Mechanismus účinku - Mechanism of action

Beta blokátory mají svůj farmakologický účinek, sníženou srdeční frekvenci vazbou na a kompetitivně znepřátelit typ receptoru zvaného beta adrenoreceptory.[1]

v farmakologie, termín mechanismus účinku (MOA) odkazuje na konkrétní biochemické interakce prostřednictvím kterého a lék látka má svůj farmakologický účinek.[2] Mechanismus účinku obvykle zahrnuje zmínku o konkrétních molekulárních cílech, na které se lék váže, jako je např enzym nebo receptor.[3] Receptorová místa mají specifické afinity k lékům na základě chemické struktury léku a také specifické akce, ke které tam dochází.

Léky, které se neváží na receptory, produkují odpovídající terapeutický účinek jednoduše interakcí s chemickými nebo fyzikálními vlastnostmi v těle. Běžné příklady léků, které fungují tímto způsobem, jsou antacida a projímadla.[2]

Naproti tomu a způsob působení (MoA) popisuje funkční nebo anatomické změny na buněčné úrovni vyplývající z expozice živého organismu látce.

Důležitost

Objasnění mechanismu účinku nových léků a léků je důležité z několika důvodů:

  • V případě protiinfekční lék vývoj umožňuje informace předvídat problémy spojené s klinickou bezpečností. Drogy narušující cytoplazmatická membrána nebo elektronový transportní řetězec jsou například pravděpodobnější toxicita problémy než ty zaměřené na komponenty buněčné stěny (peptidoglykan nebo β-glukany ) nebo 70S ribozom, struktury, které v lidských buňkách chybí.[4][5]
  • Znalostí interakce mezi určitým místem léčiva a receptorem lze formulovat další léky způsobem, který replikuje tuto interakci, čímž se dosáhne stejných terapeutických účinků. Tato metoda se skutečně používá k výrobě nových léků.
  • Může pomoci určit, kteří pacienti s největší pravděpodobností budou na léčbu reagovat. Protože rakovina prsu léky trastuzumab je známo, že cílí na protein HER2, například, nádory lze skrínovat na přítomnost této molekuly, aby se určilo, zda bude mít pacient z léčby trastuzumabem prospěch.[6][7]
  • Může to umožnit lépe dávkování protože u pacienta lze sledovat účinky léku na cílovou cestu. Statin dávka se například obvykle stanoví měřením krve pacienta cholesterol úrovně.[6]
  • To umožňuje kombinované léky takovým způsobem, že je snížena pravděpodobnost vzniku rezistence na léky. Tím, že víme, jaká buněčná struktura je protiinfekční nebo protirakovinné lék působí, je možné podat koktejl, který inhibuje více cílů současně, čímž se snižuje riziko, že jeden mutace v mikrobiální nebo nádorové DNA povede k rezistenci na léky a selhání léčby.[4][8][9][10]
  • Může umožnit identifikaci dalších indikací k léku. Objev to sildenafil inhibuje fosfodiesteráza-5 (PDE-5) proteiny například umožnily tento lék být znovu použit pro plicní arteriální hypertenze léčba, protože PDE-5 je exprimován v plicních hypertenzních plicích.[11][12]

odhodlání

Metody založené na mikroskopii

Vlákno (vpravo nahoře) může znamenat, že antibakteriální látka cílí na PBP3, FtsZ nebo DNA.[4]

Bioaktivní sloučeniny indukují fenotypový změny v cílových buňkách, změny, které lze pozorovat pomocí mikroskopie, a které mohou poskytnout vhled do mechanismu působení sloučeniny.[13]

S antibakteriální látky, převod cílových buněk na sféroplasty může být známkou toho peptidoglykan inhibuje se syntéza a vlákno cílových buněk může být známkou toho PBP 3, FtsZ nebo Syntéza DNA je potlačován. Mezi další změny vyvolané antibakteriálními látkami patří tvorba vejcovitých buněk, pseudomulticelulární formy, lokalizované otoky, tvorba boulí, tvorba bublin a zesílení peptidoglykanu.[4] V případě protirakovinné látky, bleb tvorba může být známkou toho, že sloučenina narušuje plazmatická membrána.[14]

Aktuální omezení tohoto přístupu je čas potřebný k ručnímu generování a interpretaci dat, ale pokroky v automatizované mikroskopii a analýza obrazu software může tento problém vyřešit.[4][13]

Přímé biochemické metody

Přímé biochemické metody zahrnují metody, při nichž je protein nebo malá molekula, jako je kandidát na léčivo, značen a sledován v celém těle.[15] To se ukazuje jako nejpřímější přístup k nalezení cílového proteinu, který se bude vázat na malé sledované cíle, jako je základní zastoupení obrysu léčiva, za účelem identifikace farmakofor drogy. Vzhledem k fyzickým interakcím mezi označenou molekulou a proteinem lze ke stanovení toxicity, účinnosti a mechanismu účinku léčiva použít biochemické metody.

Metody odvození výpočtu

Typicky se metody odvození výpočtu primárně používají k předpovědi proteinových cílů pro léky s malými molekulami na základě počítačového rozpoznávání vzorů.[15] Tuto metodu lze však také použít k hledání nových cílů pro stávající nebo nově vyvinuté léky. Identifikací farmakofor molekuly léčiva lze provést metodu profilování rozpoznávání vzoru, kde je identifikován nový cíl.[15] To poskytuje pohled na možný mechanismus účinku, protože je známo, jaké určité funkční složky léčiva jsou odpovědné za interakci s určitou oblastí na proteinu, což vede k terapeutickému účinku.

Metody založené na omics

Metody založené na Omics používají technologie Omics, jako např reverzní genetika a genomika, transkriptomika, a proteomika, k identifikaci potenciálních cílů sledované sloučeniny.[16] Například přístupy reverzní genetiky a genomiky využívají genetické poruchy (např. CRISPR -Cas9 nebo siRNA ) v kombinaci se sloučeninou k identifikaci genů, jejichž knockdown nebo knokaut ruší farmakologický účinek sloučeniny. Na druhou stranu lze transkriptomické a proteomické profily sloučeniny použít k porovnání s profily sloučenin se známými cíli. Díky odvození výpočtu je pak možné vytvořit hypotézy o mechanismu působení sloučeniny, které lze následně testovat.[16]

Léky se známou MOA

Existuje mnoho léků, u nichž je známý mechanismus účinku. Jedním příkladem je aspirin.

Aspirin

The mechanismus účinku aspirinu zahrnuje nevratnou inhibici enzymu cyklooxygenáza;[17] proto potlačuje výrobu prostaglandiny a tromboxany, čímž se snižuje bolest a zánět. Tento mechanismus účinku je specifický pro aspirin a není konstantní pro všechny nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Aspirin je spíše jediným NSAID, který nevratně inhibuje COX-1.[18]

Léky s neznámou MOA

Některé lékové mechanismy účinku nejsou dosud známy. Přestože mechanismus účinku určité drogy není znám, droga stále funguje; není známo nebo nejasné, jak lék interaguje s receptory a vyvolává svůj terapeutický účinek.

Režim akce

V některých literárních článcích je termín mechanismus účinku a způsob působení (MoA) jsou používány zaměnitelně; obvykle se odkazuje na způsob, jakým lék interaguje a vyvolává lékařský účinek. Ve skutečnosti však způsob účinku popisuje funkční nebo anatomické změny na buněčné úrovni vyplývající z expozice živého organismu látce.[19] To se liší od mechanismu účinku, protože se jedná o konkrétnější pojem, který se zaměřuje na interakci mezi samotnou drogou a enzym nebo receptor a jeho konkrétní forma interakce, ať už prostřednictvím inhibice, aktivace, agonismus nebo antagonismus. Kromě toho je termín mechanismus účinku hlavním termínem, který se primárně používá ve farmakologii, zatímco způsob působení se bude častěji objevovat v oblasti mikrobiologie nebo určitých biologických aspektů.

Viz také

Reference

  1. ^ Ogrodowczyk, M .; Dettlaff, K .; Jelinska, A. (2016). „Beta-blokátory: Současný stav znalostí a perspektiv“. Mini recenze v medicinální chemii. 16 (1): 40–54. doi:10.2174/1389557515666151016125948. PMID  26471965.
  2. ^ A b Spratto, G.R .; Woods, A.L. (2010). Příručka o drogách od Delmar Nurse. Cengage Learning. ISBN  978-1-4390-5616-5.
  3. ^ Grant, R.L .; Combs, A.B .; Acosta, D. (2010) „Experimentální modely pro vyšetřování toxikologických mechanismů“. V McQueen, C.A. Komplexní toxikologie (2. vyd.). Oxford: Elsevier. str. 204. ISBN  978-0-08-046884-6.
  4. ^ A b C d E Cushnie, T.P .; O’Driscoll, N.H .; Lamb, A.J. (2016). „Morfologické a ultrastrukturální změny v bakteriálních buňkách jako indikátor antibakteriálního mechanismu účinku“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 73 (23): 4471–4492. doi:10.1007 / s00018-016-2302-2. hdl:10059/2129. PMID  27392605.
  5. ^ Chang, C.C .; Slavin, M.A .; Chen, SC (2017). "Nový vývoj a směry v klinické aplikaci echinokandinů". Archivy toxikologie. 91 (4): 1613–1621. doi:10.1007 / s00204-016-1916-3. PMID  28180946.
  6. ^ A b Žádní autoři uvedeni (2010). „Na mechanismu záleží“. Přírodní medicína. 16 (4): 347. doi:10,1038 / nm0410-347. PMID  20376007.
  7. ^ Joensuu, H. (2017). „Eskalační a deeskalující léčba HER2-pozitivního časného karcinomu prsu“. Recenze léčby rakoviny. 52: 1–11. doi:10.1016 / j.ctrv.2016.11.002. PMID  27866067.
  8. ^ Cihlar, T .; Fordyce, M. (2016). „Současný stav a vyhlídky na léčbu HIV“. Aktuální názor na virologii. 18: 50–56. doi:10.1016 / j.coviro.2016.03.004. PMID  27023283.
  9. ^ Antony, H. A.; Parija, SC (2016). „Antimalarikářská rezistence: přehled“. Tropická parazitologie. 6 (1): 30–41. doi:10.4103/2229-5070.175081. PMC  4778180. PMID  26998432.
  10. ^ Bozic, I .; Reiter, J.G .; Allen, B .; Antal, T .; Chatterjee, K .; Shah, P .; Moon, Y.S .; Yaqubie, A .; Kelly, N .; Le, D.T .; Lipson, E.J .; Chapman, P.B .; Diaz, L.A .; Vogelstein, B., Nowak, M.A. (2013). „Evoluční dynamika rakoviny v reakci na cílenou kombinovanou terapii“. eLife. 2: ID článku e00747. doi:10,7554 / eLife.00747. PMC  3691570. PMID  23805382.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  11. ^ Tari, L .; Vo, N .; Liang, S .; Patel, J .; Baral, C .; Cai, J. (2012). „Identifikace nových indikací léčiv pomocí automatizovaného uvažování“. PLOS ONE. 7 (7): Článek e40946. doi:10.1371 / journal.pone.0040946. PMC  3402456. PMID  22911721.
  12. ^ Hayardeny, L. (2014). Proč je důležité znát způsob působení drog? (Prezentace konference). Workshop New Frontiers in Neuroscience and Methods of Transdisciplinary Education, Tel Aviv University, Izrael: Tel Aviv University. Citováno 18. března 2017.
  13. ^ A b Fetz, V .; Prochnow, H .; Brönstrup, M .; Sasse, F. (2016). „Identifikace cíle analýzou obrazu“ (PDF). Zprávy o přírodních produktech. 33 (5): 655–667. doi:10.1039 / c5np00113g. hdl:10033/621283. PMID  26777141.
  14. ^ Dubovskii, P.V .; Vassilevski, A.A .; Kozlov, S.A .; Feofanov, A.V .; Grishin, E.V .; Efremov, R.G. (2015). "Latarciny: všestranné peptidy pavoučího jedu". Buněčné a molekulární biologické vědy. 72 (23): 4501–4522. doi:10.1007 / s00018-015-2016-x. PMID  26286896.
  15. ^ A b C Schenone, M .; Dančík, V .; Wagner, B.K .; Clemons, P.A. (2013). „Identifikace cíle a mechanismus působení v chemické biologii a objevu drog“. Přírodní chemická biologie. 9 (4): 232–240. doi:10.1038 / nchembio.1199. ISSN  1552-4450. PMC  5543995. PMID  23508189.
  16. ^ A b Wecke, T .; Mascher, T. (2011). „Antibiotický výzkum ve věku omiků: od expresních profilů po mezidruhovou komunikaci“. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 66 (12): 2689–2704. doi:10.1093 / jac / dkr373. PMID  21930574.
  17. ^ Tóth, L .; Muszbek, L .; Komaromi, I. (2013). "Mechanismus ireverzibilní inhibice lidské cyklooxygenázy-1 aspirinem, jak bylo předpovězeno výpočty QM / MM". Journal of Molecular Graphics and Modeling. 40: 99–109. doi:10.1016 / j.jmgm.2012.12.013. PMID  23384979.
  18. ^ Sharma, S .; Sharma, S. C. (1997). „Aktualizace eikosanoidů a inhibitorů enzymových systémů cyklooxygenázy“. Indian Journal of Experimental Biology. 35 (10): 1025–1031. ISSN  0019-5189. PMID  9475035.
  19. ^ "Mechanismy a způsob působení dioxinů" (PDF). Americká agentura na ochranu životního prostředí. Citováno 11. června 2012.