,4-dihydronaftalenů". Journal of Medicinal Chemistry. 12 (5): 881–5. doi:10.1021 / jm00305a038. PMID  5812203.
  11. ^ „Fablyn - lasofoxifene“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. 7. srpna 2009. Archivovány od originál dne 13. dubna 2010.
  12. ^ A b C http://adisinsight.springer.com/drugs/800007522

externí odkazy