EM-5854 - EM-5854

EM-5854
EM-5854.svg
Klinické údaje
Ostatní jména4-Fluor-17p-hydroxy-17a - [(l-oxidopyridin-l-ium-4-yl) methyl] estra-l, 3,5 (10) -trien-3-karbonitril
Třída drogSteroidní antiandrogen
Identifikátory
PubChem CID
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC25H27FN2Ó2
Molární hmotnost406.501 g · mol−1
3D model (JSmol )

EM-5854 je steroidní antiandrogen která byla vyvíjena společností Endoceutics, Inc. (dříve Endorecherche, Inc.) pro léčbu rakovina prostaty.[1][2][3][4][5] Poprvé to bylo popsáno v a patent v roce 2008 a byla dále charakterizována v roce 2012.[2][4] EM-5854 dosáhl fáze I /II klinické testy pro léčbu rakoviny prostaty, ale vývoj byl zastaven v březnu 2019.[1]

Droga působí jako a silný a selektivní konkurenční antagonista z androgenní receptor (AR).[4][5] Na rozdíl od jiných steroidních antiandrogenů jako cyproteronacetát, ale podobně jako nesteroidní antiandrogeny jako bikalutamid a enzalutamid, EM-5854 je čistý nebo tichý protivník AR a nevykazuje žádnou podstatu částečný androgenní aktivita.[4] EM-5854 a jeho metabolit EM-5855 ukazují 3,7krát a 94krát vyšší afinita pro lidskou AR než bikalutamid (0,66% a 17% z RBA z metribolon ve srovnání s 0,18% pro bikalutamid).[4][5] Rovněž se dramaticky zvyšují antiandrogenní potence ve vztahu k bikalutamidu v in vivo testy.[4][5][6] Na základě dostupného výzkumu bylo řečeno, že EM-5854 může mít 70- až 140násobek antiandrogenní účinnosti bikalutamidu u lidí.[4] EM-5854 a EM-5855 nevykazují téměř žádnou afinitu k ostatním receptory steroidních hormonů včetně estrogen, progesteron, a glukokortikoidové receptory.[4] EM-5854 nese a kyanofenyl skupina, strukturální motiv nesteroidních antiandrogenů.[7]

EM-5854 a další antagonisté AR na receptorech steroidních hormonů a na AR závislých buněčných liniích rakoviny[4]
AktivitaSpecifikaBicaChřipkaOH-chřipkaEnzaEM ‑ 5854EM ‑ 5855
AR RBA (%)Člověk0.18NA0.170.070.6617
  Metri = 100%Krysa0.13NA0.070.020.352.6
Shionogi buňky AA aktivitaKi (nM)81NANA1702.00.77
LNCaP buňky (PSA ) AA činnost a stim bazální prolifDe50 (nM) (Inhib v 10−7 M (%))1750
(6 ± 10)		NANA1380
(−20 ± 3)		127
(36 ± 7)		66
(66 ± 1)
Stim v 10−7 M (%)0 ± 1NANA1 ± 119 ± 129 ± 2
ER RBA (%)Krysa (E2 = 100%)0NA0000
PR RBA (%)Krysa (Promenáda = 100%)NDNA0ND0.2ND
GR RBA (%)Krysa (Dexa = 100%)0NA0<0.100

Viz také

Reference

  1. ^ A b „EM 5854 - AdisInsight“.
  2. ^ A b Endorecherche, Inc. Příprava 17α-substituovaných steroidů jako systémových antiandrogenů a selektivních modulátorů androgenových receptorů. W02008124922; 2008 https://patents.google.com/patent/US9284345B2/cs
  3. ^ Zhang X, Lanter JC, Sui Z (září 2009). "Nedávný pokrok ve vývoji selektivních modulátorů androgenových receptorů". Znalecký posudek Ther Pat. 19 (9): 1239–58. doi:10.1517/13543770902994397. PMID  19505196. S2CID  46186955.
  4. ^ A b C d E F G h i Gauthier S, Martel C, Labrie F (říjen 2012). "Steroidní deriváty jako čistí antagonisté androgenového receptoru". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 132 (1–2): 93–104. doi:10.1016 / j.jsbmb.2012.02.006. PMID  22449547. S2CID  28982450.
  5. ^ A b C d Cabeza M, Sánchez-Márquez A, Garrido M, Silva A, Bratoeff E (2016). „Nedávné pokroky v designu léčiv a objevu léků u chorob závislých na androgenu“. Curr. Med. Chem. 23 (8): 792–815. doi:10.2174/0929867323666160210125642. PMC  5412001. PMID  26861003.
  6. ^ Salvador JA, Carvalho JF, Neves MA, Silvestre SM, Leitão AJ, Silva MM, Sá e Melo ML (únor 2013). „Protinádorové steroidy: propojení přírodních a polosyntetických sloučenin“. Nat Prod Rep. 30 (2): 324–74. doi:10.1039 / c2np20082a. PMID  23151898.
  7. ^ Fujii S, Kagechika H (červen 2019). „Modulátory androgenních receptorů: přehled nedávných patentů a zpráv (2012–2018)“. Znalecký posudek Ther Pat. 29 (6): 439–453. doi:10.1080/13543776.2019.1618831. PMID  31092069. S2CID  155103197.

externí odkazy