Nilutamid - Nilutamide

Nilutamid
Nilutamide.svg
Nilutamide molecule ball.png
Klinické údaje
Výslovnostnye-LOO-tah-mide[1]
Obchodní názvyNilandron, Anandron
Ostatní jménaRU-23908
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa697044
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)[2]
Trasy z
správa		Pusou[3]
Třída drogNesteroidní antiandrogen
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostDobrý[3]
Vazba na bílkoviny80–84%[4]
MetabolismusJátra (CYP2C19, FMO )[3][4]
MetabolityMinimálně 5, některé aktivní[4][5]
Odstranění poločas rozpaduPrůměr: 56 hodin (~ 2 dny)[6]
Rozsah: 23–87 hodin[6]
VylučováníMoč: 62%[3][4]
Výkaly: <10%[3][4]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.153.268 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC12H10F3N3Ó4
Molární hmotnost317.224 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání149 ° C (300 ° F)
  (ověřit)

Nilutamid, prodávané pod obchodními názvy Nilandron a Anandron, je nesteroidní antiandrogen (NSAA), který se používá při léčbě rakovina prostaty.[7][8][9][10][11][12] To bylo také studováno jako součást feminizující hormonální terapie pro transgender ženy a léčit akné a seborrhea u žen.[13][14][15][16] Je to přijato pusou.[4]

Vedlejší efekty u mužů patří citlivost prsou a rozšíření, feminizace, sexuální dysfunkce, a návaly horka.[17][18][19][20] Nevolnost, zvracení, vizuální poruchy, intolerance alkoholu, zvýšené jaterní enzymy, a plicní onemocnění může nastat u obou pohlaví.[20][21][18][22][23][24] Vzácně může nilutamid způsobit respirační selhání a poškození jater.[17][20] Tyto nepříznivé vedlejší účinky spolu s řadou souvisejících případů úmrtí omezily použití nilutamidu.[12][25][26]

Nilutamid působí jako a selektivní antagonista z androgenní receptor (AR), prevence účinků androgeny jako testosteron a dihydrotestosteron (DHT) v těle.[27][13] Protože většina rakoviny prostaty buňky spoléhejte se na ně hormony pro růst a přežití, nilutamid může zpomalit progresi rakoviny prostaty a prodloužit život u mužů s tímto onemocněním.[13]

Nilutamid byl objeven v roce 1977 a byl poprvé představen pro lékařské použití v roce 1987.[8][28][29][6] To bylo k dispozici ve Spojených státech v roce 1996.[30][31][32] Droga byla do značné míry nahrazena novějšími a vylepšenými NSAA bikalutamid a enzalutamid, kvůli jejich lepšímu účinnost, snášenlivost, a bezpečnost, a nyní se používá jen zřídka.[33]

Lékařské použití

Rakovina prostaty

Nilutamid se používá při rakovině prostaty v kombinaci s a hormon uvolňující gonadotropin (GnRH) analog v dávce 300 mg / den (150 mg dvakrát denně) po dobu prvních 4 týdnů léčby a 150 mg / den poté.[26][34] Není označen jako a monoterapie u rakoviny prostaty.[26] Pouze jedna malá nekomparativní studie hodnotila nilutamid jako monoterapii rakoviny prostaty.[35]

Nilutamid se používá k prevenci účinků testosteron vzplanutí na začátku léčby agonisty GnRH u mužů s rakovinou prostaty.[36][37][38]

Transgenderová hormonální terapie

Nilutamid byl studován pro použití jako složka feminizující hormonální terapie pro transgender ženy.[13][14] Bylo hodnoceno nejméně u pěti malých klinické studie za tímto účelem u dosud neléčených subjektů.[14][39][40][41][42][43] V těchto studiích vyvolala monoterapie nilutamidem v dávce 300 mg / den pozorovatelné klinické příznaky feminizace u mladých transgender žen (věkové rozpětí 19–33 let) do 8 týdnů,[40] počítaje v to vývoj prsou, snížil chlupy (i když ne vousy ),[39] snížil ranní erekce a sexuální apetit,[41] a pozitivní psychologické a emocionální změny.[41][44] Známky vývoje prsu se objevily u všech subjektů během 6 týdnů a byly spojeny se zvýšeným výskytem citlivost bradavek,[43][40][41] a spolu se sníženým růstem vlasů byly nejčasnější známkou feminizace.[40]

Nilutamid nezměnil velikost prostaty (což je stejné jako u vysokých dávek cyproteronacetát a ethinylestradiol léčba po dobu až 18 měsíců), ale bylo zjištěno, že mění její histologie, včetně zvýšené stromální tkáň s výrazným snížením v acini a atrofické epitelové buňky, což naznačuje žláz atrofie.[42][43][45] Kromě toho byly u pacientů pozorovány snadno zjevné histologické změny testy, včetně snížení trubkovitý a intersticiální buňky.[42]

Bylo zjištěno, že nilutamid se více než zdvojnásobil luteinizační hormon (LH) a testosteron úrovně a ztrojnásobit estradiol úrovně.[39][40][42] V porovnání, folikuly stimulující hormon úrovně zůstaly nezměněny.[40][42] Mírný, ale výrazný nárůst v% prolaktin byly pozorovány hladiny a hladiny globulin vázající pohlavní hormony také zvýšil.[40][42] Přidání ethinylestradiolu k léčbě nilutamidem po 8 týdnech zrušilo zvýšení hladin LH, testosteronu a estradiolu a dramaticky potlačilo hladinu testosteronu do kastrovat rozsah.[39][40] Jak nilutamid samotný, tak kombinace nilutamidu a estrogen byly považovány za důsledky účinného a příznivého antiandrogenního působení a feminizace u transgender žen.[39][40]

Podmínky kůže

Nilutamid byl hodnocen při léčbě akné a seborrhea u žen alespoň v jedné malé klinické studii.[15][16] Použitá dávka byla 200 mg / den a ve studii „seborea a akné výrazně poklesly během prvního měsíce a prakticky vymizely po 2 měsících léčby [nilutamidem“. “[15][16]

Dostupné formuláře

Nilutamid je dostupný ve formě 50 a 150 mg ústní tablety.[46]

Vedlejší efekty

Všeobecné vedlejší efekty NSAA, včetně nilutamidu, zahrnují gynekomastie, bolest / citlivost prsou, návaly horka (67%), Deprese, únava, sexuální dysfunkce (včetně ztráty libido a erektilní dysfunkce ), snížil sval hmotnost a snížil se kost hmotnost s přidruženým zvýšením zlomeniny.[18][19][20] Taky, nevolnost (24–27%), zvracení, zácpa (20%) a nespavost (16%) se může vyskytnout u nilutamidu.[20] Je známo, že monoterapie nilutamidem nakonec vyvolá gynekomastii u 40 až 80% mužů léčených na rakovinu prostaty, obvykle do 6 až 9 měsíců od zahájení léčby.[47][48][49][50]

Ve srovnání s jinými NSAA byl nilutamid jednoznačně spojován s mírným a reverzibilním vizuální poruchy (31–58%) včetně opožděné oční přizpůsobení temnotě a narušený barevné vidění,[21] A disulfiram -jako[18] alkohol intolerance (19%), intersticiální pneumonitida (0.77–2.4%)[33][51][52] (což může mít za následek dušnost (1%) jako sekundární efekt a může postoupit do plicní fibróza ),[22] a hepatitida (1%) a má vyšší výskyt nevolnosti a zvracení ve srovnání s jinými NSAA.[12][26][20][53] Bylo zjištěno, že výskyt intersticiální pneumonitidy s nilutamidem je v mnohem vyšší japonský pacientů (12,6%), což vyžaduje zvláštní opatrnost u pacientů asijský Jednotlivci.[54][55] Existují případy současné toxicity jater a plic u pacientů léčených nilutamidem.[56]

Existuje také riziko hepatoxicita s nilutamidem, i když výskyt je velmi vzácný a riziko je významně menší než u flutamidu.[6][57] Výskyt abnormálních jaterní funkční testy (např., zvýšené jaterní enzymy ) byl u nilutamidu různě uváděn jako 2 až 33%.[58][1] Pro srovnání, riziko zvýšených jaterních enzymů bylo hlášeno jako 4 až 62% v případě flutamid.[58][23][6] Riziko hepatotoxicity u nilutamidu bylo popsáno mnohem méně než u flutamidu.[1] Fulminantní selhání jater u nilutamidu bylo hlášeno se smrtelnými následky.[6][59][60][61] V letech 1986 až 2003 činil počet publikovaných případů hepatotoxicity pro antiandrogeny celkem 46 pro flutamid, 21 pro cyproteronacetát, 4 pro nilutamid a 1 pro bikalutamid.[62] Podobně jako flutamid vykazuje i nilutamid mitochondriální toxicita v hepatocyty inhibicí dýchací komplex I. (NADH ubichinon oxidoreduktáza ) (i když ne respirační komplexy II, III nebo IV ) v elektronový transportní řetězec, což má za následek snížení ATP a glutathion produkce a tím snížilo přežití hepatocytů.[61][63][64] The nitro skupina Předpokládá se, že nilutamid se podílí jak na jeho hepatotoxicitě, tak na jeho plicní toxicita.[64][65]

Nežádoucí účinky kombinované androgenní blokády s nilutamidem a chirurgickou kastrací
TřídaVedlejší účinekNilutamid 150 mg / den +
orchiektomie (n = 225) (%)a, b		Placebo + orchi-
ektomie (n = 232) (%)a, b
Kardiovaskulární systémHypertenze5.32.6
Zažívací ústrojíNevolnost9.86.0
Zácpa7.13.9
Endokrinní systémNávaly tepla28.422.4
Metabolické a výživový systémZvýšená aspartát transamináza8.03.9
Zvýšená alanin transamináza7.64.3
Nervový systémZávrať7.13.4
Dýchací systémDušnost6.27.3
Zvláštní smyslyNarušená adaptace na temnotu12.91.3
Abnormální vidění6.71.7
Urogenitální systémInfekce močových cest8.09.1
Celkově8681
Poznámky pod čarou: A = Fáze III studie kombinovaná androgenní blokáda (nilutamid + orchiektomie ) u mužů s pokročilý karcinom prostaty. b = Incidence ≥ 5% bez ohledu na kauzalita. Zdroje: Viz šablona.
Vedlejší účinky kombinované androgenní blokády s nilutamidem a agonistou GnRH
TřídaVedlejší účinekNilutamid 150 mg / den +
leuprorelin (n = 209) (%)a, b		Placebo + leupro-
vzdát se (n = 202) (%)a, b
Tělo jako celekBolest26.827.7
Bolest hlavy13.910.4
Astenie19.120.8
Bolesti zad11.516.8
Bolest břicha10.05.4
Bolest na hrudi7.24.5
Chřipkový syndrom7.23.0
Horečka5.36.4
Kardiovaskulární systémHypertenze9.19.9
Zažívací ústrojíNevolnost23.98.4
Zácpa19.616.8
Anorexie11.06.4
Dyspepsie6.74.5
Zvracení5.74.0
Endokrinní systémNávaly tepla66.559.4
Erektilní dysfunkce11.012.9
Snížené libido11.04.5
Hemic a lymfatický systémAnémie7.26.4
Metabolické a výživový systémZvýšená aspartát transamináza12.913.9
Periferní edém12.417.3
Zvýšená alanin transamináza9.18.9
Muskuloskeletální systémBolest kostí6.25.0
Nervový systémNespavost16.315.8
Závrať10.011.4
Deprese8.67.4
Hypestézie5.32.0
Dýchací systémDušnost10.57.4
Infekce horních cest dýchacích8.110.9
Zápal plic5.33.5
Kůže a přílohyPocení6.23.0
Snížené ochlupení na těle5.70.5
Suchá kůže5.32.5
Vyrážka5.34.0
Zvláštní smyslyNarušená adaptace na temnotu56.95.4
Chromatopsie8.60.0
Narušená adaptace na světlo7.71.0
Abnormální vidění6.24.5
Urogenitální systémAtrofie varlat16.312.4
Gynekomastie10.511.9
Infekce močových cest8.621.3
Hematurie8.17.9
Poruchy močových cest7.210.4
Nokturie6.76.4
Celkově99.598.5
Poznámky pod čarou: A = Fáze III studie kombinovaná androgenní blokáda (nilutamid + GnRH agonista ) u mužů s pokročilý karcinom prostaty. b = Incidence ≥ 5% bez ohledu na kauzalita. Zdroje: Viz šablona.

Farmakologie

Farmakodynamika

Antiandrogenní aktivita

Spřízněnosti[A][66]
SloučeninaRBA[b]
Metribolon100
Dihydrotestosteron85
Cyproteron-acetát7.8
Bikalutamid1.4
Nilutamid0.9
Hydroxyflutamid0.57
Flutamid<0.0057
Poznámky:
  1. ^ Na androgenních receptorech; měřeno v lidské tkáni prostaty.
  2. ^ Relativní k Metribolon, což je ze své podstaty 100%

Nilutamid působí jako a selektivní konkurenční tichý protivník AR (IC50 = 412 nM),[27] který brání androgenům jako testosteron a DHT v aktivaci receptoru.[13] Afinita nilutamidu k AR je přibližně 1 až 4% afinity testosteronu a je podobná jako afinita k bikalutamid a 2-hydroxyflutamid.[67][68][69] Podobně jako 2-hydroxyflutamid, ale na rozdíl od bikalutamidu je nilutamid schopen slabě aktivovat AR při vysokých koncentracích.[68] Neinhibuje 5α-reduktáza.[70]

Stejně jako ostatní NSAA, jako je flutamid a bikalutamid, zvyšuje i nilutamid bez současné léčby analogem GnRH sérový androgen (dvojnásobně v případě testosteronu), estrogen, a prolaktin hladiny v důsledku inhibice AR zprostředkovaného potlačení steroidogeneze přes negativní zpětná vazba na osa hypotalamus – hypofýza – gonadální.[13] Ačkoli je nilutamid stále účinný jako antiandrogen jako monoterapie, podává se v kombinaci s analogem GnRH, jako je leuprorelin u rakoviny prostaty potlačit koncentrace androgenu na úroveň kastrace, aby bylo dosaženo maximální androgenní blokáda (MAB).[13]

Stejně jako flutamid a bikalutamid je i nilutamid schopen překonat hematoencefalická bariéra a má centrální antiandrogenní akce.[71]

Relativní afinity (%) antiandrogenů k receptorům steroidních hormonů
AntiandrogenARPRERGRPAN
Cyproteron-acetát8–1060<0.151
Chlormadinonacetát5175<0.1381
Megestrol-acetát5152<0.1503
Spironolakton70.4A<0.12A182
Trimethyltrienolon3.6<1<1<1<1
Inocoterone0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Inocoteronacetát<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Flutamid<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Hydroxyflutamid0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Nilutamid0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Bikalutamid1.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Poznámky: (1): Odkaz ligandy (100%) byly testosteron pro AR, progesteron pro PR, estradiol pro ER, dexamethason pro GR, a aldosteron pro PAN. (2): Tkáně byla potkaní prostata (AR), králičí děloha (PR), myší děloha (ER), potkaní brzlík (GR) a krysí ledvina (MR). (3): Inkubační časy (0 ° C) byly 24 hodin (AR, A), 2 hodiny (PR, ER), 4 hodiny (GR) a 1 hodinu (MR). (4): Metody stanovení byly odlišné pro bikalutamid pro receptory kromě AR. Zdroje: Viz šablona.
Relativní afinity nesteroidních antiandrogenů první generace k androgennímu receptoru
DruhIC50 (nM)RBA (poměr)
Bikalutamid2-hydroxyflutamidNilutamidBica / 2-OH-chřipkaBica / niluČj
Krysa190700ND4.0ND[72]
Krysa~400~900~9002.32.3[73]
KrysaNDNDND3.3ND[74]
KrysaA35954565186201.35.2[75]
Člověk~300~700~5002.51.6[66]
Člověk~100~300ND~3.0ND[76]
ČlověkA2490234553001.02.1[75]
Poznámky pod čarou: A = Kontroverzní data. Zdroje: Viz šablona.

Inhibice cytochromu P450

Je známo, že nilutamid několik inhibuje cytochrom P450 enzymy, včetně CYP1A2, CYP2C9, a CYP3A4 a může mít za následek zvýšené hladiny léků, které jsou metabolizován těmito enzymy.[77] Bylo také zjištěno, že inhibuje enzym CYP17A1 (17α-hydroxyláza / 17,20-lyáza) in vitro a tím i biosyntéza androgenů.[78][79] Monoterapie nilutamidem však významně zvyšuje hladinu testosteronu in vivo, takže klinický význam tohoto zjištění je nejistý.[78][79]

Farmakokinetika

Nilutamid má eliminační poločas 23 až 87 hodin, průměrně 56 hodin,[6] nebo asi dva dny; to umožňuje administraci jednou denně.[12] Rovnovážný stav (plató) hladiny léčiva se dosáhne po dvou týdnech podávání dávkou 150 mg dvakrát denně (celkem 300 mg / den).[80] to je metabolizován podle CYP2C19, s nejméně pěti metabolity.[5] Prakticky veškerá antiandrogenní aktivita nilutamidu pochází z mateřské drogy (na rozdíl od metabolitů).[81]

Chemie

Nilutamid strukturálně souvisí s první generace NSAA flutamid a bikalutamid stejně jako do druhá generace NSAA enzalutamid a apalutamid.

Dějiny

Nilutamid byl vyvinut společností Roussel a byla poprvé popsána v roce 1977.[8][28][29] Poprvé byl představen pro lékařské použití v roce 1987 v Francie[6][82] a byl druhým NSAA, který byl uveden na trh, před ním byl flutamid a v roce 1995 jej následoval bikalutamid.[12][83] To bylo představeno až v roce 1996 v EU Spojené státy.[30][31][32]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Nilutamid je druhové jméno drogy a její HOSPODA, USAN, ZÁKAZ, a DCF.[8][9][10][11]

Názvy značek

Nilutamid je na trhu pod značkou Nilandron Spojené státy a pod značkou Anandron kdekoli na světě, například v Austrálie, Kanada, Evropa, a Latinská Amerika.[9][11]

Dostupnost

Nilutamid je nebo byl dostupný ve Spojených státech, Kanadě, Austrálii, Evropě, Latinské Americe, Egypt, a Libanon.[9][11] V Evropě je nebo byl k dispozici v Belgie, Chorvatsko, Česká republika, Finsko, Francie, Holandsko, Norsko, Polsko, Portugalsko, Srbsko, Švédsko, Švýcarsko, a Jugoslávie.[9][11] v Latinské Americe je nebo byl k dispozici v Argentina, Brazílie, a Mexiko.[9][11]

Výzkum

Kombinace estrogen a nilutamid jako forma kombinovaná androgenní blokáda léčba rakoviny prostaty byla studována na zvířatech.[84]

Nilutamid byl studován v léčbě pokročilého karcinomu prsu.[85][86]

Reference

  1. ^ A b C „Nilutamid - LiverTox“. Národní institut zdraví. Citováno 24. září 2018. Ve velkých registračních klinických studiích došlo během léčby nilutamidem ke zvýšení ALT u 2% až 33% pacientů. Zvýšení bylo obvykle mírné, asymptomatické a přechodné, zřídka vyžadující vysazení léku. Ve vzácných případech došlo během léčby nilutamidem ke klinicky zjevnému akutnímu poškození jater, ale počet publikovaných případů je malý a zdá se, že látka je mnohem méně hepatotoxická než flutamid.
  2. ^ „Nilutamid (Nilandron) užívání během těhotenství“.
  3. ^ A b C d E Michael C. Perry; Donald C. Doll; Carl E. Freter (30. července 2012). Perry's The Chemotherapy Source Book. Lippincott Williams & Wilkins. str. 711–. ISBN  978-1-4698-0343-2.
  4. ^ A b C d E F Thomas L. Lemke; David A. Williams (24. ledna 2012). Foyeho principy léčivé chemie. Lippincott Williams & Wilkins. str. 1373–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  5. ^ A b Bruce A. Chabner; Dan L. Longo (8. listopadu 2010). Chemoterapie a bioterapie rakoviny: principy a praxe. Lippincott Williams & Wilkins. str. 680–. ISBN  978-1-60547-431-1.
  6. ^ A b C d E F G h Kolvenbag, Geert J. C. M .; Furr, Barrington J. A. (2009). "Nesteroidní antiandrogeny". Ve V. Craig Jordan; Barrington J. A. Furr (eds.). Hormonální terapie u rakoviny prsu a prostaty. Humana Press. str. 347–368. doi:10.1007/978-1-59259-152-7_16. ISBN  978-1-60761-471-5. Ačkoli t1 / 2 nilutamidu je h (průměr 56 h) (39), což naznačuje, že by bylo vhodné dávkování jednou denně, byl ve většině klinických studií použit režim třikrát denně.
  7. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/020169s008lbl.pdf
  8. ^ A b C d J. Elks (14. listopadu 2014). Slovník léčiv: Chemická data: Chemická data, struktury a bibliografie. Springer. str. 873–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  9. ^ A b C d E F Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. str. 737–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  10. ^ A b I.K. Morton; Judith M. Hall (6. prosince 2012). Stručný slovník farmakologických látek: vlastnosti a synonyma. Springer Science & Business Media. str. 199–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  11. ^ A b C d E F "Nilutamid".
  12. ^ A b C d E Louis J. Denis; Keith Griffiths; Amir V Kaisary; Gerald P Murphy (1. března 1999). Učebnice rakoviny prostaty: Patologie, diagnostika a léčba: Patologie, diagnostika a léčba. CRC Press. str. 280–. ISBN  978-1-85317-422-3.
  13. ^ A b C d E F G Louis Denis (6. prosince 2012). Antiandrogeny u rakoviny prostaty: klíč k endokrinní léčbě na míru. Springer Science & Business Media. 194–210. ISBN  978-3-642-45745-6.
  14. ^ A b C Baudewijntje P.C. Kreukels; Thomas D. Steensma; Annelou L.C. de Vries (1. července 2013). Genderová dysforie a poruchy pohlavního vývoje: Pokrok v péči a znalostech. Springer Science & Business Media. str. 280–. ISBN  978-1-4614-7441-8.
  15. ^ A b C Couzinet B, Thomas G, Thalabard JC, Brailly S, Schaison G (1989). "Účinky čistého antiandrogenu na sekreci gonadotropinu u normálních žen a při polycystických onemocněních vaječníků". Plod Sterilní. 52 (1): 42–50. doi:10.1016 / s0015-0282 (16) 60786-0. PMID  2744186.
  16. ^ A b C Namer M (1988). "Klinické aplikace antiandrogenů". J. Steroid Biochem. 31 (4B): 719–29. doi:10.1016/0022-4731(88)90023-4. PMID  2462132.
  17. ^ A b Dole EJ, Holdsworth MT (1997). „Nilutamid: antiandrogen pro léčbu rakoviny prostaty“. Ann Pharmacother. 31 (1): 65–75. doi:10.1177/106002809703100112. PMID  8997470. S2CID  20347526.
  18. ^ A b C d Richard C. Dart (2004). Lékařská toxikologie. Lippincott Williams & Wilkins. str. 521–. ISBN  978-0-7817-2845-4.
  19. ^ A b Lisa M DeAngelis MD; Jerome B Posner MD (12. září 2008). Neurologické komplikace rakoviny. Oxford University Press, USA. 479–. ISBN  978-0-19-971055-3.
  20. ^ A b C d E F Richard A. Lehne (2013). Farmakologie pro ošetřovatelskou péči. Elsevier Health Sciences. str. 1297–. ISBN  978-1-4377-3582-6.
  21. ^ A b Kenneth L. Becker (2001). Principy a praxe endokrinologie a metabolismu. Lippincott Williams & Wilkins. str. 1196–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  22. ^ A b Alan J. Wein; Louis R. Kavoussi; Andrew C. Novick; Alan W. Partin; Craig A. Peters (25. srpna 2011). Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set. Elsevier Health Sciences. 2939–. ISBN  978-1-4160-6911-9.
  23. ^ A b Jafri, Syed-Mohammed R. (2014). „Hepatotoxicita vyvolaná bikalutamidem: vzácný nežádoucí účinek“. American Journal of Case Reports. 15: 266–270. doi:10.12659 / AJCR.890679. ISSN  1941-5923. PMC  4068966. PMID  24967002.
  24. ^ Michael Boarder; David Newby; Phyllis Navti (25. března 2010). Farmakologie pro farmacii a zdravotní vědy: přístup zaměřený na pacienta. OUP Oxford. str. 632–. ISBN  978-0-19-955982-4.
  25. ^ Vincent T. DeVita; Theodore S. Lawrence; Steven A. Rosenberg (18. března 2016). Rakovina prostaty a další urogenitální karcinomy: Rakovina: Principy a praxe onkologie. Wolters Kluwer Health. str. 1006–. ISBN  978-1-4963-5421-1.
  26. ^ A b C d Chawnshang Chang (1. ledna 2005). Rakovina prostaty: Základní mechanismy a terapeutické přístupy. World Scientific. str. 11–. ISBN  978-981-256-920-2.
  27. ^ A b Singh, Shankar; Gauthier, Sylvain; Labrie, Fernand (2000). „Antagonisté androgenních receptorů (antiandrogeny), vztahy mezi strukturou a aktivitou“. Současná léčivá chemie. 7 (2): 211–247. doi:10.2174/0929867003375371. ISSN  0929-8673. PMID  10637363.
  28. ^ A b Labrie, Fernand; Lagacé, Lisette; Ferland, Louise; Kelly, Paul A .; Drouin, Jacques; Massicotte, Jocelyne; Bonne, Claude; Raynaud, Jean-Pierre; Dorrington, Jennifer H. (1978). „Interakce mezi LHRH, pohlavními steroidy a„ inhibitory “při kontrole sekrece LH a FSH“. International Journal of Andrology. 1 (s2a): 81–101. doi:10.1111 / j.1365-2605.1978.tb00008.x. ISSN  0105-6263.
  29. ^ A b Raynaud JP, Bonne C, Bouton MM, Lagace L, Labrie F (1979). „Působení nesteroidního antiandrogenu, RU 23908, v periferních a centrálních tkáních“. J. Steroid Biochem. 11 (1A): 93–9. doi:10.1016/0022-4731(79)90281-4. PMID  385986.
  30. ^ A b Edward J. Pavlik (6. prosince 2012). Estrogeny, progestiny a jejich antagonisté: zdravotní problémy. Springer Science & Business Media. 167–. ISBN  978-1-4612-4096-9.
  31. ^ A b Bohl, C.E .; Gao, W .; Miller, D. D .; Bell, C.E .; Dalton, J. T. (2005). "Strukturální základ pro antagonismus a rezistenci bikalutamidu u rakoviny prostaty". Sborník Národní akademie věd. 102 (17): 6201–6206. Bibcode:2005PNAS..102.6201B. doi:10.1073 / pnas.0500381102. ISSN  0027-8424. PMC  1087923. PMID  15833816.
  32. ^ A b „Nilutamid - AdisInsight“.
  33. ^ A b James Leonard Gulley (2011). Rakovina prostaty. Demos Medical Publishing. str. 81–. ISBN  978-1-935281-91-7.
  34. ^ Jonathan Upfal (2006). Australský průvodce po drogách: Průvodce každého člověka k předpisům a volně prodejným lékům, pouličním drogám, vakcínám, vitamínům a minerálům ... Black Inc. str. 283–. ISBN  978-1-86395-174-6.
  35. ^ Anderson J (březen 2003). „Úloha antiandrogenní monoterapie v léčbě rakoviny prostaty“. BJU Int. 91 (5): 455–61. doi:10.1046 / j.1464-410X.2003.04026.x. PMID  12603397. S2CID  8639102. Zkušenosti s monoterapií nilutamidem jsou omezeny na jednu malou nekomparativní studii zahrnující 26 pacientů s metastatickým onemocněním, kterým byl podáván nilutamid v dávce 100 mg třikrát denně (dávka použitá, když je nilutamid podáván jako součást MAB) [14]. Medián přežití bez progrese u těchto pacientů byl 9 měsíců, s mediánem celkového přežití 23 měsíců. Nebyly provedeny žádné srovnávací studie s nilutamidem s jinými antiandrogeny nebo s kastrací [15]. Omezené dostupné údaje o monoterapii nilutamidem znamenají, že nelze učinit žádné smysluplné závěry o úloze nilutamidu v tomto prostředí. Nilutamid nemá licenci jako monoterapie.
  36. ^ Thompson IM (2001). „Vzplanutí spojené s terapií agonisty LHRH“. Rev Urol. 3 Suppl 3: S10–4. PMC  1476081. PMID  16986003.
  37. ^ Scaletscky R, Smith JA (duben 1993). „Vzplanutí nemoci pomocí analogů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Jak závažné je to?“. Drug Saf. 8 (4): 265–70. doi:10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  38. ^ Kuhn JM, Billebaud T, Navratil H, Moulonguet A, Fiet J, Grise P, Louis JF, Costa P, Husson JM, Dahan R (srpen 1989). „Prevence přechodných nežádoucích účinků analogu hormonu uvolňujícího gonadotropin (buserelin) u metastatického karcinomu prostaty podáváním antiandrogenu (nilutamidu).“ N. Engl. J. Med. 321 (7): 413–8. doi:10.1056 / NEJM198908173210701. PMID  2503723.
  39. ^ A b C d E Asscheman, H .; Gooren, I. J. G .; Peereboom-Wynia, J. D. R. (1989). „Snížení nežádoucího sexuálního růstu vlasů s Anandronem v transsexuálních zkušenostech mezi muži a ženami s novým blokátorem androgenních receptorů“. Klinická a experimentální dermatologie. 14 (5): 361–363. doi:10.1111 / j.1365-2230.1989.tb02585.x. ISSN  0307-6938. PMID  2612040. S2CID  45303518.
  40. ^ A b C d E F G h i Rao, B.Ramanath; de Voogt, H.J .; Geldof, A.A .; Gooren, L.J.G .; Bouman, F.G. (1988). „Přednosti a úvahy při užívání antiandrogenu“. Journal of Steroid Biochemistry. 31 (4): 731–737. doi:10.1016/0022-4731(88)90024-6. ISSN  0022-4731. PMID  3143862.
  41. ^ A b C d van Kemenade, Johannes F. L. M .; Cohen-Kettenis, Peggy T .; Cohen, Leo; Gooren, Louis J. G. (1989). „Účinky čistého antiandrogenu RU 23.903 (anandron) na sexualitu, agresi a náladu u transsexuálů muž-žena“. Archivy sexuálního chování. 18 (3): 217–228. doi:10.1007 / BF01543196. ISSN  0004-0002. PMID  2751416. S2CID  44664956.
  42. ^ A b C d E F Gooren, L .; Spinder, T .; Spijkstra, J. J .; Van Kessel, H .; Smals, A .; Rao, B. R .; Hoogslag, M. (1987). „Uvolňování pohlavních steroidů a pulzativního luteinizačního hormonu u mužů. Studie na estrogenem léčených agonadálních subjektech a Eugonadalních subjektech léčených novým nesteroidním antiandrogenem“. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 64 (4): 763–770. doi:10.1210 / jcem-64-4-763. ISSN  0021-972X. PMID  3102546.
  43. ^ A b C De Voogt, H. J .; Rao, B. R .; Geldof, A. A .; Gooren, L. J. G .; Bouman, F. G. (1987). „Blokování androgenní akce nevede ke zmenšení velikosti, ale změní histologii normální lidské prostaty“. Prostata. 11 (4): 305–311. doi:10.1002 / pros.2990110403. ISSN  0270-4137. PMID  2960959.
  44. ^ Cohen-Kettenis, Peggy T .; Gooren, Louis J.G. (1993). „Vliv hormonální léčby na psychologické fungování transsexuálů“. Journal of Psychology & Human Sexuality. 5 (4): 55–67. doi:10.1300 / J056v05n04_04. ISSN  0890-7064.
  45. ^ Drogy a stárnutí. Adis International. 1993. U 16 mužských subjektů podstupujících androgenní blokádu nilutamidem v dávce 100 až 300 mg / den po dobu 8 týdnů pro změnu pohlaví mezi muži a ženami se objem prostaty nezměnil (de Voogt et al. 1987).
  46. ^ Robert A. Meyers (2. března 2018). Translační medicína: Molekulární farmakologie a objev léků. Wiley. str. 46–. ISBN  978-3-527-68719-0.
  47. ^ Bautista-Vidal, C .; Barnoiu, O .; García-Galisteo, E .; Gómez-Lechuga, P .; Baena-González, V. (2014). „Léčba gynekomastie u pacientů s rakovinou prostaty a deprivací androgenů“. Actas Urológicas Españolas (anglické vydání). 38 (1): 34–40. doi:10.1016 / j.acuroe.2013.10.002. ISSN  2173-5786. PMID  23850393. [...] frekvence gynekomastie s antiandrogeny v monoterapii je [...] kolem [...] 79% u nilutamidu [...]
  48. ^ Deepinder, Fnu; Braunstein, Glenn D (2012). „Drogem vyvolaná gynekomastie: recenze založené na důkazech“. Znalecký posudek o bezpečnosti léčiv. 11 (5): 779–795. doi:10.1517/14740338.2012.712109. ISSN  1474-0338. PMID  22862307. S2CID  22938364. Léčba estrogenem má nejvyšší výskyt gynekomastie, na 40 - 80%, následují antiandrogeny, včetně flutamidu, bikalutamidu a nilutamidu, s výskytem 40 - 70%, následují analogy GnRH (goserelin, leuprorelin) a kombinovaný androgen deprivace [...]
  49. ^ Michalopoulos, Nikolaos V .; Keshtgar, Mohammed R. (2012). "Gynekomastie vyvolaná léčbou rakoviny prostaty". New England Journal of Medicine. 367 (15): 1449. doi:10.1056 / NEJMicm1209166. ISSN  0028-4793. PMID  23050528. Gynekomastie se vyskytuje až u 80% pacientů, kteří dostávají nesteroidní antiandrogeny (např. Bikalutamid, flutamid nebo nilutamid), obvykle během prvních 6 až 9 měsíců po zahájení léčby.
  50. ^ Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S (prosinec 2005). „Řízení gynekomastie u pacientů s rakovinou prostaty: systematický přehled“. Lancet Oncol. 6 (12): 972–9. doi:10.1016 / S1470-2045 (05) 70464-2. PMID  16321765.
  51. ^ Phillipe Camus; Edward C Rosenow III (29. října 2010). Drogami indukovaná a Iatrogenní respirační nemoc. CRC Press. str. 235–. ISBN  978-1-4441-2869-7.
  52. ^ Jeanne Held-Warmkessel (2006). Současné problémy s rakovinou prostaty: perspektiva ošetřovatelství. Jones & Bartlett Learning. str. 257–. ISBN  978-0-7637-3075-8.
  53. ^ J. Ramon; L.J. Denis (5. června 2007). Rakovina prostaty. Springer Science & Business Media. str. 229–. ISBN  978-3-540-40901-4.
  54. ^ Mahler, Charles (1996). "Přehled klinických studií s nilutamidem". Antiandrogeny u rakoviny prostaty. 105–111. doi:10.1007/978-3-642-45745-6_10. ISBN  978-3-642-45747-0. Akaza musel předčasně ukončit studii s nilutamidem v Japonsku, protože u 12,6% jeho pacientů došlo k intersticiální plicní nemoci [4]. Tato komplikace byla pozorována hlavně v Japonsku a mnohem méně v jiných studiích po celém světě.
  55. ^ Micromedex (1. ledna 2003). USP DI 2003: Informace o drogách pro zdravotnické pracovníky. Thomson Micromedex. str. 220–224. ISBN  978-1-56363-429-1.
  56. ^ Gomez JL, Dupont A, Cusan L, Tremblay M, Tremblay M, Labrie F (1992). „Simultánní toxicita pro játra a plíce související s nesteroidním antiandrogenem nilutamidem (Anandron): kazuistika“. Dopoledne. J. Med. 92 (5): 563–6. doi:10.1016/0002-9343(92)90756-2. PMID  1580304.
  57. ^ Jeffrey K.Aronson (21. února 2009). Meylerovy vedlejší účinky endokrinních a metabolických léků. Elsevier. str. 150–. ISBN  978-0-08-093292-7.
  58. ^ A b McLeod DG (1997). „Tolerance nesteroidních antiandrogenů v léčbě pokročilého karcinomu prostaty“. Onkolog. 2 (1): 18–27. doi:10.1634 / theoncologist.2-1-18. PMID  10388026. Výskyt abnormálních výsledků testů jaterních funkcí byl různě hlášen od 2% do 33% ve skupinách s nilutamidem [13, 32, 33, 45] a od 4% do 62% ve skupině s flutamidem [5, 7, 9, 11, 34, 38-40, 48] ve studiích monoterapie a CAB.
  59. ^ J. K. Aronson (2011). Vedlejší účinky léků ročně: Celosvětový roční průzkum nových údajů o nežádoucích reakcích na léky. Elsevier. 874–. ISBN  978-0-444-53741-6.
  60. ^ Marty F, Godart D, Doermann F, Mérillon H (1996). „[Fatální fulminující hepatitida způsobená nilutamidem. Nový případ]“. Gastroenterol. Clin. Biol. (francouzsky). 20 (8–9): 710–1. PMID  8977826.
  61. ^ A b Merwat, Shehzad N .; Kabbani, Wareef; Adler, Douglas G. (2008). "Fulminantní selhání jater v důsledku hepatotoxicity nilutamidu". Trávicí choroby a vědy. 54 (4): 910–913. doi:10.1007 / s10620-008-0406-8. ISSN  0163-2116. PMID  18688719. S2CID  27421870. Kromě toho je zaznamenáno, že nilutamid vykazuje mitochondriální toxicitu tím, že inhibuje aktivitu komplexu I mitochondriálního respiračního řetězce, což vede ke zhoršení tvorby ATP a biosyntézy glutathionu, čímž pravděpodobně predisponuje toxicitu jater [13].
  62. ^ Chitturi, Shivakumar; Farrell, Geoffrey C (2013). „Nežádoucí účinky hormonů a hormonálních antagonistů na játra“. Onemocnění jater vyvolané drogami. str. 605–619. doi:10.1016 / B978-0-12-387817-5,00033-9. ISBN  9780123878175. PMID  11096606. Poranění jater je dobře známé u všech antiandrogenů (tabulka 33-3). Mezi všemi publikovanými případy identifikovanými v letech 1986 až 2003 byly tedy zahrnuty flutamid (46), cyproteron (21), nilutamid (4) a bikalutamid (1) [107,108].
  63. ^ Berson A, Schmets L, Fisch C, Fau D, Wolf C, Fromenty B, Deschamps D, Pessayre D (1994). „Inhibice mitochondriálního respiračního řetězce a tvorby ATP nilutamidem. Možný příspěvek k nepříznivým účinkům tohoto antiandrogenu.“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 (1): 167–76. PMID  8035313.
  64. ^ A b Coe, Kevin J .; Jia, Yankai; Ho, Han Kiat; Rademacher, Peter; Bammler, Theo K .; Beyer, Richard P .; Farin, Frederico M .; Woodke, Libby; Plymate, Stephen R .; Fausto, Nelson; Nelson, Sidney D. (2007). „Srovnání cytotoxicity nitroaromatického léku flutamidu s jeho kyano analogem v buněčné linii hepatocytů TAMH: důkazy o inhibici komplexu I a mitochondriální dysfunkci pomocí toxikogenomového screeningu“. Chemický výzkum v toxikologii. 20 (9): 1277–1290. doi:10.1021 / tx7001349. ISSN  0893-228X. PMC  2802183. PMID  17702527.
  65. ^ Boelsterli, Urs; Ho, Han; Zhou, Shufeng; Yeow Leow, Koon (2006). "Bioaktivace a hepatotoxicita nitroaromatických léků". Současný metabolismus drog. 7 (7): 715–727. doi:10.2174/138920006778520606. ISSN  1389-2002. PMID  17073576.
  66. ^ A b Ayub M, Levell MJ (srpen 1989). „Účinek imidazolových léčiv a antiandrogenů souvisejících s ketokonazolem na vazbu [3H] R 1881 na prostatický androgenní receptor a [3H] 5 alfa-dihydrotestosteron a [3H] kortizol na vazbu na plazmatické proteiny.“ J. Steroid Biochem. 33 (2): 251–5. doi:10.1016/0022-4731(89)90301-4. PMID  2788775.
  67. ^ Gaillard, Martine (1996). "Farmakodynamika a farmakokinetika nilutamidu u zvířat a lidí". Antiandrogeny u rakoviny prostaty. str. 95–103. doi:10.1007/978-3-642-45745-6_9. ISBN  978-3-642-45747-0.
  68. ^ A b William Figg; Cindy H. Chau; Eric J. Small (14. září 2010). Léčba rakoviny prostaty. Springer Science & Business Media. 71–. ISBN  978-1-60327-829-4.
  69. ^ H.J.T. Coelingh Benni; H.M. Vemer (15. prosince 1990). Chronická hyperandrogenní inovace. CRC Press. str. 153–. ISBN  978-1-85070-322-8.
  70. ^ Raynaud JP, Fiet J, Le Goff JM, Martin PM, Moguilewsky M, Ojasoo T (1987). "Návrh antiandrogenů a jejich mechanismy působení: případová studie (anandron)". Horm. Res. 28 (2–4): 230–41. doi:10.1159/000180948. PMID  3331376.
  71. ^ Raynaud, Jean-Pierre; Bonne, Claude; Bouton, Marie-Madeleine; Lagace, Lisette; Labrie, Fernand (1979). „Působení nesteroidního antiandrogenu, RU 23908, v periferních a centrálních tkáních“. Journal of Steroid Biochemistry. 11 (1): 93–99. doi:10.1016/0022-4731(79)90281-4. ISSN  0022-4731. PMID  385986.
  72. ^ Furr BJ, Valcaccia B, Curry B, Woodburn JR, Chesterson G, Tucker H (červen 1987). „ICI 176 334: nový nesteroidní, periferně selektivní antiandrogen“. J. Endocrinol. 113 (3): R7–9. doi:10.1677 / joe.0.113R007. PMID  3625091.
  73. ^ Teutsch G, Goubet F, Battmann T, Bonfils A, Bouchoux F, Cerede E, Gofflo D, Gaillard-Kelly M, Philibert D (leden 1994). „Nesteroidní antiandrogeny: syntéza a biologický profil vysokoafinitních ligandů pro androgenní receptor“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 48 (1): 111–9. doi:10.1016/0960-0760(94)90257-7. PMID  8136296.
  74. ^ Winneker RC, Wagner MM, Batzold FH (prosinec 1989). "Studie o mechanismu účinku Win 49596: antagonista steroidních androgenových receptorů". J. Steroid Biochem. 33 (6): 1133–8. doi:10.1016/0022-4731(89)90420-2. PMID  2615358.
  75. ^ A b Luo, S; Martel, C; LeBlanc, G; Candas, B; Singh, SM; Labrie, C; Simard, J; Belanger, A; Labrie, F (1996). "Relativní potence Flutamidu a Casodexu: preklinické studie". Rakovina související s endokrinním systémem. 3 (3): 229–241. doi:10.1677 / erc.0.0030229. ISSN  1351-0088.
  76. ^ Kemppainen JA, Wilson EM (červenec 1996). „Agonistické a antagonistické aktivity hydroxyflutamidu a Casodexu se týkají stabilizace androgenových receptorů“. Urologie. 48 (1): 157–63. doi:10.1016 / S0090-4295 (96) 00117-3. PMID  8693644.
  77. ^ Stephen J. Ferrando; James L. Levenson; James A. Owen (20. května 2010). Klinická příručka psychofarmakologie u lékařsky nemocných. Americká psychiatrická hospoda. str. 256–. ISBN  978-1-58562-942-8.
  78. ^ A b Harris, Martin G .; Coleman, Stephen G .; Faulds, Diana; Chrisp, Paul (1993). „Nilutamid“. Drogy a stárnutí. 3 (1): 9–25. doi:10.2165/00002512-199303010-00002. ISSN  1170-229X. PMID  8453188.
  79. ^ A b Ayub M, Levell MJ (1987). „Inhibice krysích testikulárních 17 alfa-hydroxyláz a 17,20-lyázových aktivit antiandrogeny (flutamid, hydroxyflutamid, RU23908, cyproteron-acetát) in vitro“. J. Steroid Biochem. 28 (1): 43–7. doi:10.1016/0022-4731(87)90122-1. PMID  2956461.
  80. ^ Louis Denis (6. prosince 2012). Antiandrogeny u rakoviny prostaty: klíč k endokrinní léčbě na míru. Springer Science & Business Media. str. 202–. ISBN  978-3-642-45745-6. Hladina plató nilutamidu (v ustáleném stavu) byla získána přibližně po 14 dnech opakovaného podávání léčiva (150 mg dvakrát denně) a nezávisila na intervalech mezi dávkami.
  81. ^ Mahler, Ch; Verhelst, J; Denis, L (1998). „Klinická farmakokinetika antiandrogenů a jejich účinnost při rakovině prostaty“. Klinická farmakokinetika. 34 (5): 405–417. doi:10.2165/00003088-199834050-00005. ISSN  0312-5963. PMID  9592622. S2CID  25200595.
  82. ^ János Fischer; Christian Klein; Wayne E. Childers (16. dubna 2018). Úspěšný objev drog. Wiley. str. 98–. ISBN  978-3-527-80868-7.
  83. ^ Wellington K, Keam SJ (2006). „Bicalutamid 150mg: přehled jeho použití při léčbě lokálně pokročilého karcinomu prostaty“. Drogy. 66 (6): 837–50. doi:10.2165/00003495-200666060-00007. PMID  16706554. S2CID  46966712.
  84. ^ Rao BR, Geldof AA, van der Wilt CL, de Voogt HJ (1988). „Účinnost a výhody při použití nízkých dávek kombinace Anandronu a estrogenu při léčbě rakoviny prostaty“. Prostata. 13 (1): 69–78. doi:10.1002 / pros.2990130108. PMID  3420036.
  85. ^ Chia K, O'Brien M, Brown M, Lim E (únor 2015). "Cílení na androgenní receptor u rakoviny prsu". Curr Oncol Rep. 17 (2): 4. doi:10.1007 / s11912-014-0427-8. PMID  25665553. S2CID  5174768.
  86. ^ Millward MJ, Cantwell BM, Dowsett M, Carmichael J, Harris AL (květen 1991). „Fáze II klinické a endokrinní studie Anandronu (RU-23908) u pokročilého postmenopauzálního karcinomu prsu“. Br. J. Cancer. 63 (5): 763–4. doi:10.1038 / bjc.1991.170. PMC  1972372. PMID  1903951.

Další čtení