Receptor prostaglandinu DP2 - Prostaglandin DP2 receptor

PTGDR2
Identifikátory
AliasyPTGDR2, CD294, CRTH2, DL1R, DP2, GPR44, prostaglandinový D2 receptor 2
Externí IDOMIM: 604837 MGI: 1330275 HomoloGene: 3508 Genové karty: PTGDR2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro PTGDR2
Genomické umístění pro PTGDR2
Kapela11q12.2Start60,850,933 bp[1]
Konec60,855,950 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GPR44 216464 x na fs.png

PBB GE GPR44 206361 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

11251

14764

Ensembl

ENSG00000183134

ENSMUSG00000034117

UniProt

Q9Y5Y4

Q9Z2J6

RefSeq (mRNA)

NM_004778

NM_009962

RefSeq (protein)

NP_004769

NP_034092

Místo (UCSC)Chr 11: 60,85 - 60,86 MbChr 19: 10,94 - 10,94 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Prostaglandin D2 receptor 2 (DP2 nebo CRTH2) je člověk protein kódováno PTGDR2 gen a GPR44.[5] DP2 byl rovněž označen jako CD294 (shluk diferenciace 294). Je členem třídy prostaglandinové receptory které se vážou a reagují na různé prostaglandiny. DP2 spolu s Receptor prostaglandinu DP1 jsou receptory pro prostaglandin D2 (PGD2). Aktivace DP2 PGD2 nebo jiným příbuzným receptorové ligandy byl spojován s určitými fyziologickými a patologickými reakcemi, zejména s alergiemi a záněty, na zvířecích modelech a některých lidských onemocněních.

Gen

Gen PTGDR2 je umístěn na lidském chromozomu 11 v poloze q12.2 (tj. 11q12.2). Skládá se ze dvou introny a tři exony a kódy pro a Receptor spojený s G proteinem (GPCR) složený ze 472 aminokyselin. DP2, je ve vztahu k členům chemotaktický faktor třída GPCR, sdílení identity aminokyselinové sekvence 29% s Receptor C5a, Formylový peptidový receptor 1, a Formylový peptidový receptor 2 receptory. DP2 má malý nebo žádný takový vztah aminokyselinové sekvence k osmi dalším Prostanoidní receptory (vidět Eikosanoidní receptor # Prostenoidní receptory ).[6][7]

Výraz

DP2 bylo zjištěno, že stimuluje směrovaný pohyb nebo chemotaxe lidských T-pomocných buněk typu 2 (viz T pomocná buňka # Th1 / Th2 Model pro pomocné T buňky ) vazbou na receptor původně označovaný jako GPR44 a poté CRTH2 (pro Chemoatraktant Receptor-homologní molekula exprimovaná na T-Hbuňky typu Elper). Kromě těchto T pomocných buněk DP2 messenger RNA je také exprimován člověkem bazofily, eosinofily, subpopulace cytotoxické T buňky (tj. CD8 + T buňky), thalamus, vaječníky a slezina a v centrální nervový systém, frontální kůrou, pons, hipokampus, a na nižších úrovních, hypotalamus a kádové jádro /putamen. Tyto přepisy jsou také detekovány ve fetálních játrech a brzlík.[8][7][9]

Ligandy

Aktivující ligandy

Následující standardní prostaglandiny mají následující relativní afinity a potence při vazbě a aktivaci DP2: PGD2>>PGF2alfa =PGE2 >PGI2 =tromboxan A2. The cyklopentenon prostaglandiny, PGJ2, A12-PGJ2 a 15-d-A12,14-PGJ2 jsou spontánně vytvořené nebo proteinem podporované deriváty PGD2 které jsou generovány in vitro i in vivo; tyto deriváty mají vazebné afinity a aktivační potence na DP2 které jsou podobné PGD2. Studie naznačují, že alespoň některé, ne-li většina nebo všechny cytotoxické účinky derivátů cylopenenon prostaglandinu PGD2, působí nezávisle na DP2. Některé metabolity a deriváty PGD2, tj. 13,14-dihydro-15-keto-PGD2 a 15 (S) -15-methyl-PGD2, jsou ~ 10krát méně aktivní než PGD2, zatímco léčivo indomethacin je slabý při aktivaci DP2.[9]

Inhibující ligandy

Následující sloučeniny jsou selektivní antagonisté receptoru a tím inhibovat aktivaci DP2: fevipiprant, setipiprant, ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680 a TM30089. Ramatroban a vidupiprant jsou neselektivní (tj. je známo, že ovlivňují jiné receptory) antagonisty DP2.[9]

Mechanismy aktivace buněk

Receptory spojené s G proteinem (GPCR), jako je DP2 jsou integrální membránové proteiny že když jsou vázáni svými příbuznými ligandy (nebo v některých případech, i když nejsou vázáni ligandem, a tím konstitutivně působí nepřetržitě {viz Receptor (biochemie) # Konstituční aktivita }), mobilizovat jeden nebo více typů Heterotrimerické G proteiny. DP2 je klasifikován jako „kontraktilní“ prostanoidní receptor v tom smyslu, že může způsobit kontrakci hladkého svalstva. Jak dokazuje jeho počáteční objev jako receptoru pro PGD2 v buňkách pomocníka T typu 2, aktivovaný DP2 spouští heterotrimerické G proteiny spojené s alfa podjednotkou, aby se rozdělily na svou složku A) Gi alfa podjednotky (také nazývaný Giα podjednotky) inhibují adenylyl cykláza b) G beta-gama komplex podjednotek (Gβγ) mají mnoho potenciálních funkcí, včetně simulace fosfolipáza C štěpit fosfatidylinositol trifosfát na inositol trifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG), inhibice nebo stimulace adenylyl cykláza v závislosti na izoformě aktivace kanálů GIRK a aktivace GRK. IP3 zvyšuje cytosolický Ca2 hladiny, čímž reguluje Ca2-citlivé signální dráhy; DAG aktivuje určité protein kináza C. enzymy) PKC), které fosforylují, a tím regulují cílové proteiny zapojené do buněčné signalizace; a adenyl cykláza se převádí AMP do cyklický AMP (cAMP), čímž down-reguluje proteiny reagující na cAMP účastnící se buněčné signalizace.[10][11] Současně s mobilizací těchto drah se aktivoval DP2 také mobilizuje Kinázové receptory spojené s G proteinem (GRK, GRK2, GRK3 a / nebo GRK6) a Arrestin -2 (také nazývané Arrestin beta 1 nebo β-arrestin). GRK spolu s DAG aktivovanými PKC fosforylují DP2 podporovat jeho internalizaci, zatímco arrestin-2 inhibuje DP2 z další aktivace heterotrimerních G proteinů a zároveň spojování DP2 k prvkům, Clathrin a clathrinový adaptér AP2, mechanismu internalizace receptorů. Tyto cesty vykreslují DP2 neschopný mobilizovat heterotrimereické G proteiny[12] čímž je buňka méně citlivá nebo necitlivá na další stimulaci DP ligandy. Proces, nazvaný Homologní desenzibilizace, slouží jako fyziologický omezovač buněčných odpovědí na DP2 aktivátory.[12][13][14]

Funkce

Alergie

Ligandy, které aktivují DP2 stimulovat in vitro chemotaxe (tj. řízená migrace) z leukocyty aktivní při zprostředkování alergických reakcí viz., eosinofily, bazofily, a Th2 buňky. DP2 aktivace také stimuluje eosinofily a bazofily k uvolnění mnoha pro-alergických prvků jejich granulí do extracelulárního prostředí.[10] Ligandem indukovaná aktivace DP2 má podobné aktivity in vivo stimuluje akumulaci a aktivaci eosinofilů, bazofilů a buněk Th2 v místech rodícího se zánětu na zvířecích modelech.[11] PGD2, jednající prostřednictvím DP2stimuluje in vitro chemotaxi Buňky CD8 +, ačkoli příspěvek tohoto k in vivo funkce DP2 nebylo objasněno.[15]

PDP2 Bylo prokázáno, že antagonisté receptoru mají alergické reakce vyvolané u myší a ovcí dýchacích cest, stejně jako u dýchacích cest a nosu morčat.[15]

Myši geneticky upravené tak, aby měly nedostatek DP2 (tj. DP2−/-) myši vykazují vadné astmatické reakce v modelech: A) alergenem vyvolané astma, b) kožní alergie, C) ACTH a kortizol uvolňování v reakci na zánětlivé podněty a C) vnímání bolesti způsobené zánětem v periferních tkáních.[10][11][16] DP2−/- myši jsou také vysoce rezistentní na gram (-) bakteriální sepse způsobenou ligací a punkcí slepého střeva; ochranný účinek byl spojen s nižší bakteriální zátěží a nižší produkcí prozánětlivých cytokinů (tj. TNF-a, IL-6 a CCL3) a zvýšenou produkcí protizánětlivého cytokinu (IL-10).[8]

Embryogeneze

Studie v Dp2 genově deficitní (tj. Dp2−/-) myši naznačují, že DP2 je nezbytný pro řízení genů buněčného cyklu ve fetálních varlatech, které přispívají k zastavení mitotického procesu a k diferenciaci zárodečných buněk. Tato kontrola zahrnuje alespoň částečně DP2-dependentní aktivaci markeru samčích zárodečných buněk Nanos2 a inhibici redukční dělení buněk represí Stra8.[17]

Studie lidské genomiky

Model 1544G-1651G haplotyp ve 3'-Nepřeložená oblast z DP2 gen zvýšil stabilitu genu mRNA; tento haplotyp je spojován se zvýšeným výskytem astmatu v čínské populaci a v afrických, ale nikoli japonských studiích odběru vzorků.[18][19] Rs11571288 C / G Jednonukleotidový polymorfismus (SNP) varianta[20] z DP2 byl spojován se zvýšením procenta cirkulujících eosinofilů, zvýšením exprese DP2 těmito buňkami zvýšená rychlost diferenciace prekurzorových buněk na Th2 buňky v kultuře, zvýšený Th2 cytokin (tj. IL-4 a IL-13 ) produkce těmito buňkami a zvýšený výskyt astmatu při odběru multietnických kavkazských Kanaďanů.[18][21]

Klinické studie

Alergické nemoci

Setipiprant (ACT-129968), selektivní, perorálně aktivní antagonista (DP2) receptor, se ukázal jako dobře snášen a přiměřeně účinný při snižování alergenem indukovaných odpovědí dýchacích cest u astmatického pacienta klinické testy.[22][23] Droga, i když podporovala koncept, že DP2 přispívá k astmatickému onemocnění, nevykazovala dostatečnou výhodu oproti stávajícím lékům a byla ukončena z dalšího vývoje této aplikace (viz setipiprant ).[24]

Pacienti s chronickou spontánní kopřivkovou formou kopřivka vykazují významně nižší expresi DP na povrchovou membránu22 receptoru na jejich eozinofily a bazofily v krvi, výsledek je plně v souladu s tím, že tento receptor je nejprve aktivován a následně desenzibilizován (viz výše část „Mechanismy aktivace buněk“).[25] Antagonista receptoru DP2, AZD1981, je ve fázi 2 klinické studie pro léčbu chronické idiopatické kopřivky.[26]

Randomizovaná, částečně zaslepená, placebem kontrolovaná, obousměrná zkřížená studie, důkaz koncepce srovnávající účinnost DP2 antagonista receptoru, QAV680, při léčbě alergie rýma[27] a studie o účinnosti OC000459, DP2 antagonista receptoru, při snižování exacerbace astmatu vyvolané experimentálně vyvolaným rhinovirus infekce u subjektů[28] byl právě dokončen nebo právě probíhá.

Další nemoci a stavy

Plešatost

Jednání prostřednictvím DP2, PGD2 může inhibovat růst vlasů, což naznačuje, že tento receptor je potenciálním cílem pro plešatou léčbu.[29] Potenciální lék na blokování DP2 receptor a tím zmírnění plešatosti je sloučenina setipiprant.[30] Probíhá studie fáze 2A, která hodnotí bezpečnost, snášenlivost a účinnost perorálního setipiprantu ve srovnání s a placebo u 18- až 49letých mužů s androgenetikou alopecie.[31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000183134 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000034117 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: GPR44 G protein-coupled receptor 44“.
  6. ^ „PTGDR2 prostaglandinový D2 receptor 2“. Gene Resources NCBI.
  7. ^ A b Marchese A, Sawzdargo M, Nguyen T, Cheng R, Heng HH, Nowak T, Im DS, Lynch KR, George SR, O'dowd BF (1999). "Objev tří nových receptorů spřažených s G-proteinem pro vzácná onemocnění". Genomika. 56 (1): 12–21. doi:10.1006 / geno.1998.5655. PMID  10036181.
  8. ^ A b Ishii M, Asano K, Namkoong H, Tasaka S, Mizoguchi K, Asami T, Kamata H, Kimizuka Y, Fujiwara H, Funatsu Y, Kagawa S, Miyata J, Ishii K, Nakamura M, Hirai H, Nagata K, Kunkel SL , Hasegawa N, Betsuyaku T (2012). „CRTH2 je kritickým regulátorem migrace neutrofilů a odolnosti vůči polymikrobiální sepse“. Journal of Immunology. 188 (11): 5655–64. doi:10,4049 / jimmunol.1102330. PMC  3498953. PMID  22544936.
  9. ^ A b C „DP2 receptor - Prostanoidní receptory - IUPHAR / BPS Guide to PHARMACOLOGY“. www.guidetopharmacology.org.
  10. ^ A b C Oguma T, Asano K, Ishizaka A (2008). „Role prostaglandinu D (2) a jeho receptorů v patofyziologii astmatu“. Alergologie mezinárodní. 57 (4): 307–12. doi:10,2332 / alergolint.08-RAI-0033. PMID  18946232.
  11. ^ A b C Ricciotti E, FitzGerald GA (2011). "Prostaglandiny a zánět". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (5): 986–1000. doi:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. PMC  3081099. PMID  21508345.
  12. ^ A b Hohjoh H, Inazumi T, Tsuchiya S, Sugimoto Y (2014). "Prostanoidní receptory a akutní zánět v kůži". Biochimie. 107 Pt A: 78–81. doi:10.1016 / j.biochi.2014.08.010. PMID  25179301.
  13. ^ Roy SJ, rodič A, Gallant MA, de Brum-Fernandes AJ, Stanková J, rodič JL (2010). "Charakterizace C-koncových ocasních determinantů zapojených do obchodování s receptorem CRTH2: identifikace recyklačního motivu". European Journal of Pharmacology. 630 (1–3): 10–8. doi:10.1016 / j.ejphar.2009.12.022. PMID  20035740.
  14. ^ Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). „Cyklooxygenázové dráhy“. Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. doi:10.18388 / abp.2014_1825. PMID  25343148.
  15. ^ A b Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). „Úloha prostaglandinů při alergickém zánětu plic a astmatu“. Odborný přehled respirační medicíny. 9 (1): 55–72. doi:10.1586/17476348.2015.992783. PMC  4380345. PMID  25541289.
  16. ^ Matsuoka T, Narumiya S (2008). "Role prostanoidů při infekci a chorobném chování". Journal of Infection and Chemotherapy. 14 (4): 270–8. doi:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
  17. ^ Rossitto M, Ujjan S, Poulat F, Boizet-Bonhoure B (2015). „Několik rolí signální dráhy prostaglandinu D2 v reprodukci“. Reprodukce (Cambridge, Anglie). 149 (1): R49–58. doi:10.1530 / REP-14-0381. PMID  25269616.
  18. ^ A b Cornejo-García JA, Perkins JR, Jurado-Escobar R, García-Martín E, Agúndez JA, Viguera E, Pérez-Sánchez N, Blanca-López N (2016). „Farmakogenomika prostaglandinových a leukotrienových receptorů“. Hranice ve farmakologii. 7: 316. doi:10.3389 / fphar.2016.00316. PMC  5030812. PMID  27708579.
  19. ^ Maeda Y, Hizawa N, Takahashi D, Fukui Y, Konno S, Nishimura M (2007). „Genetický dopad funkčních jednonukleotidových polymorfismů v 3'-UTR oblasti receptoru chemoatraktantu exprimovaného na genu Th2 buněk (CRTH2) na astma a atopii v japonské populaci“. Mezinárodní archiv alergie a imunologie. 142 (1): 51–8. doi:10.1159/000095998. PMID  17016057. S2CID  24547755.
  20. ^ „Nebyly nalezeny žádné položky - Gene - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov.
  21. ^ Campos Alberto E, Maclean E, Davidson C, Palikhe NS, Storie J, Tse C, Brenner D, Mayers I, Vliagoftis H, El-Sohemy A, Cameron L (2012). „Jednonukleotidový polymorfismus CRTh2 rs533116 je spojen s alergickým astmatem a zvýšenou expresí CRTh2.“ Alergie. 67 (11): 1357–64. doi:10.1111 / all.12003. PMID  22947041. S2CID  10104511.
  22. ^ Diamant Z, Sidharta PN, Singh D, O'Connor BJ, Zuiker R, Leaker BR, Silkey M, Dingemanse J (2014). „Setipiprant, selektivní antagonista CRTH2, snižuje alergické reakce dýchacích cest u alergických astmatiků.“ Klinická a experimentální alergie. 44 (8): 1044–52. doi:10.1111 / cea.12357. PMID  24964348. S2CID  5222512.
  23. ^ Sidharta PN, Diamant Z, Dingemanse J (2014). „Tolerance jedné dávky a více dávek a farmakokinetika setipiprantu antagonisty CRTH2 u zdravých mužů“. Základní a klinická farmakologie. 28 (6): 690–9. doi:10.1111 / fcp.12079. PMID  24734908. S2CID  8226504.
  24. ^ Norman P (2014). „Aktualizace stavu antagonistů DP2 receptoru; od prokázání koncepce přes klinické selhání až po slibné nové léky“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 23 (1): 55–66. doi:10.1517/13543784.2013.839658. PMID  24073896. S2CID  19977989.
  25. ^ Oliver ET, Sterba PM, Devine K, Vonakis BM, Saini SS (2016). „Změněná exprese molekuly homologní s receptorem chemoatraktantu exprimovaná na T (H) 2 buňkách na krevních bazofilech a eozinofilech u pacientů s chronickou spontánní kopřivkou“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 137 (1): 304–6. doi:10.1016 / j.jaci.2015.06.004. PMID  26194547.
  26. ^ „Účinnost a bezpečnost homologní molekuly chemoatraktantního receptoru exprimované na antagonistovi T Helper typu 2 (CRTh2) AZD1981 v antihistaminikách s chronickou idiopatickou kopřivkou (CIU) - plný text - ClinicalTrials.gov“. clintrials.gov.
  27. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00784732 pro „Studie porovnávající účinnost QAV680 proti placebu při léčbě sezónní alergické rýmy v komoře pro expozici prostředí“ na ClinicalTrials.gov
  28. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02660489 pro "Vliv OC459 na reakci na rinovirovou výzvu u astmatu" na ClinicalTrials.gov
  29. ^ Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G (březen 2012). „Prostaglandin D2 inhibuje růst vlasů a je zvýšený v plešaté pokožce hlavy u mužů s androgenetickou alopecií“. Science Translational Medicine. 4 (126): 126ra34. doi:10.1126 / scitranslmed.3003122. PMC  3319975. PMID  22440736.
  30. ^ Mathiesen JM, Christopoulos A, Ulven T, Royer JF, Campillo M, Heinemann A, Pardo L, Kostenis E (duben 2006). „O mechanismu interakce silných překonatelných a nepřekonatelných antagonistů s prostaglandinovým D2 receptorem CRTH2“. Molekulární farmakologie. 69 (4): 1441–53. doi:10,1124 / mol. 105,017681. PMID  16418339. S2CID  6326585.
  31. ^ Číslo klinického hodnocení 2A Studie tablet setipiprantu u androgenetické alopecie u mužů NCT02781311 Fáze 2A Studie tablet setipiprantu u androgenetické alopecie u mužů v ClinicalTrials.gov

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.